1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

VIBATIV 250 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene 250 mg de telavancina (como hidrocloruro).

VIBATIV 750 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene 750 mg de telavancina (como hidrocloruro). Tras la reconstitución, cada ml contiene 15 mg de telavancina. Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión
Polvo compacto o fragmentado de color blanco a rosa pálido.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

VIBATIV está indicado para el tratamiento de adultos con neumonía nosocomial (NN), incluyendo la neumonía asociada a ventilación mecánica, que se sabe o se sospecha que está causada por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM).
VIBATIV sólo se debe usar en aquellas situaciones en las que se sabe o se sospecha que no son adecuadas otras alternativas (ver secciones 4.3, 4.4, 4.8 y 5.1).
Se deben considerar las directrices oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

  4.2 - Posología y administración de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

 

  4.3 - Contraindicaciones de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Pacientes con insuficiencia renal grave, es decir, aclaramiento de creatinina (CrCl) <30 ml/min,
incluidos los pacientes sometidos a hemodiálisis (ver sección 4.4).
Insuficiencia renal aguda (ver sección 4.4) Embarazo (ver sección 4.6)

  4.4 - Advertencias y Precauciones de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

Insuficiencia renal

En los ensayos clínicos, el riesgo de mortalidad fue mayor en los pacientes con insuficiencia renal aguda preexistente que recibieron telavancina. La mortalidad por cualquier causa fue de 32/73 (44%) en el grupo de telavancina y de 16/64 (25%) en el grupo tratado con vancomicina, mientras que en los pacientes sin insuficiencia renal aguda basal fue de 118/678 (17%) y de 124/688 (18%), respectivamente. Por lo tanto, está contraindicado el uso de telavancina en pacientes con insuficiencia renal aguda preexistente y en pacientes con disfunción renal grave (ver sección 4.3).

Reacciones adversas renales

En los ensayos clínicos agrupados (NN e infecciones complicadas de piel y tejidos blandos (IPTBc)) se notificaron reacciones adversas renales con mayor frecuencia en los pacientes tratados con telavancina que en los tratados con vancomicina (3.8% en comparación con el 2.2%, respectivamente). Se debe controlar la función renal diariamente (creatinina sérica y diuresis por la posibilidad de oliguria/anuria) al menos durante los 3 ó 5 primeros días de tratamiento y en lo sucesivo cada 48 a 72 horas en todos los pacientes que reciben tratamiento con telavancina. La dosis
inicial y los ajustes posológicos durante el tratamiento se deben basar en el aclaramiento de creatinina calculado o medido, según la pauta posológica de la sección 4.2. Si la función renal disminuye considerablemente durante el tratamiento, se debe evaluar el beneficio de continuar con telavancina.

Otros factores que pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad

Se debe tener precaución cuando se prescriba VIBATIV a pacientes que están recibiendo medicamentos nefrotóxicos concomitantes, a los pacientes con nefropatía preexistente o con enfermedades concomitantes que se sabe que predisponen a la disfunción renal (p. ej., diabetes mellitus, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertensión).

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las perfusiones intravenosas rápidas de agentes antimicrobianos de la clase de los glucopéptidos se han asociado con reacciones similares al síndrome del hombre rojo, como enrojecimiento de la parte superior del cuerpo, urticaria, prurito o exantema (ver sección 4.8). La interrupción o ralentización de la perfusión pueden dar lugar al cese de estas reacciones. Las reacciones relacionadas con la perfusión pueden limitarse si la dosis diaria se perfunde durante un periodo de 1 hora.

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia, con telavancina, pudiendo ser mortales. Si ocurre una reacción alérgica a telavancina, se debe suspender el tratamiento e instaurar una terapia adecuada.
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad cruzada, incluyendo anafilaxia, en pacientes con antecedentes de alergia a vancomicina. Se debe tener precaución cuando se prescriba telavancina a pacientes con antecedentes de reacción de hipersensibilidad a vancomicina. Si ocurre una reacción alérgica a telavancina, se debe suspender el tratamiento e instaurar una terapia adecuada.

Prolongación del intervalo QTc

Un ensayo clínico sobre QTc con dosis de telavancina de 7,5 y 15 mg/kg frente al vehículo y un comparador activo (400 mg de moxifloxacina) mostró que su administración una vez al día durante
3 días daba lugar a un aumento medio corregido con el vehículo en el intervalo QTcF de 4,1 y
4,5 milisegundos, respectivamente, en comparación con un aumento de 9,2 milisegundo observado con el comparador.
Se debe extremar la precaución a la hora de usar telavancina para tratar a pacientes que estén tomando medicamentos que prolongan el intervalo QT. Además, se debe extremar la precaución a la hora de usar telavancina para tratar a pacientes con síndrome de QT largo congénito, prolongación conocida del intervalo QTc, insuficiencia cardiaca descompensada o hipertrofia ventricular izquierda grave. En los ensayos clínicos de telavancina no se incluyeron pacientes con estas enfermedades.

Ototoxicidad

Al igual que con otros glucopéptidos, se ha notificado ototoxicidad (sordera y acúfenos) en pacientes tratados con telavancina (ver sección 4.8). Los pacientes que desarrollan signos y síntomas de deficiencia auditiva o trastornos del oído interno durante el tratamiento con telavancina se deben evaluar y vigilar cuidadosamente (ver sección 4.8). Los pacientes que reciben telavancina de forma simultánea o consecutiva con otros medicamentos con potencial de ototoxicidad conocida deben ser estrechamente vigilados y el beneficio de continuar el tratamiento con telavancina se debe evaluar si se detecta un deterioro auditivo.

Sobreinfección

El uso de antibióticos puede estimular el sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles. Si se produce una sobreinfección durante el tratamiento se deben tomar las medidas oportunas.

Colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa

Se ha notificado colitis asociada a antibióticos y pseudomembranosa con prácticamente todos los fármacos antibacterianos, incluso con telavancina (ver sección 4.8) y pueden oscilar en gravedad de leve a potencialmente mortal. Por tanto, es importante considerar este diagnóstico en pacientes que presentan diarrea durante el tratamiento o inmediatamente después.

Cobertura antibiótica concomitante

Telavancina sólo es activa contra bacterias grampositivas (consultar en la sección 5.1 la información relativa al espectro antimicrobiano). En infecciones mixtas en las que se sospecha la existencia de bacterias gramnegativas y/o determinados tipos de bacterias anaerobias, VIBATIV se debe administrar junto con los fármacos antimicrobianos adecuados.

Grupos específicos de pacientes

En los estudios sobre neumonía nosocomial (NN) se excluyeron presuntas enfermedades pulmonares
o enfermedades pulmonares conocidas como enfermedades granulomatosas, cáncer de pulmón u otras neoplasias malignas que metastatizan en los pulmones, fibrosis quística o tuberculosis activa; neumonía por Legionella pneumophila, meningitis, endocarditis u osteomielitis; shock refractario definido por una presión arterial sistólica en decúbito supino <90 mmHg durante >2 horas con
indicios de hipoperfusión o que necesitan altas dosis de fármacos simpaticomiméticos. También se excluyó a pacientes con un intervalo QTc inicial >500 ms, síndrome de intervalo QT largo congénito, insuficiencia cardiaca descompensada o niveles en sangre de K+ o Mg2+ anómalos que no se pueden corregir, gravemente neutropénicos (recuento de neutrófilos absoluto <500/mm3) o anticipados al desarrollo de neutropenia grave debido a una quimioterapia previa o programada o que presentan VIH con un recuento de CD4 <100/mm3 durante los últimos 6 meses.

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

En estudios realizados en sujetos sanos, la farmacocinética de telavancina no se alteraba significativamente por la administración simultánea de aztreonam o piperacilina- tazobactam. Además, la farmacocinética de aztreonam o piperacilina-tazobactam no se alteraba por la administración de telavancina. En función de sus propiedades farmacocinéticas, no se espera interacción con otras beta lactamas, clindamicina, metronidazol o fluoroquinolonas.
Se demostró en un estudio clínico con midazolam intravenoso que dosis múltiples de telavancina no tenían efecto sobre la farmacocinética de midazolam, que es un sustrato sensible de CYP3A4. Los experimentos in vitro indican que el tratamiento con telavancina no afectará al aclaramiento de los medicamentos metabolizados por las isoformas 1A2, 2C9, 2C19 y 2D6 de CYP. Puesto que la telavancina se excreta principalmente sin metabolizar mediante aclaramiento renal y múltiples enzimas CYP son capaces de metabolizar la telavancina, no se esperan interacciones importantes con inhibidores o inductores del sistema CYP450.
Aunque telavancina no interfiere con la coagulación, sí lo hace con determinadas pruebas utilizadas para el control de la coagulación (ver a continuación), cuando las pruebas se realizan a pacientes tratados una vez cada 24 horas usando muestras obtenidas entre 0 y 18 horas después de la administración de telavancina. Las muestras de sangre para las pruebas de coagulación se deben recoger tan próximo como sea posible a la siguiente dosis de telavancina del paciente o considerar la posibilidad de realizar otra prueba a la que no le afecte telavancina.

Pruebas de coagulación afectadas por

Pruebas de coagulación no afectadas por

telavancina telavancina

Cociente internacional normalizado Tiempo de coagulación en sangre completa (Lee- White)
Tiempo de tromboplastina parcial activada Agregación de plaquetas ex vivo
Tiempo de coagulación activada Prueba del factor cromogénico Xa
Pruebas de coagulación basadas en el factor Xa Prueba funcional del factor (cromogénico) X Tiempo de hemorragia
Dímero D
Productos de degradación de la fibrina

En ensayos clínicos con telavancina no se han observado evidencias sobre el aumento del riesgo de hemorragia. Telavancina no tiene efecto sobre la agregación de plaquetas. Adicionalmente, no se han observado indicios de hipercoagulabilidad, ya que los sujetos sanos que recibieron telavancina presentaron niveles normales de dímero D y de productos de degradación de la fibrina.
Telavancina interfiere con la prueba cualitativa de determinación de proteínas en orina por medio de tira reactiva, así como métodos cuantitativos con colorantes (p. ej., rojo de pirogalol molibdato). Los ensayos de microalbúmina basados en inmunoensayos que utilizan detección nefelométrica (turbidez) no se ven afectados y pueden usarse para controlar la excreción de proteínas en orina durante el tratamiento con telavancina. Para el seguimiento rutinario de la función renal se recomienda el uso de la concentración de creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina estimado.

  4.6 - Embarazo y Lactancia de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

Embarazo

Está contraindicado el uso de VIBATIV durante el embarazo (ver sección 4.3)
No hay experiencia con telavancina en humanos. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
En las mujeres en edad fértil se debe determinar si están embarazadas antes de administrar telavancina. Las mujeres en edad fértil tienen que utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento.

Lactancia

Se desconoce si telavancina se excreta en la leche materna humana. La excreción de telavancina en la leche no ha sido estudiada en animales. Para decidir si es necesario continuar o interrumpir la
lactancia o continuar o interrumpir el tratamiento con telavancina se debe considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con telavancina para la madre.

Fertilidad

Se ha demostrado que telavancina afecta a la cantidad y la calidad del esperma de ratas macho (ver sección 5.3), aunque no se han notificado efectos sobre la fertilidad, apareamiento o embriogénesis inicial. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

Pueden producirse mareos, somnolencia, confusión y visión borrosa y VIBATIV puede influir sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver sección 4.8).

  4.8 - Reacciones Adversas de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos de fase 3 en los que participaron 1680 pacientes (751 y 929, con NN e IPTBc, respectivamente) que recibieron telavancina a una dosis diaria de 10 mg/kg, se notificaron reacciones adversas en el 47.3% de los pacientes. El tratamiento se interrumpió a causa de las reacciones
adversas en el 5.0% de los pacientes que recibieron telavancina.
Las reacciones adversas relacionadas con el fármaco notificadas con mayor frecuencia (que aparecieron en >1% de los pacientes) fueron: infección fúngica, insomio, disgeusia, cefalea, mareo, náuseas, estreñimiento, diarrea, vómitos, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, prurito, exantema, insuficiencia renal aguda, aumento de creatinina sanguínea, alteraciones urinarias (orina espumosa), fatiga y escalofríos.

Tabla de reacciones adversas

La frecuencia de reacciones adversas se define como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes
(≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras
(< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: infección fúngica
Poco frecuentes: colitis por Clostridium, infección de la vías urinarias

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Poco frecuentes: anemia, leucopenia, trombocitemia, trombocitopenia, aumento del recuento de eosinófilos, aumento del recuento de neutrófilos

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes: hipersensibilidad
Frecuencia no conocida*:
anafilaxia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes: disminución del apetito, hiperglucemia, hiperpotasemia, hipoglucemia, hipopotasemia, hipomagnesemia

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: insomnio
Poco frecuentes: agitación, ansiedad, estado confusional, depresión

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: disgeusia,
Frecuentes:
Poco frecuentes:
cefalea, mareo
ageusia, migrañas, parestesia, parosmia, somnolencia, temblores

Trastornos oculares

Poco frecuentes: irritación de ojos, visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes: acúfenos Raros: sordera

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes: angina de pecho, fibrilación auricular, bradicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, prolongación del intervalo QT corregido del electrocardiograma, palpitaciones, taquicardia sinusal, extrasístoles supraventriculares, extrasístoles ventriculares

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: enrojecimiento, hipertensión, hipotensión, flebitis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: disnea, hipo, congestión nasal, dolor faringolaríngeo

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas
Frecuentes: estreñimiento, diarrea, vómitos
Poco frecuentes: dolor abdominal, sequedad de boca, dispepsia, flatulencias, hipoestesia oral

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa
Poco frecuentes: hepatitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: prurito, exantema
Poco frecuentes: eritema, edema facial, hiperhidrosis, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes: artralgia, dolor de espalda, calambres musculares, mialgia

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: insuficiencia renal aguda, aumento de la creatinina en sangre, orina espumosa (término de bajo nivel)
Poco frecuentes: aumento de urea en sangre, disuria, hematuria, microalbuminemia, oliguria, polaquiuria, insuficiencia renal, olor anómalo de la orina

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: fatiga, escalofríos
Poco frecuentes: astenia, reacciones en el lugar de la perfusión, malestar, dolor torácico no cardiaco, edema periférico, dolor, pirexia, síndrome del hombre rojo

Exploraciones complementarias

Poco frecuentes: aumento del cociente internacional normalizado
* Basado en informes postcomercialización. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de manera fiable su frecuencia, por lo tanto se categoriza como no conocida.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

  4.9 - Sobredosificación de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

En voluntarios sanos que recibieron una dosis de 15 mg/kg, se observó una incidencia mayor de reacciones adversas a telavancina: disgeusia, náuseas, vómitos, eritema en el lugar de inyección, cefalea, exantema maculoso y síndrome del hombre rojo.
En el caso de sobredosis, se debe interrumpir el tratamiento con telavancina y se aconseja tratamiento de apoyo con mantenimiento de la filtración glomerular y control cuidadoso de la función renal. Tras la administración de una única dosis de 7,5 mg/kg de telavancina a sujetos con enfermedad renal en estado terminal, aproximadamente el 5,9% de la dosis de telavancina administrada se recuperó en el dializado tras 4 horas de hemodiálisis. Sin embargo, no se dispone de información sobre el uso de la hemodiálisis para tratar la sobredosis.
El aclaramiento de telavancina mediante hemofiltración venovenosa continua (HVVC) se evaluó en un estudio in vitro. Telavancina se aclaró mediante HVVC y el aclaramiento de telavancina aumentó con el aumento de la velocidad de ultrafiltración. Sin embargo, el aclaramiento de telavancina mediante HVVC no se ha evaluado en ensayos clínicos; por tanto, se desconoce la importancia clínica de este resultado y el uso de HVVC para el tratamiento de la sobredosis.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos para uso sistémico, glucopéptidos antibacterianos, código
ATC: J01XA03

Mecanismo de acción

Telavancina ejerce una actividad bactericida dependiente de la concentración frente a bacterias grampositivas sensibles. Telavancina inhibe la biosíntesis de la pared celular mediante la unión a precursores tardíos de peptidoglucano, como el lípido II, lo que previene la polimerización del precursor en peptidoglucano y los posteriores procesos de entrecruzamiento. Telavancina también se une a las membranas bacterianas, provocando la despolarización del potencial de membrana y un aumento de la permeabilidad de la misma que da lugar a la inhibición de la síntesis de proteínas, ARN y lípidos.

Mecanismo de resistencia

Los S. aureus que muestran un alto grado de resistencia a los agentes antibacterianos glucopéptidos (GRSA) no son sensibles a telavancina. No se conocen resistencias cruzadas entre telavancina y otras clases de antibióticos no glucopéptidos.

Puntos de corte

Los puntos de corte de la concentración mínima inhibitoria (CMI) son los siguientes:

Patógeno	CMI (µg/ml)
S. aureus (incluyendo cepas resistentes a meticilina)	≤0,12

Sensibilidad microbiológica

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y en función del tiempo para la especie seleccionada, por lo que es deseable conocer la información local sobre resistencia, especialmente cuando se traten infecciones graves. Si es necesario, se debe solicitar consejo de un especialista cuando la prevalencia de resistencia local sea tal que la utilidad del fármaco, al menos en algunos tipos de infecciones, sea cuestionable.

Eficacia y seguridad clínica

Telavancina demostró su eficacia frente a SASM y SARM en dos estudios controlados aleatorizados en pacientes con neumonía nosocomial, incluyendo la neumonía asociada a ventilación mecánica, en los que participaron 751 pacientes que recibieron telavancina. A pesar de la sensibilidad in vitro no hay suficientes datos clínicos para evaluar la posible eficacia de telavancina en infecciones debidas a hGISA/GISA.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los ensayos con telavancina en uno o más grupos de la población pediátrica en neumonía nosocomial. Ver
4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica.

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

Telavancina mostró farmacocinética lineal a dosis de hasta 15 mg/kg administrados como perfusión intravenosa diaria de 60 minutos durante 7 días en voluntarios sanos. La concentración máxima (Cmáx.) media (DE) de telavancina asciende a 108 (26) µg/ml en estado de equilibrio estacionario con una dosis diaria de 10 mg/kg perfundida durante un periodo de 1 hora (tmáx.) y luego desciende hasta un valor valle de 8,55 (2,84) µg/ml (C24h). El AUC0-24 media (DE) asciende a 780 (125) µg·h/ml. El volumen de distribución de telavancina es pequeño. A dosis de 10 mg/kg, el Vee medio fue de
133 (DE 24) ml/kg tras la administración múltiple, lo que corresponde a un valor de unos 10 l para una persona de 75 kg. Estos datos indican que telavancina no se distribuye ampliamente. Telavancina es un principio activo con un aclaramiento bajo, siendo el CL medio (DE) de 13,1 l (2,0) ml/h/kg en
sujetos con función renal normal, lo que corresponde a un CL total de aproximadamente 1 l/h en un sujeto de 75 kg. Esto junto con el pequeño Vee, da lugar a un t1/2 de unas 8 horas.

Distribución

El volumen de distribución aparente de telavancina en equilibrio estacionario en sujetos adultos sanos era de aproximadamente 133 ml/kg.
La unión a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 90%, principalmente a albúmina sérica.
A dosis de 10 mg/kg durante 3 días consecutivos administrados a voluntarios sanos sometidos a
lavado broncoalveolar, el cociente de la concentración entre el fluido que recubre el epitelio pulmonar y el plasma oscilaba entre 0,050 y 0,121 durante un periodo de 4 a 24 horas tras iniciar la perfusión.
Se observaron concentraciones más elevadas en macrófagos alveolares con cocientes que variaban entre 0,360 (a las 4 h) y 6,67 (a las 24 h). Los estudios in vitro mostraron que telavancina mantenía su actividad completa en presencia de tensioactivos pulmonares.

Biotransformación

Estudios in vitro han mostrado que las isoenzimas CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 2J2,
3A4, 3A5 y 4F12 son capaces de metabolizar la telavancina, dando lugar a la hidroxilación en las posiciones 7, 8 y 9 de la cadena lateral 2-(decilamino)etilo de telavancina.
En un estudio de balance de masa en sujetos varones usando telavancina marcada radiactivamente, se identificaron metabolitos 3-hidroxilados, representando el metabolito predominante (THRX-651540)
<10% de la radiactividad en orina y <2% de la radiactividad en plasma.
En adultos jóvenes sanos, se identificaron tres metabolitos hidroxilados tras la perfusión de telavancina.
El AUC del metabolito predominante representa aproximadamente el 2-3% del AUC de telavancina.

Eliminación

La excreción renal es la vía de eliminación principal de telavancina en humanos. En adultos jóvenes sanos, tras la perfusión de telavancina marcada radiactivamente, aproximadamente el 76% de la dosis administrada se recuperó en la orina y menos del 1% se recuperó en las heces (recogidas durante un periodo de hasta 9 días), en función de la radiactividad total. Telavancina se excreta principalmente sin metabolizar, representando aproximadamente el 82% de la cantidad total recuperada durante
48 horas en la orina. La semivida de eliminación en sujetos con función renal normal es aproximadamente de 8 horas.
Debido a que la excreción renal es la principal vía de eliminación, es necesario ajustar la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min (ver sección 4.2).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se han observado diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de telavancina entre pacientes de edad avanzada sanos y sujetos jóvenes sanos. El análisis de los datos farmacocinéticos de la población de pacientes no mostró un efecto relevante de la edad sobre la farmacocinética. Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada, excepto en aquellos con un aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min (ver secciones 4.2 y 4.3).

Pacientes pediátricos

No se ha establecido la farmacocinética de telavancina en pacientes menores de 18 años de edad (ver sección 4.2).

Sexo

No se han observado diferencias clínicamente significativas relacionadas con el sexo en la farmacocinética de telavancina.
Por tanto, no es necesario ajustar la dosis en función del sexo.

Insuficiencia renal

A continuación se proporcionan los parámetros farmacocinéticos (media (DE)) tras la administración de una dosis única de 7,5 mg/kg de telavancina en voluntarios con grados variables de función renal.

Grado de insuficiencia renal

Normal Leve Moderado Grave ERFTª

CrCL (ml/min)b 93,8 (10,8)
64,1 (9,7)
40,3 (7,0)
21,0
(6,3) NA

Cmáx (μg/ml) 70,6 (11,2)

AUCinf (µg⋅h/ml) 560 (93)

t1/2 (h) 6,90 (0,60)

CL (ml/h/kg) 13,7 (2,1)
65,9 (2,7)
633 (101)
9,6 (2,9)
12,1 (1,9)
65,8 (12,1)
721 (200)
10,6 (2,4)
11,1 (3,3)
71,8 (7,1)
1.220 (120)
14,5 (1,3)
6,18 (0,63)
52,1 (10,1)
1.010 (341)
11,8 (2,8)
8,18 (2,65)
ªERFT = enfermedad renal en fase terminal mantenida por hemodiálisis.

b Aclaramiento medio inicial de creatinina calculado mediante la ecuación de Cockcroft-Gault

El efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de telavancina se ha evaluado en 2 estudios de farmacología clínica en sujetos sanos con función renal normal y en sujetos con insuficiencia renal de leve a grave. Ambos estudios mostraron de forma coherente que el área bajo la curva (AUC) de telavancina aumenta al disminuir la función renal, aunque no la concentración plasmática máxima (Cmáx.). Las modificaciones del AUC solo son clínicamente relevantes en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave. Por lo tanto, en pacientes con función renal normal o insuficiencia renal leve se puede usar la misma dosis de 10 mg/kg/24 h. En pacientes con insuficiencia renal moderada, para garantizar una exposición comparable debería reducirse la dosis a 7,5 mg/kg/24 h.
En la sección 4.2 pueden encontrarse recomendaciones sobre el ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática

Tras la administración de una única dosis de 10 mg/kg de telavancina, la farmacocinética del fármaco en sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de la clasificación de Child-Pugh) era similar a la observada en sujetos con función hepática normal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con grado de leve a moderado de insuficiencia hepática (ver sección 4.2). No se ha evaluado la farmacocinética de telavancina en casos de insuficiencia hepática grave (clase C de la clasificación de Child-Pugh).

Pacientes obesos

Se encontró que el índice de masa corporal (IMC) al inicio influía en la farmacocinética de la telavancina en el análisis de farmacocinética de la población en adultos sanos (sin infección). La exposición a telavancina aumenta con el incremento en el IMC; para cada 10 unidades de aumento en IMC, se estima que la exposición plasmática se incrementará en hasta el 25%. Se debe realizar un ajuste de dosis en pacientes obesos con IMC >30 kg/m2 (ver sección 4.2).

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

El medicamento telavancina, que contiene el excipiente hidroxipropilbetadex (HP-β-CD), indujo efectos adversos en estudios animales a concentraciones plasmáticas que estaban en el mismo intervalo que los niveles de exposición clínica y con posible relevancia para su uso clínico.
El hígado, riñón, macrófagos y testículos se identificaron como órganos diana de la toxicidad en animales.
En el hígado, el tratamiento durante 13 semanas o más, daba lugar a una degeneración/necrosis reversible de los hepatocitos acompañada de elevaciones séricas de los niveles de AST y ALT en ratas y perros.
Los efectos sobre los riñones se producían tras un mínimo de 4 semanas de administración y eran una combinación de lesión tubular renal y vacuolización del epitelio tubular. La lesión tubular se caracterizaba por la degeneración y necrosis de las células del tubo proximal y se asociaba con un aumento en el BUN y creatinina que alcanzaba un máximo de 2 veces los valores control a las dosis más altas. La lesión tubular era reversible pero no todos los animales habían logrado recuperarse por completo 4 semanas después de finalizar el tratamiento.
La vacuolización del epitelio tubular se observaba frecuentemente en los animales tratados con el medicamento telavancina y con el vehículo (HP-β–CD). A dosis más altas o tratamientos de mayor duración, también se observó vacuolización del urotelio en la vejiga. La vacuolización no se asoció con insuficiencia renal, aunque no fue reversible tras 4 semanas de recuperación. Se considera que la vacuolización es un acontecimiento citoprotector y se prevé que revierta con la misma semivida que el tiempo de recambio de las células tubulares proximales. La presencia de hidroxipropilbetadex en la formulación en una proporción de 1:10, reduce la incidencia y la gravedad de los cambios debidos a telavancina y atenúa la toxicidad ligada a glucopéptidos de telavancina.
En ratas y perros se observó hipertrofia e hiperplasia de macrófagos sistémicos en muchos sistemas orgánicos que normalmente contienen macrófagos. Se demostró que los macrófagos contenían telavancina y HP-β-CD.
La genotoxicidad se abordó con una batería de pruebas estándar in vitro e in vivo. Los estudios no proporcionaron ninguna evidencia de genotoxicidad de telavancina.
Después de 13 semanas de tratamiento, se observó una degeneración tubular seminífera reversible en los testículos de las ratas. En estudios de fertilidad en ratas macho, se demostró la disminución de la movilidad de los espermatozoides y en sus recuentos en el epidídimo, así como un aumento en la frecuencia de espermatozoides anómalos tras 10 semanas de administración intravenosa de telavancina. La fertilidad masculina no se veía afectada. En un segundo estudio, una posología de
6 semanas se asoció con la aparición de células germinales testiculares desprendidas en el epidídimo, lo que indicaba una lesión testicular, y se observaron efectos sobre la calidad y cantidad de espermatozoides. Ambos efectos eran reversibles tras un periodo de recuperación de 8 semanas. Se desconoce el riesgo potencial para los humanos (ver sección 4.6).
También se observó vacuolización de las células del epitelio tubular del epidídimo en ratas y perros, y este resultado no mostró reversibilidad tras un periodo de recuperación de 4 semanas. La
vacuolización se considera un acontecimiento citoprotector, que no se asocia con alteración funcional.
En estudios sobre desarrollo embriofetal, se observaron malformaciones en dedos y exterminadas en ratas, conejos y cerdos enanos minipig. En el estudio de desarrollo embriofetal de ratas, se observó la dilatación de los ventrículos laterales del cerebro en el grupo de dosis alta. En estos estudios pre y postnatales se observó un aumento del número de crías nacidas muertas (ver sección 4.3).

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

Hidroxipropilbetadex; la proporción de telavancina con respecto a hidroxipropilbetadex es 1:10 (p/p) Manitol (E421)
Hidróxido de sodio (para ajustar el pH) (E524) Ácido clorhídrico (para ajustar el pH) (E507)

  6.2 - Incompatibilidades de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

  6.3 - Período de validez de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

Periodo de validez del polvo envasado para su venta: 4 años.

Periodo de validez del concentrado reconstituido: El concentrado reconstituido se debe diluir inmediatamente después de su preparación.

Periodo de validez del producto diluido: Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución reconstituida, y de la solución diluida en la bolsa de perfusión, durante 24 horas refrigerada (2-8ºC).

Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de conservación de los viales abiertos son responsabilidad del usuario y, no deben ser superiores a 24 horas a 2-8ºC.

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

Polvo envasado para su venta

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8°C). Mantener el vial en su embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido o diluido, ver sección 6.3.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

Viales de vidrio transparente de tipo I con tapones de goma y tapa de tipo “flip-off” de aluminio/plástico.
Tamaños de envases: VIBATIV 250 mg polvo para concentrado para solución para perfusión
1 vial de 30 ml con 250 mg de telavancina

VIBATIV 750 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

1 vial de 50 ml con 750 mg de telavancina

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de VIBATIV 250 mg Polvo para conc. para sol. para perfus.

El polvo se debe reconstituir y, a continuación, el concentrado que se obtiene, se debe diluir adicionalmente de forma inmediata antes de su uso.
Para un único uso. Preparación del concentrado reconstituido

VIBATIV 250 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

El contenido del vial con 250 mg de telavancina se debe reconstituir con 15 ml de solución inyectable de dextrosa a 50 mg/ml (5%), o agua para preparaciones inyectables o solución inyectable de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%) para obtener una concentración de aproximadamente 15 mg/ml (volumen total de aproximadamente 17 ml).

VIBATIV 750 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

El contenido del vial con 750 mg de telavancina se debe reconstituir con 45 ml de solución inyectable de dextrosa a 50 mg/ml (5%), o agua para preparaciones inyectables o solución inyectable de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%) para obtener una concentración de aproximadamente 15 mg/ml (volumen total de aproximadamente 50 ml).
Desechar el vial si el vacío no succiona el diluyente dentro del vial.
Se debe usar una técnica aséptica para reconstituir VIBATIV. Tras la adición de la solución
inyectable de dextrosa a 50 mg/ml (5%), agua para preparaciones inyectables o solución inyectable de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%), el contenido del vial se mezcla mediante agitación suave para facilitar la reconstitución.
El tiempo de reconstitución no es superior a los 5 minutos para el vial de 250 mg y no más de 10 minutos para el vial de 750 mg.
La agitación se continúa hasta que el contenido del vial se ha disuelto por completo y no presenta partículas a simple vista.

Aspecto del concentrado reconstituido

El concentrado reconstituido de VIBATIV es una solución transparente de incolora a color rosa pálido. Puede que se forme espuma durante la reconstitución, pero ésta se disipará cuando se deje de agitar.

Preparación de la solución diluida final para perfusión

Además,el concentrado reconstituido se debe diluir antes de su administración.
Puede utilizarse la fórmula siguiente para calcular el volumen del concentrado de VIBATIV
reconstituido necesario para preparar una dosis:
Dosis de telavancina (mg) = 10 mg/kg (o 7,5 mg/kg) x peso corporal del paciente (en kg) Volumen de concentrado reconstituido (ml) = dosis de telavancina (mg)/15 (mg/ml)
Para dosis de 150 a 800 mg, el volumen adecuado de concentrado reconstituido se debe diluir adicionalmente en 100 a 250 ml antes de la perfusión. Las dosis menores de 150 mg o superiores a
800 mg se deben diluir adicionalmente en un volumen que permita obtener una solución final de 0,6 a
8 mg/ml. Entre las soluciones de perfusión apropiadas se incluyen: solución inyectable de dextrosa a
50 mg/ml (5%), solución inyectable de cloruro sódico a 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de lactato de Ringer. La dilución se debe realizar en condiciones asépticas.
Antes de la administración, la solución se debe inspeccionar visualmente ante la posibilidad de material en partículas y cambio de color. La solución se debe usar solo si es transparente y no presenta partículas.

Eliminación

Desechar cualquier solución no utilizada.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Theravance Biopharma Ireland Limited
Connaught House 1, Burlington Road, Fourth Floor
D04 C5Y6
Dublin 4, Irlanda

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

VIBATIV 250 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

EU/1/11/705/001

VIBATIV 750 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

EU/1/11/705/002

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 02 de Septiembre de 2011
Fecha de la última renovación: 26 de mayo de 2016

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Europa del Medicamento; http://www.ema.europa.eu/.