VAZOSTENON 20 mcg/ml Concentrado para sol. para perfusión   

Cada ampolla de 1 ml contiene 20 microgramos de alprostadil.

Excipientes con efecto conocido:

Cada ampolla contiene 785 mg/ml de etanol anhidro.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión.

Solución transparente e incolora.

Indicado en el tratamiento de la isquemia crítica periférica (enfermedad arterial periférica oclusiva en estadios III y IV de Fontaine) en pacientes adultos en los que la revascularización no está indicada o bien no se ha realizado con éxito.

• Hipersensibilidad al alprostadil o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
• Deterioro de la función cardíaca, tales como pacientes con un grado III y IV de insuficiencia cardiaca según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA), arritmia hemodinámicamente relevante, enfermedad coronaria mal controlada, estenosis y/o insuficiencia de la válvula mitral y/o aórtica. Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos seis meses.
• Hipotensión severa
• Edema pulmonar agudo/crónico basado en hallazgos clínicos o radiológicos o historia de edema pulmonar o infiltración pulmonar diseminada.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica severa (EPOC) o enfermedad veno-oclusiva pulmonar (EPVO)
• Enfermedad hepática conocida, incluyendo pacientes con signos de insuficiencia hepática aguda (transaminasas o gamma GT elevadas) o con insuficiencia hepática severa conocida
• Pacientes con disfunción renal (oligonuria)
• Pacientes con múltiples heridas (politrauma)
• Pacientes con alteraciones hemorrágicas.
• Pacientes con hemorragias activas o potenciales, tales como úlcera aguda erosiva o hemorragia gástrica y/o duodenal.
• Pacientes con hemorragia intracraneal
• Antecedentes de accidente cerebrovascular en los últimos seis meses.
• Mujeres embarazadas, en periodo de lactancia o que puedan quedarse embarazadas (ver secciones 4.4 y 4.6)
• Periodo postparto
• Pre-, Intra y Post operatorio
• Niños y adolescentes

•                   Contraindicación general contra la terapia de infusión (como insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar o cerebral e hiperhidratación).

Alprostadil debe ser administrado únicamente por facultativos con experiencia en el tratamiento de la enfermedad oclusiva arterial periférica y que tengan experiencia en la monitorización de la función cardiovascular, en centros con un equipamiento adecuado. Vazostenon no debe ser administrado mediante inyección en bolo.

Los pacientes que reciben Vazostenon deben ser estrechamente monitorizados durante cada dosis. En particular, aquellos pacientes que, por motivos de edad, puedan tener tendencia a desarrollar una insuficiencia cardíaca o con enfermedad coronaria cardíaca deben ser monitorizados en el hospital durante el tratamiento con Vazostenon y el día después.

Se deben realizar controles frecuentes de la función cardiovascular, incluyendo la monitorización de la presión arterial, la frecuencia cardiaca, y el balance hidrolítico. Pueden requerirse también control del peso corporal, presión venosa central y ecocardiografía. Para evitar la hiperhidratación, el volumen de infusión no debe superar los 50-100 ml por día (bomba de perfusión) y deberá respetarse estrictamente el tiempo de infusión detallado en la sección 4.2. Antes de dar de alta al paciente, el paciente deberá estar estable a nivel cardiovascular.

Los pacientes con edema periférico deben ser monitorizados de la misma manera.

Los pacientes con insuficiencia renal leve TFG (≤ 89 ml/min/1,73 m2)  o moderada (≤ 59 ml/min/1,73 m2) deben ser estrechamente monitorizados (p.ej.: balance hidrolítico y test de función renal).

En pacientes con alteración de la función cardíaca, con terapia antihipertensiva y enfermedad arterial coronaria simultáneamente deberán ser estrechamente monitorizados durante el tratamiento con alprostadil (ver sección 4.5).

Alprostadil debe usarse con precaución en pacientes con historia de enfermedad gastrointestinal, incluyendo gastritis erosiva, sangrado gastrointestinal y úlceras gástricas y/o duodenales o con antecedentes de hemorragia intracerebral u otros sangrados (ver sección 4.3).

Debe tenerse precaución en pacientes en tratamiento concomitante con otros medicamentos que puedan incrementar el riesgo de sangrado, como los anticoagulantes o inhibidores de la agregación plaquetaria. Estos pacientes deberán ser estrechamente monitorizados en búsqueda de signos o síntomas de sangrado ( ver sección 4.5).

Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento.

No se recomienda el uso de alprostadil en niños y adolescentes.

Precauciones de uso

Ante la aparición de efectos secundarios, reducir la velocidad de perfusión o suspender la administración rápidamente.

Cuando se utilice una bomba de perfusión, poner el máximo cuidado para que no entren burbujas de aire en la bolsa o en la jeringa.

Excipientes

Este medicamento contiene 785 mg de alcohol (etanol) en cada unidad de dosis, lo que es equivalente a 785 mg/ml (99.5 % v/v). La administración de un máximo de 3 ampollas de este medicamento a un adulto de 70 kg de peso resultaría en una exposición a 34 mg/kg de etanol, que podría producir un aumento en la concentración de alcohol en sangre de aproximadamente 6 mg/100 ml.

Por ejemplo, para un adulto que bebe un vaso de vino o 500 ml de cerveza, la concentración de alcohol en sangre sería de, aproximadamente, 50 mg/100 ml. Como este medicamento se administra normalmente de forma lenta durante 2 horas, los efectos del alcohol pueden ser menores.

Este medicamento puede ser perjudicial en pacientes con adicción al alcohol. El contenido de alcohol deberá tenerse en cuenta para la administración a pacientes pertenecientes a grupos de riesgo, como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia. La administración concomitante de medicamentos conteniendo propilenglicol o alcohol pueden causar una acumulación de etanol y provocar efectos adversos.

El tratamiento con Vazostenon puede potenciar el efecto de los siguientes medicamentos: antihipertensivos, vasodilatadores y de los fármacos utilizados para tratar enfermedades coronarias

La administración concomitante de Vazostenon y fármacos anticoagulantes (anticoagulantes,  antiagregantes plaquetarios) puede incrementar el riesgo hemorrágico. Como alprostadil es, in vitro, un inhibidor débil de la agregación plaquetaria, se deben adoptar precauciones en pacientes que reciben otros anticoagulantes o inhibidores plaquetarios de forma concomitante.

En la mayoría de ensayos clínicos realizados se ha suspendido la administración de antiagregantes durante el tratamiento con alprostadil, con objeto de facilitar una valoración más precisa de su eficacia. En consecuencia, no se dispone de datos suficientes sobre el uso concomitante de ambas medicaciones y su administración conjunta debe, por lo tanto, excluirse.

Como alprostadil puede incrementar el efecto de los fármacos antihipertensivos (como antihipertensivos, vasodilatadores), se debe realizar un control exhaustivo de la presión arterial en los pacientes que reciben estos fármacos.

Vazostenon no debe ser administrado a mujeres en edad fértil, embarazadas o en periodo de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Se han realizado estudios pre-clínicos de fertilidad y a la dosis clínica recomendada de alprostadil, no se prevén efectos sobre la fertilidad.

Alprostadil puede causar disminución de la presión arterial sistólica y por lo tanto puede tener una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben ser advertidos de esta posibilidad y mencionarles la necesidad de ser precavidos al conducir un vehículo o manejar maquinaria.

Los efectos adversos a continuación se presentan por clasificación de órgano sistema y frecuencias.

La frecuencia de los posibles efectos adversos se clasifica de la siguiente manera:

Durante el tratamiento con alprostadil se han observado los siguientes efectos adversos:

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Síntomas

En caso de sobredosis con alprostadil, puede producirse una caída de la presión arterial con taquicardia, debido a sus propiedades vasodilatadoras.

Pueden observarse síntomas adicionales: síncope vasovagal con palidez, sudoración, náuseas, vómitos, isquemia del miocardio y fallo cardíaco.

Los síntomas locales pueden ser dolor, edema, y enrojecimiento a lo largo de la vena perfundida.

Tratamiento
Si se presentan síntomas de sobredosis, la perfusión se debe enlentecer o interrumpir inmediatamente. En caso de hipotensión colocar al paciente tumbado con las piernas en posición elevada. Si los síntomas persisten, debe realizarse un examen cardíaco. Si fuera necesario, se debe administrar medicamentos que estabilicen la circulación (agentes simpaticomiméticos).

En caso de aparición de alteraciones cardiovasculares graves (isquemia del miocardio, fallo cardíaco), deberá interrumpirse la infusión inmediatamente.

Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardíaca, otros preparados para terapia cardíaca, prostaglandinas, código ATC: C01EA01

Mecanismo de acción:

El principio activo de Vazostenon es la prostaglandina E1 (alprostadil) cuyas propiedades hemodinámicas y acción antiagregante plaquetaria fundamentan su uso en el tratamiento de la enfermedad vascular periférica severa.

El alprostadil es un vasodilatador e incrementa el flujo sanguíneo mediante relajación de las arteriolas y vasos precapilares. El alprostadil mejora la microcirculación.

El alprostadil mejora las propiedades del flujo sanguíneo. Tras la perfusión intravenosa del paciente, se observa ex vivo un incremento de la flexibilidad del eritrocito y una inhibición de la agregación eritrocitaria.

Efecto sobre la musculatura vascular lisa:

Alprostadil inhibe la proliferación de células de la musculatura vascular lisa (CMV) estimuladas in vitro a bajas concentraciones nanomolares. A dosis terapéuticas, el alprostadil atenúa la actividad mitótica del CMV activada experimentalmente en conejos y reduce el número de CMV en vena periférica en humanos.

Tras la administración de alprostadil por vía intraarterial a dosis de 0,1 ng/kg/min, se ha observado un aumento del flujo sanguíneo en el músculo tibial anterior de pacientes con oclusión arterial crónica.

En pacientes con oclusión arterial crónica, la perfusión intravenosa de alprostadil a dosis de 5-8 ng/kg/min produce un incremento del flujo a nivel de la arteria pedia dorsal y tibial posterior.

Efecto inhibidor de la agregación plaquetaria:

Alprostadil es un inhibidor efectivo de la activación plaquetaria humana y animal in vitro. La inhibición causa cambios en la forma, agregación, secreción de constituyentes del gránulo y liberación del agente promotor de la agregación, tromboxano. En experimentos animales, el alprostadil reduce la trombogénesis in vivo.

La prostaglandina E1 inhibe la agregación plaquetaria humana causada por varios coagulantes. In vitro el 50% de la concentración inhibitoria del alprostadil sobre la agregación inducida por ADP, trombina y colágeno fue de 19, 3 y 61 ng/ml, respectivamente.

En pacientes con oclusión arterial periférica, la perfusión intraarterial de alprostadil a dosis de 0,1-1 ng/kg/min inhibe la agregabilidad plaquetaria de la sangre venosa local.

En pacientes con enfermedad arterial oclusiva crónica, la perfusión intravenosa de alprostadil a dosis de 5-10 ng/kg/min inhibe la agregabilidad plaquetaria.

La administración terapéutica en humanos causa una estimulación de la fibrinolisis y un incremento de los parámetros fibrinolíticos endógenos (plasmógeno, plasmina, actividad activadora de tejido plasminógeno).

Absorción

El alprostadil es una sustancia endógena con una vida media extremadamente corta. Tras la perfusión intravenosa de 60 microgramos de alprostadil/2h en voluntarios sanos se detectaron concentraciones plasmáticas máximas de 5 pg/ml por encima de los valores basales (valor basal 2-3 pg/ml). Tras cesar la infusión, las concentraciones plasmáticas vuelven a los valores basales en un tiempo estimado de 10 segundos. Debido a la corta vida media, el estado de equilibrio de las concentraciones plasmáticas se alcanza rápidamente tras el comienzo de la perfusión. Aproximadamente el 90% de la PGE1 en plasma está unida a proteínas.

Distribución

Como resultado de la biotransformación, se detectan en plasma 2 metabolitos: 13,14-dihidro-alprostadil (PGE0) y 15-keto-PGE0.

En voluntarios sanos, las concentraciones medias plasmáticas de PGE0 endógena medidos durante y tras la administración de perfusión intravenosa de placebo durante 2 horas fue de aproximadamente 1 mg/ml.  Durante la perfusión intravenosa de 60 microgramos/2 horas se detectan en plasma niveles de PGE0 de alrededor de 13 pg/ml.

Los niveles plasmáticos de 15-keto-PGE0 fueron de 150 pg/ml por encima del valor basal de 8 pg/ml. Las vidas medias fueron de 1 minuto (fase a) y 30 minutos (fase ß) para la PGE0 y de 1 minuto y 16 minutos, respectivamente, para la 15-keto-PGE0.

Biotransformación

El alprostadil sufre biotransformación predominantemente en los pulmones. Durante el primer paso por los pulmones, el 60-90% es metabolizado. Los principales metabolitos (15-keto-PGE1, PGE0 y 15-keto-PGE0) se producen por oxidación enzimática del grupo C15-OH seguida de una reducción del doble enlace C13,14.

El 15-keto-PGE1 solamente se ha podido detectar en preparaciones in vitro de homogeneizado de pulmón, mientras que PGE0 y 15-keto-PGE0 se han encontrado en el plasma.

Eliminación

Tras la degradación por ß-oxidación y omega-oxidación, los principales metabolitos se eliminan por orina (88%) y por heces (12%) en 72 horas, la secreción total es esencialmente completa (92%) tras 24 horas de la administración. No se encontró PGE1 inalterado en orina y no existe evidencia de retención a nivel tisular de PGE1 o de sus metabolitos.

Toxicidad aguda

Una única inyección mediante bolus intravenoso o intraarterial en ratas o ratones produce una dosis media letal DL50 de aproximadamente 20 mg/kg, en base a alprostadil. En perros, el valor es de 15 mg/kg. Los síntomas de envenenamiento incluyen bradipnea, enrojecimiento y diarrea.

Toxicidad crónica

Se han llevado a cabo  estudios con ratas y perros de duración de hasta 6 meses (administración intraarterial, intravenosa y/o intraperitoneal).

En ratas, la inyección de bolus intravenoso diario durante 90 días resultó en las primeras señales de toxicidad aproximadamente a los 60 microgramos/kg. En ratas, tras 6 meses de aplicación intraperitoneal diaria, la dosis sin efecto estuvo entre 50 y 100 microgramos/kg. Los órganos diana a dosis tóxicas más elevadas fueron los testículos y los riñones (p.ej. 6000 microgramos/kg, en base a dosis diaria de alprostadil).

En perros que recibieron perfusión intraarterial diarias de 6 horas durante 30 días, la dosis sin efecto estuvo entre 3,6 y 36 microgramos/kg. En perros que recibieron perfusión intravenosa diaria durante dos horas, durante 6 meses, la dosis sin efecto estuvo entre 15 y 45 microgramos/kg. A partir de 45 microgramos/kg, los efectos sobre los testículos (ocasionalmente atrofia focal) no puede descartarse.

Cuando se usa tal como está previsto, alprostadil tiene un amplio rango terapéutico y no se espera que tenga influencia sobre los testículos.

Riesgo mutagénico y carcinogénico

Estudios mutagénicos suficientes indican que alprostadil no tiene efecto mutagénico. No se han realizado estudios especiales de carcinogenicidad, puesto que no son necesarios debido al comienzo de estudios de toxicidad crónica y estudios mutagénicos, así como la duración de uso terapéutica. El resultado de estos estudios sugiere que el riesgo potencial de cáncer es extremadamente bajo.

Toxicidad reproductiva

No hay indicación de que alprostadil tenga efecto teratogénico. En conejos y ratas se produjeron efectos embrio letales o de retraso en el crecimiento tras la administración de 5 mg/kg/día. En ratas se observaron alteraciones de la implantación a dosis de 0,2 mg/kg. No se encontraron efectos en el desarrollo postnatal de la descendencia o en la fertilidad.

Etanol anhidro.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

2 años.

Tras la dilución del medicamento:

Se ha demostrado la estabilidad en uso física y química durante 12 horas a temperaturas de hasta 20ºC, protegido de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, a no ser que el método de dilución impida el riesgo de contaminación microbiana, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario.

Conservar en nevera (2ºC-8ºC).

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Ampolla de vidrio de 1 ml (tipo I). Envases de 5, 10 o 20 ampollas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La solución para perfusión debe prepararse inmediatamente antes de su uso. Ver también sección 4.2 “Posología y método de administración”.

La solución apropiada para la dilución de Vazostenon es cloruro sódico al 0,9%. El concentrado se disuelve tras la adición de suero fisiológico inmediatamente, obteniendo una solución reconstituida transparente e incolora. La compatibilidad con otros vehículos de dilución no se ha determinado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

AS Kevelt

Teaduspargi 3/1

12618 Tallinn

Estonia

85924

Abril 2021

Septiembre 2023

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/