VANTOBRA 170 MG SOLUCION PARA INHALACION POR NEBULIZADOR   

Cada ampolla unidosis de 1,7 ml contiene 170 mg de tobramicina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución para inhalación por nebulizador.

Solución de transparente a amarillenta

Vantobra está indicado para el tratamiento de la infección pulmonar crónica debida a Pseudomonas aeruginosa en pacientes de seis años de edad o mayores con fibrosis quística (FQ).

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Ototoxicidad

Se han notificado casos de ototoxicidad, manifestada como toxicidad auditiva (pérdida de audición) y toxicidad vestibular, con aminoglucósidos parenterales. La toxicidad vestibular se puede manifestar como vértigo, ataxia o mareo. Los acúfenos pueden ser un síntoma centinela de ototoxicidad y por lo tanto ante la aparición de este síntoma se recomienda precaución.

Se ha observado toxicidad auditiva, medida por quejas de pérdida de audición o por audiometrías, en pacientes tratados con aminoglucósidos parenterales, y es posible que también en la administración por inhalación. En estudios abiertos y en la experiencia poscomercialización, algunos pacientes con antecedentes de uso prolongado previo o concomitante de aminoglucósidos intravenosos han experimentado pérdida de audición. Los médicos deben tener en cuenta la posibilidad de que los aminoglucósidos causen toxicidad vestibular y coclear, y por este motivo deben realizar evaluaciones adecuadas de la función auditiva durante el tratamiento con Vantobra.

En pacientes con predisposición, debido a un tratamiento sistémico con aminoglucósidos previo y prolongado, puede ser necesario realizar una evaluación audiológica antes de iniciar el tratamiento con Vantobra. Si un paciente refiere acúfenos o pérdida de audición durante el tratamiento con aminoglucósidos, el médico debe valorar la posibilidad de derivarlo para una evaluación audiológica.

Existe un mayor riesgo de ototoxicidad en pacientes con mutaciones en el ADN mitocondrial (particularmente la sustitución de adenina (A) por guanina (G) en el nucleótido 1555 en el gen del ARNr 12S), incluso si los niveles séricos de aminoglucósidos están dentro del intervalo recomendado durante el tratamiento. Se deben considerar opciones de tratamiento alternativas en estos pacientes.

En pacientes con antecedentes maternos de mutaciones relacionadas o sordera inducida por aminoglucósidos, se deben considerar tratamientos alternativos o pruebas genéticas antes de la administración.

Nefrotoxicidad

La nefrotoxicidad se ha asociado al tratamiento parenteral con aminoglucósidos. No se han observado signos de nefrotoxicidad durante los ensayos clínicos con tobramicina inhalada y Vantobra. Se debe tener precaución al prescribir Vantobra a pacientes que se conozca o se sospeche que presentan insuficiencia renal. La función renal inicial se evaluará de acuerdo con las prácticas clínicas actuales. Las concentraciones de urea y creatinina se deben volver a evaluar cada 6 ciclos completos de tratamiento con Vantobra (180 días de tratamiento aminoglucósido nebulizado).

Control de las concentraciones de tobramicina en suero

En los pacientes que se conozca o se sospeche que presentan un trastorno auditivo o una insuficiencia renal debe controlarse la concentración de tobramicina en suero. Si se produce oto o nefrotoxicidad en un paciente tratado con Vantobra, debe interrumpirse la administración de tobramicina hasta que la concentración en suero se sitúe por debajo de 2 µg/ml.

Una concentración en suero mayor de 12 µg/ml se asocia a toxicidad de la tobramicina, por lo que debe interrumpirse el tratamiento si se supera este nivel.

La concentración de tobramicina en suero solo se debe realizar utilizando métodos validados. No se recomienda la obtención de una muestra por punción en el dedo debido al riesgo de contaminación de la muestra.

Broncoespasmo

Se puede producir broncoespasmo debido a la inhalación de medicamentos, habiéndose notificado casos asociados al uso de tobramicina nebulizada. El broncoespasmo se debe tratar según esté indicado médicamente.

La primera dosis de Vantobra se debe administrar bajo la supervisión de un médico, después de utilizar un broncodilatador, si el broncodilatador formase parte del tratamiento actual del paciente. Se debe medir el Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (VEF1) antes y después de la nebulización.

Si existen signos de broncoespasmo inducido por el tratamiento, el médico debe valorar detenidamente si los beneficios de seguir usando Vantobra superan los riesgos para el paciente. En caso de sospecha de reacción alérgica, se debe interrumpir el tratamiento con Vantobra.

Trastornos neuromusculares

Vantobra se debe usar con mucha precaución en pacientes con trastornos neuromusculares como Parkinsonismo u otras patologías caracterizadas por miastenia, incluida la miastenia gravis, puesto que los aminoglucósidos pueden agravar la debilidad muscular debido a un potencial efecto de tipo curare sobre la función neuromuscular.

Hemoptisis

La inhalación de soluciones de tobramicina nebulizada puede inducir un reflejo de tos. El tratamiento con Vantobra en pacientes con hemoptisis activa y grave solo se debe iniciar si se considera que los beneficios del tratamiento superan los riesgos de inducir una nueva hemorragia.

Desarrollo de resistencia

La aparición de P. aeruginosa resistente a antibióticos y la sobreinfección por otros agentes patógenos son riesgos potenciales asociados al tratamiento antibiótico. El desarrollo de resistencias durante el tratamiento con tobramicina inhalada podría limitar las opciones de tratamiento durante las exacerbaciones agudas. Esto debe vigilarse.

Otras precauciones

Los pacientes que reciban tratamiento parenteral concomitante con aminoglucósidos (u otros medicamentos que afecten a la excreción renal, como los diuréticos) deben controlarse según sea clínicamente adecuado teniendo en cuenta el riesgo de toxicidad acumulada. Esto incluye el control de la concentración de tobramicina en suero.

No se han obtenido datos de seguridad y eficacia de pacientes colonizados por Burkholderia cepacia.

No se han realizado estudios de interacciones. De acuerdo con el perfil de interacciones de la tobramicina tras la administración por vía intravenosa o inhalatoria, no se recomienda el uso concomitante y/o secuencial de Vantobra con otros medicamentos con potencial nefrotóxico u ototóxico, como:

-              anfotericina B, cefalotina, ciclosporina, tacrolimus, polimixinas (riesgo de aumento de la nefrotoxicidad);

-              compuestos de platino (riesgo de aumento de la nefrotoxicidad y ototoxicidad);

No se recomienda la administración concomitante de Vantobra junto con diuréticos (como el ácido etacrínico, furosemida, urea o manitol). Tales compuestos pueden potenciar la toxicidad de los aminoglucósidos alterando las concentraciones de antibiótico en suero y los tejidos (ver sección 4.4).

Otros medicamentos que se ha notificado que aumentan la toxicidad potencial de los aminoglucósidos administrados por vía parenteral son:

• anticolinesterasas, toxina botulínica (efectos neuromusculares).

En estudios clínicos, los pacientes tratados con tobramicina inhalada siguieron tomando dornasa alfa, broncodilatadores, corticoesteroides inhalados y macrólidos. No se han identificado datos de interacciones farmacológicas con estos fármacos.

Embarazo

Hay datos limitados relativos al uso parenteral de tobramicina en mujeres embarazadas. No hay datos suficientes relativos al uso de tobramicina administrada por vía inhalatoria en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no sugieren un efecto teratogénico de tobramicina (ver sección 5.3). Sin embargo, los aminoglucósidos pueden causar daño fetal (nefrotoxicidad y sordera congénita) cuando se alcanzan concentraciones sistémicas elevadas en mujeres embarazadas. La exposición sistémica tras la inhalación de Vantobra es muy baja (ver sección 5.2). Si una paciente utiliza Vantobra durante el embarazo o se queda embarazada mientras está usando Vantobra, debe ser informada sobre el riesgo potencial para el feto.

Vantobra no se debe usar durante el embarazo a no ser que los beneficios para la madre superen los riesgos para el feto o recién nacido.

Lactancia

Tobramicina se excreta en la leche materna tras su administración sistémica. Se desconoce la cantidad de tobramicina que se excreta en la leche materna tras su administración por vía inhalatoria, aunque teniendo en cuenta la baja exposición sistémica se estima que esta es muy baja. Debido a la potencial ototoxicidad y nefrotoxicidad en lactantes, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o el tratamiento con Vantobra, teniendo en cuenta la importancia del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se ha observado ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina en estudios con animales tras la administración por vía subcutánea (ver sección 5.3).

La influencia de Vantobra sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

En ensayos clínicos controlados con Vantobra, las reacciones adversas más frecuentes en pacientes con fibrosis quística e infección por P. aeruginosa fueron tos y disfonía.Otros ensayos clínicos con la solución para inhalación por nebulizador de tobramicina mencionan la disfonía y los acúfenos como los efectos adversos más frecuentes que se informaron en un número significativamente mayor de pacientes en comparación con los tratados con placebo. Los acúfenos fueron transitorios y se resolvieron sin necesidad de interrumpir el tratamiento con tobramicina.

En estudios abiertos y de experiencia posterior a la comercialización, algunos pacientes con antecedentes de uso previo prolongado o uso concomitante de aminoglucósidos intravenosos han experimentado pérdida de audición. Los aminoglucósidos parenterales se han asociado a hipersensibilidad, ototoxicidad y nefrotoxicidad (ver sección 4.4).

No se dispone de datos de seguridad a largo plazo para Vantobra (ver también las secciones 4.2 y 5.1).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas farmacológicas notificadas con la solución de tobramicina para nebulización se incluyen en la Tabla 1.

Las reacciones adversas a medicamentos se incluyen siguiendo la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones farmacológicas adversas se ordenan de mayor a menor frecuencia. Dentro de cada nivel de frecuencia, las reacciones adversas se presentan de mayor a menor gravedad. Además, la categoría de frecuencia correspondiente sigue la siguiente convención: Muy frecuentes (? 1/10); Frecuentes (? 1/100 a < 1/10); Poco frecuentes (? 1/1000 a < 1/100); Raras (? 1/10.000 a < 1/1000); Muy raras (< 1/10.000).

Tabla 1              Reacciones adversas

Población pediátrica

No se observaron diferencias en el perfil de seguridad entre la población de pacientes pediátricos y adultos tratados con Vantobra.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La biodisponibilidad sistémica de la tobramicina tras la administración por vía inhalatoria es baja. Entre los síntomas de sobredosis por inhalación se puede incluir ronquera intensa.

En caso de ingestión accidental de Vantobra, es poco probable que se produzca toxicidad dado que la tobramicina se absorbe poco en un tubo digestivo intacto.

En caso de administrarse Vantobra de forma involuntaria por vía intravenosa, pueden manifestarse signos y síntomas de sobredosis de tobramicina parenteral, como mareo, acúfenos, vértigo, pérdida de capacidad auditiva, dificultad respiratoria y/o bloqueo neuromuscular e insuficiencia renal.

La toxicidad aguda debe tratarse mediante la retirada inmediata de Vantobra y deben llevarse a cabo pruebas de la función renal basal. La evaluación de la concentración de tobramicina en suero puede resultar útil para el control de una sobredosis. En caso de sobredosis, debe tenerse en cuenta la posibilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas que alteren la eliminación de Vantobra u otros medicamentos.

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos de uso sistémico, antibacterianos aminoglucósicos.

Código ATC: J01GB01

Mecanismo de acción

La tobramicina es un antibiótico aminoglucósido producido por Streptomyces tenebrarius. Actúa principalmente interrumpiendo la síntesis de proteínas, lo que conduce a una alteración de la permeabilidad de la membrana celular, causando una alteración progresiva de la envoltura celular hasta la muerte celular. Tiene acción bactericida a concentraciones iguales o ligeramente mayores a la concentración inhibitoria.

Puntos de corte

Los puntos de corte de sensibilidad establecidos para la administración parenteral de tobramicina no resultan adecuados para la administración mediante aerosol del medicamento. El esputo de los pacientes con fibrosis quística presenta una acción inhibitoria sobre la actividad biológica local de los aminoglucósidos nebulizados. Esto hace necesario una concentración en esputo tras el tratamiento de tobramicina administrada mediante aerosol de diez a veinticinco veces más que la concentración mínima inhibitoria (CMI) tanto para la supresión de la proliferación de P. aeruginosa como para el control de la actividad bactericida. En ensayos clínicos controlados, el 97% de los pacientes tratados con solución de tobramicina para inhalación por nebulización presentó una concentración en el esputo 10 veces la CMI para P. aeruginosa cultivada del paciente, y el 95 % de los pacientes tratados con solución de tobramicina para inhalación por nebulización presentó un valor 25 veces superior la CMI más alta.

Sensibilidad

A falta de puntos de corte de sensibilidad convencionales para la vía de administración por nebulización, se debe proceder con precaución al definir los organismos como sensibles o no sensibles a la tobramicina nebulizada.

En estudios clínicos con TOBI, la mayoría de los pacientes con cepas de P. aeruginosa con valores basales de CMI de tobramicina < 128 µg/ml experimentaron una mejoría de la función pulmonar tras el tratamiento con TOBI. Los pacientes con una cepa de P. aeruginosa con una CMI basal 128 µg/ml es menos probable que muestren una respuesta clínica. Sin embargo, siete de 13 pacientes (54 %) del ensayo controlado con placebo que presentaron cepas con una CMI  128 µg/ml mientras recibían TOBI presentaron una mejoría de la función pulmonar.

De acuerdo con los datos de los ensayos in vitro y/o a la experiencia en ensayos clínicos, se puede esperar que los organismos causantes de infecciones pulmonares en pacientes con FQ respondan de la siguiente manera al tratamiento con Vantobra:

El tratamiento de 28 días de tratamiento activo y 28 días de descanso en estudios clínicos mostró un pequeño pero claro aumento en la CMI de tobramicina, amikacina y gentamicina para las cepas de P. aeruginosa evaluadas. Cada periodo adicional de 6 meses de tratamiento dio como resultado un incremento similar en magnitud al observado en el periodo de 6 meses de los estudios controlados. El mecanismo de resistencia a aminoglucósidos más común observado en cepas de P. aeruginosa de pacientes con FQ con infección crónica es la impermeabilidad, definida como una pérdida general de sensibilidad a todos los aminoglucósidos. Las cepas de P. aeruginosa aisladas de pacientes con FQ han demostrado también presentar una resistencia a aminoglucósidos adaptativa caracterizada porque las bacterias vuelven a ser sensibles cuando se retira el antibiótico.

Otra información

No hay indicios de que los pacientes tratados durante 18 meses con solución de tobramicina para inhalación por nebulización tuvieran un riesgo mayor de adquirir B. cepacia, S. maltophilia o A. xylosoxidans, comparado con lo que sería de esperar en pacientes no tratados. Las especies de Aspergillus fueron aisladas con más frecuencia del esputo de pacientes tratados; no obstante, las secuelas clínicas como la Aspergilosis Broncopulmonar Alérgica (ABPA) se notificaron de forma rara y con una frecuencia similar a la del grupo control.

Características del aerosol

Tabla 2: Datos del rendimiento comparativo de la prueba clínica y los lotes de referencia:

Vantobra/nebulizador de mano Tolero1, y TOBI/PARI LC PLUS2.

* Resultados de las mediciones con el impactador de cascada y de simulación de respiración

1 conectado a un controlador eBase o eFlow rapid.

2 conectado a un compresor PARI Boy SX

La velocidad de liberación del fármaco con Vantobra es independiente del patrón respiratorio aplicado, esto es, adulto o niño, en contraste con el nebulizador de chorro PARI LC PLUS.

Eficacia clínica y seguridad

Los datos limitados de un ensayo clínico controlado durante un ciclo de tratamiento indican que la mejoría en la función pulmonar se mantuvo por encima del nivel inicial durante el periodo de 28 días sin tratamiento.

Como resultado del estudio 12012.101, la mejora de la función pulmonar VEF1 % prevista respecto al nivel inicial aumentó en un 8,2 ± 9,4 % con Vantobra y en un 4,8 ± 9,6 % con el tratamiento de referencia durante el primer ciclo de tratamiento, lo que indica una eficacia no inferior (p = 0,0005). La reducción de unidades formadoras de colonias (UFC) como indicador de supresión de P. aeruginosa fue comparable para Vantobra y el producto de referencia.

Absorción y distribución

Se espera que la exposición sistémica a la tobramicina tras la inhalación de Vantobra se deba principalmente a la porción inhalada del medicamento, dado que la tobramicina no se absorbe de manera apreciable al administrarse por vía oral. La inhalación de tobramicina nebulizada produce una concentración en esputo elevada y una concentración plasmática baja.

Ver la Tabla 2 en sección 5.1 para consultar los datos comparativos del aerosol

Al final del ciclo de administración de Vantobra durante 4 semanas (170 mg/1,7 ml dos veces al día) en pacientes con fibrosis quística, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de tobramicina de 1,27 ± 0,81 µg/ml se alcanzaron una hora después de la inhalación, aproximadamente. Las concentraciones en esputo fueron más altas y variables, con una Cmáx de 1,951 + 2,187 µg/g. Tras la administración de una única dosis de 170 mg de Vantobra a voluntarios sanos, las Cmáx de 1,1 + 0,4 µg/ml se alcanzaron tras un Tmáx de 4 horas, aproximadamente.

Distribución

Menos de un 10 % de la tobramicina se une a proteínas plasmáticas.

Biotransformación

La tobramicina no se metaboliza y se excreta inalterada principalmente a través de la orina.

Eliminación

No se ha estudiado la eliminación de tobramicina administrada por vía inhalatoria.

Tras la administración intravenosa, la tobramicina absorbida vía sistémica se elimina por filtrado glomerular. La semivida de eliminación de la tobramicina del suero es de 2 horas, aproximadamente.

La tobramicina no absorbida tras la administración por vía inhalatoria probablemente se elimina a través del esputo expectorado.

Los datos de los estudios no clínicos muestran que, el principal riesgo para los seres humanos, según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo, son la toxicidad renal y la ototoxicidad. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, se ha demostrado que los órganos afectados por la toxicidad son los riñones y las funciones vestibular/coclear. En general, la toxicidad se observa a concentraciones sistémicas más altas de tobramicina que las que se pueden alcanzar por vía inhalatoria a la dosis clínica recomendada.

No se han llevado a cabo estudios toxicológicos para la reproducción con tobramicina administrada por vía inhalatoria. La administración vía subcutánea a dosis de 100 mg/kg/día a ratas y la dosis máxima tolerada de 20 mg/kg/día a conejos durante la organogénesis no fue teratogénica. No se pudo evaluar la teratogenicidad con dosis parenterales más altas en conejos, dado que indujeron toxicidad materna y aborto. Según los datos disponibles de estudios en animales, no se puede excluir el riesgo de toxicidad (ej., ototoxicidad) a niveles de exposición prenatal. La tobramicina no afectó a la fertilidad en ratas macho y hembra a dosis subcutáneas de hasta 100 mg/kg/día.

Cloruro de sodio

Cloruro cálcico

Sulfato de magnesio

Ácido sulfúrico (para ajustar el pH)

Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse en el nebulizador con otros.

3 años

Tras la apertura el contenido de la ampolla unidosis se debe usar inmediatamente (ver sección 6.6).

La estabilidad tras la apertura del sobre: 4 semanas cuando se conserva por debajo de 25 °C.

Conservar en nevera (entre 2 ?C y 8 ?C).

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Vantobra se presenta en ampollas de polietileno (PE), envasadas en sobres de aluminio sellados (8 ampollas por sobre).

La caja exterior contiene:

• Una caja con el medicamento: 56 ampollas con solución para nebulización en 7 sobres.
• Una caja con el nebulizador de mano Tolero.

Se debe vaciar el contenido de una ampolla en el depósito para la medicación del nebulizador de mano Tolero y administrarse por vía inhalatoria hasta que no quede medicamento en el depósito. El nebulizador de mano Tolero se puede utilizar con un controlador eBase o con la unidad de control eTrack. Los parámetros de rendimiento de los estudios de caracterización in vitro del aerosol son idénticos para los dos controladores.

• La nebulización debe realizarse en una sala bien ventilada.
• El nebulizador de mano debe mantenerse en posición horizontal durante su uso.
• El paciente debe sentarse en posición erguida durante la inhalación. La inhalación debe realizarse manteniendo un patrón de respiración normal sin interrupción.
• El nebulizador de mano Tolero se debe limpiar y desinfectar tal y como se describe en sus instrucciones de uso.

Vantobra es una solución de transparente a amarillenta, si bien puede observarse cierta variabilidad en el color, lo cual no es indicativo de una pérdida de actividad siempre y cuando el producto se haya almacenado siguiendo las recomendaciones.

La solución de Vantobra es un preparado estéril y acuoso diseñado solo para un uso único. Dado que no contiene conservantes, se debe usar inmediatamente todo el contenido de la ampolla tras su apertura y desechar la solución que no se haya usado. La ampolla abierta no debe conservarse para su reutilización.

Usar para cada ciclo de tratamiento (28 días de tratamiento activo) un nebulizador de mano Tolero nuevo, que se proporciona con el medicamento.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

PARI Pharma GmbH

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EU/1/18/1350/001

Fecha de la primera autorización: 18 de febrero de 2019

Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu