Cada vial contiene 25 mg de verde de indocianina.

Tras la reconstitución del vial con 5 ml de agua para preparaciones inyectables, 1 ml de solución inyectable contiene 5 mg de verde de indocianina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución inyectable.

Polvo verde oscuro

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico.

Verdye está indicado en adultos.  Para la población pediátrica, ver sección 4.2.

Este medicamento está indicado para:

• Diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio:
• • Medición del gasto cardíaco y del volumen de eyección
  • Medición de los volúmenes de sangre circulante
  • Medición de la perfusión cerebral

• Diagnóstico de la función hepática: medición de la función excretora del hígado

• Angiografía oftalmológica: medición de la perfusión coroidea

Identificación intraoperatoria de los ganglios linfáticos centinela y visualización de las vías linfáticas en el cáncer de mama.

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Hipersensibilidad al ioduro de sodio
• Pacientes alérgicos al iodo.

• Pacientes con hipertiroidismo clínico, adenomas tiroideos autónomos y alteraciones autónomas focales y difusas de la glándula tiroides.
• Pacientes en los que el Verdye se toleró mal en una inyección previa
• Prematuros y recién nacidos en los que esté indicada una exanguinotransfusión por hiperbilirrubinemia (ver sección 4.4.).

Dado que con este medicamento pueden producirse reacciones anafilácticas graves (ver sección 4.8 Reacciones adversas), solo se debe administrar bajo vigilancia médica. Se debe disponer de un equipo de reanimación.

Medidas inmediatas en el caso de reacciones anafilácticas:

Estadio 1:              reacciones cutáneas (rubor, eritema, urticaria, edema), reacciones generales (inquietud, cefalea)

Interrupción de la administración de Verdye, dejar el catéter o la cánula para inyección en la vena y, en caso necesario, administración de antihistamínicos u oxígeno

Estadio 2:              taquicardia, hipertensión arterial

Antihistamínicos, glucocorticoides (p. ej. 100 mg de prednisolona por vía intravenosa) y, en caso necesario, oxígeno

Estadio 3:              choque, broncoespasmo

Adrenalina (fraccionada 0,1 mg por vía intravenosa), glucocorticoides (p. ej. 500 ? 1000 mg de prednisolona por vía intravenosa), reposición de volumen, si predomina el broncoespasmo β2-simpaticomiméticos y teofilina y, en caso necesario, intubación y ventilación con oxígeno al 100%

Estadio 4:               parada respiratoria y circulatoria

Reanimación cardiopulmonar

Una prueba de tolerabilidad previa con Verdye en la que no hayan surgido problemas no debe considerarse una garantía absoluta para la seguridad de la administración del medicamento.

Los exámenes oculares previstos, como por ejemplo la determinación de la agudeza visual, se deben realizar antes de la administración del verde de indocianina.

Cuando se aplica por vía intradérmica o subcutánea, se debe aconsejar a los pacientes que eviten el sol directo o la radiación UV durante al menos 1 semana o hasta que desaparezca cualquier decoloración verdosa en el lugar de la inyección.

La identificación de los ganglios linfáticos centinela y la visualización de las vías linfáticas pueden verse afectadas si se encuentran en capas de tejido más profundas o están cubiertas por tejido graso. Del mismo modo, en los pacientes con obesidad pronunciada (IMC >40), el mapeo de los ganglios linfáticos centinela y la visualización de las vías linfáticas pueden verse afectados.

El verde de indocianina puede utilizarse en combinación con radiofármacos cuando esté indicado para la detección de los ganglios linfáticos centinela.

Preparación del paciente

Puede ser útil administrar a los pacientes sensibles un medicamento para prevenir las náuseas y los vómitos y efectuar la inyección de forma lenta.

Pacientes con insuficiencia renal y pacientes con insuficiencia hepática

Dado que en los pacientes con insuficiencia renal terminal se produjeron reacciones adversas con la administración del verde de indocianina, se deberá prestar especial atención a la indicación para la utilización de Verdye en estos pacientes.

Una perfusión hepática y / o función hepática reducida conducirán a una tasa de eliminación baja en plasma del verde de indocianina.

Pacientes con insuficiencia cardiaca

La insuficiencia cardíaca puede influir en la tasa de extracción del verde de indocianina debido a una baja perfusión hepática / esplácnica.

Población pediátrica

Dado que en estudios in vitro se ha podido demostrar que el verde de indocianina desplaza la bilirrubina de su unión proteica, está contraindicado su uso en prematuros y recién nacidos en los que esté indicada una exanguinotransfusión por hiperbilirrubinemia.

Para las instrucciones sobre el uso en población pediátrica, ver secciones 4.2. ó 5.1.

Para las posibles interacciones con disolventes consulte la sección 6.6.

El aclaramiento del verde de indocianina puede verse alterado por medicamentos que alteran la función hepática.  El probenecid y algunos de sus metabolitos se pueden excretar a la bilis y reducir así la secreción biliar del verde de indocianina, lo que puede reflejarse en una reducción de los resultados de las pruebas de función hepática.

La administración concomitante de diferentes medicamentos e inyectables puede alterar el comportamiento de absorción del verde de indocianina. La vista general siguiente muestra las interacciones con otros medicamentos:

Reducción de la extinción:

• Anticonvulsivos
• Principios activos que contienen bisulfitos
• Haloperidol
• Heroína
• Meperidina
• Metamizol
• Metadona
• Morfina
• Nitrofurantoína
• Alcaloides opioides
• Fenobarbital
• Fenilbutazona

Amplificación de la extinción:

• Ciclopropano
• Probenecid
• Rifamicina

• Los preparados heparínicos con bisulfito sódico reducen el máximo de absorción del verde de indocianina en el plasma y la sangre completa; por consiguiente, estos preparados no se deben utilizar como anticoagulantes para las muestras de sangre que se deben analizar.
• Verdye se debe utilizar con precaución en pacientes actualmente tratados con bloqueantes beta. Los síntomas de un choque anafiláctico pueden intensificarse por un tratamiento con bloqueantes beta. Debido a la inhibición competitiva de la noradrenalina liberada por los nervios a los receptores adrenérgicos ?, en caso de choque anafiláctico no se puede liberar una cantidad suficiente de noradrenalina.
• El contenido en ioduro de este medicamento puede interferir en las pruebas de función tiroidea que se realicen antes o después de la administración de este medicamento. Por ello, los exámenes de captación de iodo radioactivo se deben realizar como muy temprano una semana después de la administración del verde de indocianina.

Embarazo

En un número limitado (12) de embarazos durante los cuales se utilizó el verde de indocianina entre la semana 12 y 38 no se detectaron reacciones adversas del producto en el embarazo o la salud del feto/neonato. Hasta la actualidad no se conocen otros datos epidemiológicos.

No se han realizado estudios de reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el posible riesgo para el ser humano.

Por ello, el verde de indocianina solo se debe utilizar en embarazadas tras determinar cuidadosamente la indicación. Se debe evitar la administración repetida a mujeres embarazadas en el mismo día.

Lactancia

Se desconoce en qué grado este medicamento se excreta en la leche materna. No obstante, dado que un gran número de medicamentos se excretan en la leche materna, se deben extremar las precauciones al administrar el verde de indocianina a las mujeres lactantes.

La influencia de este medicamento sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.  Sin embargo, la midriasis necesaria para la angiografía con verde de indocianina afecta a la capacidad visual y por consiguiente a la capacidad de reacción durante la conducción o la utilización de máquinas. Se debe advertir a los pacientes de que tras la midriasis no deben conducir vehículos, trabajar sin un apoyo seguro ni utilizar máquinas peligrosas hasta que se normalice la capacidad visual.

La clasificación de las reacciones adversas se basa en las indicaciones de frecuencia siguientes:

Muy frecuentes (>1/10)

Frecuentes (>1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100)

Raras (>1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Se han observado reacciones anafilácticas o urticaria en pacientes con y sin antecedentes alérgicos a los ioduros.

En casos muy raros (<1/10.000) se han descrito espasmos coronarios. Además, se ha notificado una decoloración verdosa reversible de la piel en el lugar de la inyección tras la aplicación paravasal (intradérmica, subcutánea) del verde de indocianina.

Se sabe que en casos muy raros (<1/10.000) pueden aparecer tras la inyección de preparados con verde de indocianina náuseas y reacciones anafilactoides o anafilácticas.

En pacientes con insuficiencia renal terminal parece estar aumentada la incidencia de reacciones anafilácticas. Durante estas pueden aparecer los síntomas siguientes: inquietud, sensación de calor, náuseas, prurito, urticaria, edema facial, taquicardia, rubor, caída de la tensión arterial, disnea, espasmo bronquial, espasmo laríngeo y parada cardiocirculatoria. En relación con la reacción anafiláctica puede aparecer una hipereosinofilia (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones de empleo).

Dos casos de muerte por reacción anafiláctica se han informado tras la administración de verde de indocianina durante cateterismo cardiaco.  Uno de los casos fue un paciente con historia de alergia a la penicilina y a sulfamidas. La frecuencia de muerte por anafilaxia ocurrió en menos de 1/330.000 (estimados) incluyendo los informes individuales.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Hasta el momento no se han descrito casos de sobredosis del medicamento ni alteraciones de los valores de laboratorio como consecuencia de una sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: otros fármacos diagnósticos, código ATC: V04CX01

Mecanismo de acción

El verde de indocianina muestra en sangre y plasma un máximo de absorción nítidamente definido en el rango de infrarrojos a 800 nm. A esta longitud de onda la densidad óptica de la hemoglobina oxigenada en sangre es aproximadamente igual que la de la hemoglobina reducida. Por ello es posible determinar la concentración de verde de indocianina en la sangre, el plasma y el líquido linfático independientemente de la saturación de oxígeno mediante el grado de densidad óptica a 800 nm.

El verde de indocianina permite el trazado de curvas de dilución del indicador.

Efectos farmacodinámicos

Tras la administración intravenosa, intradérmica, subcutánea o peritumoral el verde de indocianina no muestra efectos farmacológicos.

Población pediátrica

Dado que en estudios in vitro se ha podido demostrar que el verde de indocianina desplaza la bilirrubina de su unión proteica, está contraindicado su uso en prematuros y recién nacidos en los que esté indicada una exanguinotransfusión por hiperbilirrubinemia.

Se analizaron los datos bibliográficos de 48 estudios sobre el uso del verde de indocianina para identificar los ganglios linfáticos centinela en el cáncer de mama. En total, 6325  pacientes con cáncer de mama, la mayoría en estadíos iniciales (T1 o T2) y sin clínica de afectación ganglionar (cN0), se sometieron a procedimientos de obtención de imágenes con verde de indocianina. La tasa de detección de ganglios linfáticos centinela fue superior al 95% y el número medio de ganglios linfáticos centinela detectados por paciente se situó entre 2 y 3.

Los datos de seguridad clínica de esta población de pacientes no indicaron ningún problema de seguridad emergente en este contexto clínico.

Absorción

Después de la inyección intradérmica, subcutánea y peritumoral, el verde de indocianina entra en los ganglios linfáticos a través de los vasos linfáticos y luego se drena en el torrente sanguíneo.

Distribución

Tras la inyección el verde de indocianina no está sujeto a una circulación extrahepática o enterohepática significativa y las mediciones simultáneas de la concentración en sangre arterial y venosa han mostrado una absorción insignificante del colorante por los riñones, el tejido periférico o los pulmones. En sujetos de estudio sanos no se ha podido detectar el verde de indocianina en orina ni en el líquido cefalorraquídeo. El verde de indocianina no atraviesa la barrera placentaria. El volumen de distribución equivale al volumen sanguíneo. Tras la administración oral o rectal el verde de indocianina no se reabsorbe en el intestino.

Tras la inyección intravenosa el verde de indocianina se une rápidamente a las proteínas plasmáticas, actuando la β-apolipoproteina B como transportador principal (95 %). En el líquido linfático y en el intersticio, el verde de indocianina se une preferentemente a la albúmina.

Biotransformación

El verde de indocianina no está sometido en el organismo a ningún proceso de metabolización.

Eliminación

La eliminación plasmática del verde de indocianina muestra un comportamiento bifásico con una semivida de eliminación inicial t½ de 3 ? 4 minutos y una segunda fase con una t½ dependiente de la dosis de aprox. 60 ? 80 minutos. Tras la aplicación intradérmica, subcutánea y peritumoral, la t1/2 puede prolongarse.

La captación del verde de indocianina del plasma es efectuada exclusivamente por las células del parénquima hepático con una velocidad de captación máxima (máximo de transporte) Tm de aprox. 0,1 mg/minuto/kg. El colorante se excreta en la bilis totalmente sin metabolizar y de forma no conjugada. En función de la cantidad inyectada, la concentración máxima en la bilis se alcanza tras aprox. ½ a 2 horas.

Tras el cierre de los conductos biliares, el colorante aparece en la linfa hepática, independientemente de la bilis. Este hecho indica que la mucosa de la vesícula biliar impide la difusión del colorante.

Dado que el verde de indocianina no se absorbe en el tracto gastrointestinal, no es posible un ciclo enterohepático.

Toxicidad aguda: La DL50 tras una única inyección intravenosa es de 87 mg/kg de peso corporal en ratas, de 60 mg/kg de peso corporal en ratones y de entre 50 mg/kg y 80 mg/kg de peso corporal en conejos. Tras la reconstitución con agua para preparaciones inyectables y la inyección intraperitoneal en ratones se obtuvo una DL50 de 650 mg/kg de peso corporal.

Genotoxicidad: En estudios de mutagenicidad (prueba de Ames, ensayo de mutación genética – timidincinasa/TK+/- - células de linfoma de ratón L5178Y, prueba de aberración cromosómica en células V79 del hámster chino), el verde de indocianina no mostró propiedades mutagénicas.

No existen estudios experimentales en animales relativos a las propiedades de toxicidad para la reproducción, teratógenas o cancerígenas del verde de indocianina, pero la experiencia adquirida durante décadas con el verde de indocianina en los seres humanos no ha mostrado hasta la fecha indicios de dichas propiedades.

Fototoxicidad: En estudios experimentales realizados en animales y estudios in vitro con células epiteliales retinianas humanas se ha observado toxicidad ocular en caso de utilización local en el ojo o en caso de incubación de las células con verde de indocianina.

En la utilización del verde de indocianina para la angiografía oftalmológica, en la cual se inyecta por vía intravenosa y alcanza el ojo por vía sistémica, hasta la fecha no se han descrito lesiones retinianas ni defectos del campo visual en la literatura pertinente.

Ninguno

Este medicamento no debe diluirse con soluciones salinas (suero fisiológico, solución de Ringer, etc.), ya que podrían producirse precipitaciones del colorante.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

5 años.

La solución inyectable reconstituida se debe guardar protegida de la luz y se debe utilizar inmediatamente.

No conservar a temperatura superior a 30 °C. Conservar los viales en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Envase:               vial para un solo uso, marrón (tipo de vidrio I)

Cierre:               tapón de goma (bromobutil, gris) con capuchón de aluminio, sellado con capuchón azul de polipropileno

Envase con 5 viales con 25 mg de polvo cada uno para la preparación de una solución inyectable.

Este medicamento se debe reconstituir inmediatamente antes del uso.  El medicamento se prepara para el uso añadiendo 5 ml de agua para preparaciones inyectables al vial con 25 mg de polvo. El agua para preparaciones inyectables no se suministra con el vial de polvo.

Se obtendrá una solución inyectable de color verde oscuro con una concentración de 5 mg/ml (0,5% p/v).

Si apareciese una incompatibilidad en forma de una solución turbia se deberá descartar la solución.

Las extracciones deben realizarse en condiciones asépticas.  Los viales no deben abrirse antes de desinfectar el tapón, la solución debe extraerse a través del tapón utilizando una jeringa de un solo uso y una aguja estéril desechable o utilizando un sistema de aplicación automática autorizado.

La solución lista para el uso se debe analizar visualmente. Para la inyección solo se deben utilizar soluciones transparentes y sin partículas.

Debe desecharse el contenido restante de un vial ya reconstituido.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Diagnostic Green Limited,

Athlone Business and Technology Park,

Garrycastle, Athlone, Westmeath

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T: +353 90 646 5499

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12/2023