XALKORI 250 MG CAPSULAS DURAS   

XALKORI 200 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 200 mg de crizotinib.

XALKORI 250 mg cápsulas duras

Cada cápsula dura contiene 250 mg de crizotinib.

XALKORI 20 mg granulado en cápsulas para abrir

Cada cápsula contiene 20 mg de crizotinib.

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula para abrir contiene 6 mg de sacarosa.

XALKORI 50 mg granulado en cápsulas para abrir

Cada cápsula contiene 50 mg de crizotinib.

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula para abrir contiene 14 mg de sacarosa.

XALKORI 150 mg granulado en cápsulas para abrir

Cada cápsula contiene 150 mg de crizotinib.

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula para abrir contiene 43 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
 

Cápsulas duras

XALKORI 200 mg cápsulas duras

Cápsulas duras, de color blanco opaco y rosa opaco, con “Pfizer” impreso en la tapa y “CRZ 200” en el cuerpo.

XALKORI 250 mg cápsulas duras

Cápsulas duras, de color rosa opaco, con “Pfizer” impreso en la tapa y “CRZ 250” en el cuerpo.

Granulado en cápsulas para abrir

El granulado es de color blanco a blanquecino y se encuentra en el interior de una cápsula dura opaca.

XALKORI 20 mg granulado en cápsulas para abrir

Tapa de color azul claro con “Pfizer” impreso en tinta negra y cuerpo blanco con “CRZ 20” impreso en tinta negra.

XALKORI 50 mg granulado en cápsulas para abrir

Tapa de color gris con “Pfizer” impreso en tinta negra y cuerpo gris claro con “CRZ 50” impreso en tinta negra.

XALKORI 150 mg granulado en cápsulas para abrir

Tapa de color azul claro con “Pfizer” impreso en tinta negra y cuerpo azul claro con “CRZ 150” impreso en tinta negra.

XALKORI en monoterapia está indicado para:

• El tratamiento de primera línea de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).

• El tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), previamente tratado.

• El tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado, positivo para ROS1.

• El tratamiento de pacientes pediátricos (de ≥ 1 a < 18 años de edad) con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico en recaída o refractario, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).

• El tratamiento de pacientes pediátricos (de ≥ 1 a < 18 años de edad) con tumor miofibroblástico inflamatorio (TMI) irresecable recurrente o refractario, positivo para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK).

Hipersensibilidad a crizotinib o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Evaluación del estado de ALK y de ROS1

Cuando se evalúe el estado de ALK o de ROS1 de un paciente, es importante elegir una metodología sólida y adecuadamente validada con el fin de evitar falsos negativos o falsos positivos.

Hepatotoxicidad

Se han notificado casos de hepatotoxicidad inducida por el medicamento (incluidos casos con desenlace mortal en pacientes adultos) en pacientes tratados con crizotinib en estudios clínicos (ver sección 4.8). Se deben realizar pruebas de la función hepática, incluyendo ALT, AST y bilirrubina total, una vez a la semana durante los dos primeros meses de tratamiento, y posteriormente una vez al mes y cuando esté indicado clínicamente, con una repetición más frecuente de las determinaciones en caso de aumentos de grado 2, 3 o 4. Para los pacientes que presenten aumento de transaminasas, ver sección 4.2.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Pueden producirse casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis de carácter grave, potencialmente mortal o mortal en pacientes tratados con crizotinib. Se debe monitorizar a los pacientes con síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis. Debe interrumpirse el tratamiento con crizotinib si se sospecha EPI/neumonitis. Debe tenerse en cuenta la EPI/neumonitis inducida por el medicamento en el diagnóstico diferencial de los pacientes con afecciones similares a la EPI, tales como neumonitis, neumonitis por radiación, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis intersticial, fibrosis pulmonar, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda (SDRA), alveolitis, infiltración pulmonar, neumonía, edema pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, derrame pleural, neumonía aspirativa, bronquitis, bronquiolitis obliterante y bronquiectasia. Se deben excluir otras causas posibles de EPI/neumonitis, y se ha de suspender permanentemente el tratamiento con crizotinib en aquellos pacientes diagnosticados de EPI/neumonitis relacionada con el tratamiento (ver secciones 4.2 y 4.8).

Prolongación del intervalo QT

Se ha observado prolongación del intervalo QTc en estudios clínicos con pacientes tratados con crizotinib (ver secciones 4.8 y 5.2), que puede dar lugar a un incremento en el riesgo de taquiarritmias ventriculares (por ejemplo, Torsade de Pointes) o muerte súbita. Deben sopesarse los beneficios y los posibles riesgos de crizotinib antes de comenzar el tratamiento en pacientes con bradicardia preexistente, con antecedentes o predisposición a la prolongación del intervalo QTc, que estén recibiendo antiarrítmicos u otros medicamentos con un efecto conocido de prolongación del intervalo QT y en pacientes con enfermedad cardiaca relevante preexistente y/o alteraciones electrolíticas. Crizotinib debe administrarse con precaución en dichos pacientes y es necesario un control periódico de electrocardiogramas (ECG), electrolitos y función renal. Cuando se utilice crizotinib, deben realizarse ECG y determinaciones de electrolitos (por ejemplo, calcio, magnesio, potasio) lo más cerca posible del momento de la primera administración, y se recomienda realizar un control periódico mediante ECG y determinación de electrolitos, especialmente al inicio del tratamiento en caso de vómitos, diarrea, deshidratación o función renal alterada. Deben corregirse los electrolitos según sea necesario. Si el QTc aumenta en 60 ms o más en relación con la situación basal, pero es inferior a 500 ms, debe interrumpirse crizotinib y consultarse a un cardiólogo. Si el QTc aumenta a 500 ms o más, debe consultarse de inmediato a un cardiólogo. Para los pacientes que desarrollen una prolongación del QTc, ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2.

Bradicardia

En los estudios clínicos se notificaron casos de bradicardia atribuibles a cualquier causa en el 13 % de los pacientes adultos con CPNM ALK?positivo o ROS1?positivo y en el 17 % de los pacientes pediátricos con LACG ALK?positivo o TMI ALK?positivo tratados con crizotinib. Los pacientes que reciben crizotinib pueden presentar bradicardia sintomática (por ejemplo, síncope, mareo, hipotensión). El efecto completo de crizotinib sobre el descenso de la frecuencia cardiaca puede no aparecer hasta varias semanas después del inicio del tratamiento. Debe evitarse, en la medida de lo posible, el empleo de crizotinib en combinación con otros fármacos con efecto bradicárdico (por ejemplo, betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio no dihidropiridínicos, como verapamilo y diltiazem, clonidina, digoxina), ya que dicha combinación aumenta el riesgo de bradicardia sintomática. Deben controlarse la frecuencia cardiaca y la tensión arterial con regularidad. En los casos de bradicardia asintomática, no es necesario modificar la dosis. Para el tratamiento de los pacientes que presentan bradicardia sintomática, ver secciones Modificación de la dosis y Reacciones adversas (ver secciones 4.2 y 4.8).

Insuficiencia cardiaca

En los estudios clínicos con crizotinib y durante la vigilancia posterior a su comercialización en pacientes adultos se han notificado reacciones adversas de insuficiencia cardiaca de carácter grave, potencialmente mortales o mortales (ver sección 4.8).

Se debe vigilar a los pacientes con o sin trastornos cardiacos preexistentes en tratamiento con crizotinib por si presentan signos y síntomas de fallo cardiaco (disnea, edema, aumento rápido de peso por retención de líquidos). Si se observan dichos síntomas, se debe considerar la interrupción de la administración, la reducción de la dosis o la suspensión definitiva del tratamiento según sea pertinente.

Neutropenia y leucopenia

En los estudios clínicos con crizotinib en pacientes adultos con CPNM ALK?positivo o ROS1?positivo se ha notificado con mucha frecuencia neutropenia de grado 3 o 4 (12 %). En los estudios clínicos con crizotinib en pacientes pediátricos con LACG ALK?positivo o TMI ALK?positivo se ha notificado neutropenia de grado 3 o 4 (68 %) muy frecuentemente. Se ha notificado frecuentemente leucopenia de grado 3 o 4 (3 %) en pacientes con CPNM ALK?positivo o ROS1?positivo y muy frecuentemente (24 %) en pacientes pediátricos con LACG ALK?positivo o TMI ALK?positivo (ver sección 4.8). Menos del 0,5 % de los pacientes adultos con CPNM ALK?positivo o ROS1?positivo sufrió neutropenia febril en los estudios clínicos con crizotinib. En pacientes pediátricos con LACG ALK?positivo o TMI ALK?positivo se notificó frecuentemente neutropenia febril en un paciente (2,4 %). Deberán realizarse hemogramas completos con fórmula leucocítica según esté clínicamente indicado y repetirse las pruebas con mayor frecuencia si se observan anomalías de grado 3 o 4 o si se produce fiebre o infección (ver sección 4.2).

Perforación gastrointestinal

En estudios clínicos con crizotinib se han notificado casos de perforación gastrointestinal. Ha habido notificaciones de casos de perforación gastrointestinal con desenlace mortal durante el uso de crizotinib tras su comercialización (ver sección 4.8).

Crizotinib debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de perforación gastrointestinal (por ejemplo, antecedentes de diverticulitis, metástasis del tracto gastrointestinal, empleo concomitante de otros medicamentos con riesgo reconocido de perforación gastrointestinal).

La administración de crizotinib debe suspenderse en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal. Debe informarse a los pacientes de los primeros signos de perforación intestinal y aconsejarles que consulten rápidamente en caso de que ocurran.

Efectos renales

En los estudios clínicos con crizotinib se observó un aumento de la creatinina en sangre y una disminución del aclaramiento de creatinina en los pacientes. Se notificó insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda en pacientes tratados con crizotinib en los estudios clínicos y durante el periodo posterior a la comercialización. También se observaron casos con desenlace mortal, casos que requirieron hemodiálisis y casos de hiperpotasemia de grado 4 en pacientes adultos. Se recomienda el seguimiento de los pacientes para evaluar su función renal al inicio y durante el tratamiento con crizotinib, prestando especial atención a aquellos que tienen factores de riesgo o antecedentes de insuficiencia renal (ver sección 4.8).

Insuficiencia renal

En el caso de pacientes con insuficiencia renal grave que no requieren diálisis peritoneal ni hemodiálisis, debe ajustarse la dosis de crizotinib (ver secciones 4.2 y 5.2).

Efectos sobre la visión

En los estudios clínicos con crizotinib en pacientes adultos con CPNM ALK?positivo o ROS1?positivo (N = 1 722), se ha notificado defecto del campo visual de grado 4 con pérdida visual en 4 (0,2 %) pacientes. La atrofia óptica y el trastorno del nervio óptico se han identificado como causas potenciales de la pérdida visual.

En los estudios clínicos con crizotinib en pacientes pediátricos con LACG ALK?positivo o TMI ALK?positivo, se produjeron trastornos visuales en 25 de 41 (61 %) pacientes pediátricos (ver sección 4.8).

Para pacientes pediátricos con LACG o TMI, se debe realizar un examen oftalmológico de referencia antes de comenzar el tratamiento con crizotinib. Se recomienda un examen oftalmológico de seguimiento, incluido un examen de la retina, en el plazo de 1 mes desde el inicio del tratamiento con crizotinib, cada 3 meses a partir de entonces y cuando aparezca cualquier síntoma visual nuevo. Los profesionales sanitarios deben informar a los pacientes y cuidadores sobre los síntomas de toxicidad ocular y el riesgo potencial de pérdida de visión. En el caso de los trastornos de la visión de grado 2, se deben controlar los síntomas y notificar a un oftalmólogo por si fuera necesario considerar una reducción de la dosis. Se debe interrumpir el tratamiento con crizotinib en espera de la evaluación para determinar la aparición de cualquier trastorno ocular de grado 3 o 4, y crizotinib se debe suspender de forma permanente en caso de pérdida visual grave de grado 3 o 4, a menos que se identifique otra causa (ver sección 4.2, tabla 8).

En cualquier paciente con una nueva aparición de pérdida visual grave (mejor agudeza visual corregida inferior a 6/60 en uno o ambos ojos), se debe interrumpir el tratamiento con crizotinib (ver sección 4.2). Se debe llevar a cabo una evaluación oftalmológica que incluya la evaluación de la mejor agudeza visual corregida, fotografías retinales, evaluación del campo visual, tomografía de coherencia óptica (TCO) y otras evaluaciones, según proceda, para la nueva aparición de la pérdida visual y para otros síntomas visuales si está clínicamente justificado (ver secciones 4.2 y 4.8). No hay información suficiente para caracterizar los riesgos que conlleva la reanudación del tratamiento con crizotinib en pacientes que presenten síntomas visuales o pérdida de visión. A la hora de decidir la reanudación del tratamiento con crizotinib se debe tener en cuenta el beneficio potencial frente a los riesgos para el paciente.

Se recomienda una evaluación oftalmológica si los trastornos en la visión persisten o empeoran en gravedad (ver sección 4.8).

Fotosensibilidad

Se ha notificado fotosensibilidad en pacientes tratados con Xalkori (ver sección 4.8). Se debe advertir a los pacientes que eviten la exposición prolongada al sol mientras toman Xalkori y, cuando estén al aire libre, que tomen medidas de protección (por ejemplo, el uso de ropa protectora y/o protector solar).

Interacciones medicamentosas

Debe evitarse el uso concomitante de crizotinib con inhibidores potentes o inductores potentes y moderados de CYP3A4 (ver sección 4.5).

Se debe evitar el uso concomitante de crizotinib con sustratos de CYP3A4 de estrecho margen terapéutico (ver sección 4.5). Evítese el uso de crizotinib en combinación con otros fármacos con efecto bradicárdico, medicamentos con un efecto conocido de prolongación del intervalo QTc y/o antiarrítmicos (ver sección 4.4 Prolongación del intervalo QT, Bradicardia, y sección 4.5).

Interacción con alimentos

El pomelo y el zumo de pomelo se deben evitar durante el tratamiento con crizotinib (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Pacientes sin histología de adenocarcinoma (CPNM)

La información disponible en pacientes con CPNM ALK?positivo y ROS1?positivo sin histología de adenocarcinoma, incluido el carcinoma de células escamosas (CCE), es limitada (ver sección 5.1).

XALKORI 200 mg y 250 mg cápsulas duras

Sodio en dietas

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula dura de 200 mg o 250 mg; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

XALKORI granulado en cápsulas para abrir

Sacarosa en dietas

Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Población pediátrica

Toxicidad gastrointestinal

Crizotinib puede provocar toxicidades gastrointestinales graves en pacientes pediátricos con LACG ALK?positivo o TMI ALK?positivo. En pacientes pediátricos con LACG ALK?positivo o TMI ALK?positivo se produjeron vómitos y diarrea en el 95 % y el 85 % de los pacientes, respectivamente.

Se recomienda el uso de antieméticos antes y durante el tratamiento con crizotinib para prevenir náuseas y vómitos. Se recomiendan antieméticos y antidiarreicos convencionales para tratar las toxicidades gastrointestinales. Si los pacientes pediátricos presentan náuseas de grado 3 que duran 3 días o diarrea o vómitos de grado 3 o 4 a pesar del tratamiento médico máximo, se recomienda interrumpir el tratamiento con crizotinib hasta que remitan y luego reanudar el tratamiento con crizotinib con el siguiente nivel de dosis más bajo. Se recomienda tratamiento de apoyo, como la hidratación, suplementos de electrolitos y apoyo nutricional, según esté clínicamente indicado (ver sección 4.2).

Los estudios de interacción con otros medicamentos se han realizado en adultos.

Interacciones farmacocinéticas

Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib

La administración concomitante de crizotinib con inhibidores potentes de CYP3A se espera que aumente las concentraciones plasmáticas de crizotinib. La administración concomitante de una dosis oral única de 150 mg de crizotinib en presencia de ketoconazol (200 mg dos veces al día), un potente inhibidor de CYP3A, aumentó la exposición sistémica a crizotinib, con unos valores de área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo desde el tiempo cero hasta el infinito (AUCinf) y de concentración plasmática máxima observada (Cmax) de crizotinib aproximadamente 3,2 veces y 1,4 veces, respectivamente, mayores que los observados tras la administración de crizotinib solo.

La administración concomitante de dosis repetidas de crizotinib (250 mg una vez al día) con dosis repetidas de itraconazol (200 mg una vez al día), un inhibidor potente de CYP3A, aumentó los valores de AUCtau y Cmax de crizotinib en el estado estacionario, que fueron aproximadamente 1,6 veces y 1,3 veces, respectivamente, mayores que los observados tras la administración de crizotinib solo.

En consecuencia, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A (incluidos, entre otros, atazanavir, ritonavir, cobicistat, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, telitromicina y eritromicina), a menos que el beneficio potencial para el paciente supere el riesgo, en cuyo caso se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar acontecimientos adversos de crizotinib (ver sección 4.4).

Las simulaciones farmacocinéticas basadas en la fisiología (PBPK, por sus siglas en inglés) predijeron un incremento del 17 % del AUC de crizotinib en el estado estacionario tras tratamiento con inhibidores moderados de CYP3A, diltiazem o verapamilo. Por tanto, se recomienda precaución en caso de administración concomitante de crizotinib con inhibidores moderados de CYP3A.

El pomelo y el zumo de pomelo también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib, por lo que deben evitarse (ver secciones 4.2 y 4.4).

Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de crizotinib

La administración concomitante de dosis repetidas de crizotinib (250 mg dos veces al día) con dosis repetidas de rifampicina (600 mg una vez al día), un potente inductor de CYP3A4, produjo una disminución del 84 % y el 79 %, respectivamente, en los valores de AUCtau y Cmax de crizotinib en el estado estacionario, respecto a los obtenidos tras la administración de crizotinib solo. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A, entre los que se pueden citar carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan (ver sección 4.4).

El efecto de un inductor moderado, como podrían ser efavirenz o rifabutina entre otros, no se ha establecido de forma clara, por tanto, su combinación con crizotinib se debe evitar (ver sección 4.4).

Administración concomitante con medicamentos que aumentan el pH gástrico

La solubilidad acuosa de crizotinib es pH dependiente, un pH bajo (ácido) produce una mayor solubilidad.

XALKORI 200 mg y 250 mg cápsulas duras

La administración de una sola dosis de 250 mg de crizotinib en cápsulas después del tratamiento con esomeprazol, 40 mg una vez al día durante 5 días, produjo una disminución aproximada del 10 % en la exposición total a crizotinib (AUCinf) y ningún cambio en la concentración máxima (Cmax); la extensión del cambio en la exposición total no se consideró clínicamente significativa.

XALKORI granulado en cápsulas para abrir

La administración de una sola dosis de 250 mg de crizotinib granulado oral en cápsulas para abrir después del tratamiento con esomeprazol 40 mg una vez al día durante 5 días produjo una disminución aproximada del 19 % en la AUCinf y un descenso del 23 % en la Cmax. El alcance del cambio en la exposición total no se consideró clínicamente significativo.

No se requiere ajuste de la dosis inicial cuando se administra crizotinib junto con agentes que aumentan el pH gástrico (como los inhibidores de la bomba de protones, los H2 bloqueantes o los antiácidos).

Agentes cuyas concentraciones plasmáticas pueden verse alteradas por crizotinib

En pacientes oncológicos, después de 28 días de tratamiento con crizotinib a dosis de 250 mg dos veces al día, el AUCinf de midazolam oral fue 3,7 veces mayor que el observado tras la administración de midazolam solo, lo que sugiere que crizotinib es un inhibidor moderado de CYP3A. En consecuencia, la administración concomitante de crizotinib con sustratos del CYP3A con estrecho margen terapéutico, entre los que se pueden citar alfentanilo, cisaprida, ciclosporina, derivados ergóticos, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus y tacrolimus, debe evitarse (ver sección 4.4). Si la combinación fuera necesaria, se deberá realizar una monitorización estrecha.

Estudios in vitro han indicado que crizotinib es un inhibidor de CYP2B6. Por tanto, la administración de crizotinib junto con medicamentos que sean metabolizados por CYP2B6 (por ejemplo, bupropión, efavirenz) podría aumentar las concentraciones plasmáticas de éstos últimos.

Estudios in vitro en hepatocitos humanos indicaron que crizotinib puede inducir enzimas reguladas por el receptor X de pregnano (PXR) y por el receptor constitutivo de androstano (CAR) (por ejemplo, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, UGT1A1). Sin embargo, no se observó inducción in vivo cuando se administró crizotinib conjuntamente con midazolam, un sustrato de CYP3A. Debe actuarse con precaución cuando se administre crizotinib en combinación con medicamentos que sean metabolizados mayoritariamente por estas enzimas. Conviene destacar que puede verse reducida la eficacia de los anticonceptivos orales administrados de forma concomitante.

Los estudios in vitro indicaron que crizotinib es un inhibidor débil de uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT)1A1 y UGT2B7. Por tanto, crizotinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados simultáneamente que sean metabolizados mayoritariamente por UGT1A1 (p.ej. raltegravir, irinotecán) o UGT2B7 (morfina, naloxona).

Según un estudio in vitro, crizotinib podría ser un inhibidor de la glicoproteína P intestinal (gp?P). En consecuencia, la administración de crizotinib con medicamentos que sean sustratos de la gp?P (por ejemplo, digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina) podría aumentar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Se recomienda una estrecha vigilancia en caso de que crizotinib se administre con estos medicamentos.

Crizotinib es un inhibidor de OCT1 y OCT2 in vitro. Por consiguiente, crizotinib puede tener el potencial de aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos coadministrados que sean sustratos de OCT1 u OCT2 (por ejemplo, metformina, procainamida).

Interacciones farmacodinámicas

En los estudios clínicos, se observó una prolongación del intervalo QT con crizotinib. Por tanto, el uso concomitante de crizotinib con medicamentos con efecto conocido de prolongación del intervalo QT o con medicamentos que puedan inducir Torsades de pointes (por ejemplo, agentes de clase IA [quinidina, disopiramida] o clase III [por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida], metadona, cisaprida, moxifloxacino, antipsicóticos, etc.) deberá realizarse de forma cuidadosa. En el caso de combinaciones de este tipo de medicamentos se debe realizar una monitorización del intervalo QT (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se ha notificado bradicardia durante los estudios clínicos; por tanto, debido al riesgo de una bradicardia excesiva, crizotinib debe utilizarse con precaución si se administra en combinación con otros productos bradicárdicos (por ejemplo, bloqueantes de los canales del calcio no dihidropiridínicos, como verapamilo y diltiazem, betabloqueantes, clonidina, guanfacina, digoxina, mefloquina, anticolinesterasas, pilocarpina) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Mujeres en edad fértil

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con XALKORI.

Anticoncepción en hombres y mujeres

Se deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el tratamiento y hasta 90 días tras finalizarlo (ver sección 4.5).

Embarazo

XALKORI puede provocar efectos perjudiciales en el feto cuando se administra durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No hay datos relativos al uso de crizotinib en mujeres embarazadas. No debe utilizarse este medicamento durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento. Las mujeres embarazadas o pacientes que se queden embarazadas durante el tratamiento con crizotinib, o los pacientes varones en tratamiento cuyas parejas se hayan quedado embarazadas, deberán ser informados del posible riesgo para el feto.

Lactancia

Se desconoce si crizotinib y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Ante el posible riesgo para el lactante, se indicará a las madres que no deben amamantar durante el tratamiento con XALKORI (ver sección 5.3).

Fertilidad

De acuerdo a los datos de seguridad de estudios no clínicos, la fertilidad masculina y femenina podría verse comprometida por el tratamiento con XALKORI (ver sección 5.3). Tanto hombres como mujeres deben recibir asesoramiento sobre la conservación de la fertilidad antes del tratamiento.

La influencia de XALKORI sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Debe tenerse precaución al conducir o utilizar máquinas porque los pacientes pueden presentar bradicardia sintomática (por ejemplo, síncope, mareo, hipotensión), trastornos de la visión o cansancio durante el tratamiento con XALKORI (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8).

Resumen del perfil de seguridad en pacientes adultos con CPNM ALK?positivo o ROS1?positivo

Los datos que se describen a continuación reflejan la exposición a XALKORI de 1 669 pacientes con CPNM avanzado ALK?positivo que participaron en 2 estudios fase III aleatorizados (estudios 1007 y 1014) y en dos estudios de un único grupo de tratamiento (estudios 1001 y 1005), y de 53 pacientes con CPNM avanzado ROS1?positivo que participaron en el estudio 1001 de un único grupo de tratamiento, con un total de 1 722 pacientes (ver sección 5.1). Estos pacientes recibieron una dosis oral inicial de 250 mg tomados dos veces al día de manera continua. En el estudio 1014, la mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 47 semanas para los pacientes del grupo de crizotinib (N = 171); la mediana de duración del tratamiento fue de 23 semanas para los pacientes que pasaron de estar en el grupo de quimioterapia a recibir tratamiento con crizotinib (N = 109). En el estudio 1007, la mediana de duración del tratamiento del estudio fue de 48 semanas para los pacientes del grupo de crizotinib (N = 172). Para los pacientes con CPNM ALK-positivo en los estudios 1001 (N = 154) y 1005 (N = 1 063), la mediana de duración del tratamiento fue de 57 y 45 semanas, respectivamente. Para los pacientes con CPNM ROS1?positivo en el estudio 1001 (N = 53), la mediana de duración del tratamiento fue de 101 semanas.

Las reacciones adversas de mayor gravedad en 1 722 pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1?positivo fueron hepatotoxicidad, EPI/neumonitis, neutropenia y prolongación del intervalo QT (ver sección 4.4). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 25 %) en pacientes con CPNM ALK-positivo o ROS1?positivo fueron trastornos de la visión, náuseas, diarrea, vómitos, edema, estreñimiento, elevación de las transaminasas, cansancio, disminución del apetito, mareo y neuropatía.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 3 %, frecuencia atribuible a cualquier causa) asociadas a la interrupción de la administración fueron neutropenia (11 %), elevación de las transaminasas (7 %), vómitos (5 %) y náuseas (4 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 3 %, frecuencia atribuible a cualquier causa) asociadas a reducciones de la dosis fueron elevación de las transaminasas (4 %) y neutropenia (3 %). En 302 (18 %) pacientes se produjeron reacciones adversas atribuibles a cualquier causa y asociadas a la suspensión permanente del tratamiento, siendo las más frecuentes (≥ 1 %) EPI (1 %) y elevación de las transaminasas (1 %).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 9 se presentan las reacciones adversas notificadas en 1 722 pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1?positivo que recibieron crizotinib en 2 estudios en fase III aleatorizados (estudios 1007 y 1014) y en 2 estudios clínicos de un único grupo de tratamiento (estudios 1001 y 1005) (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas enumeradas en la tabla 9 se presentan por categorías según clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia, definidas mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 9.              Reacciones adversas notificadas en estudios clínicos con crizotinib para CPNM (N = 1 722)

Los términos que representan el mismo concepto o afección médica se agrupan y presentan como una única reacción adversa medicamentosa en la tabla 9. Los términos presentados en el estudio hasta la fecha de corte de datos y que contribuyen a la reacción adversa medicamentosa pertinente se indican entre paréntesis, como se indica más abajo.

* La creatinfosfoquinasa no fue una prueba analítica estándar en los ensayos clínicos.

a. Neutropenia (neutropenia febril, neutropenia, recuento disminuido de neutrófilos).

b. Anemia (anemia, hemoglobina disminuida, anemia hipocrómica).

c. Leucopenia (leucopenia, recuento disminuido de leucocitos).

d. Neuropatía, (sensación de ardor, disestesia, hormigueo, alteración de la marcha, hiperestesia, hipoestesia, hipotonía, disfunción motora, atrofia muscular, pérdida de fuerza muscular, neuralgia, neuritis, neuropatía periférica, neurotoxicidad, parestesia, neuropatía periférica motora, neuropatía sensoriomotora periférica, neuropatía sensitivo periférica, parálisis del nervio peroneo, polineuropatía, alteración sensitiva, sensación de ardor en piel).

e. Trastornos de la visión (diplopía, visión con efecto de halo, fotofobia, fotopsia, visión borrosa, agudeza visual disminuida, claridad visual, alteración visual, perseveración visual, moscas volantes).

f. Mareo (alteración del equilibrio, mareo, mareo postural, presíncope).

g. Bradicardia (bradicardia, frecuencia cardiaca disminuida, bradicardia sinusal).

h. Insuficiencia cardiaca (insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, disminución de la fracción de eyección, insuficiencia ventricular izquierda, edema pulmonar). En los estudios clínicos (n = 1 722), 19 (1,1 %) pacientes en tratamiento con crizotinib presentaron algún grado de insuficiencia cardiaca, 8 (0,5 %) pacientes presentaron grado 3 o 4, y en 3 (0,2 %) pacientes el desenlace fue mortal.

i. Enfermedad pulmonar intersticial (síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, alveolitis, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis).

j. Dolor abdominal (molestia abdominal, dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen, dolor a la palpación abdominal).

k. Esofagitis (esofagitis, úlcera esofágica).

l. Perforación gastrointestinal (perforación gastrointestinal, perforación intestinal, perforación del intestino grueso).

m. Elevación de las transaminasas (aumento de la alanino aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, gamma glutamiltransferasa elevada, aumento de las enzimas hepáticas, función hepática anormal, prueba anormal de función hepática, transaminasas elevadas).

n. Quiste renal (absceso renal, quiste renal, hemorragia de quiste renal, infección de un quiste renal).

o. Aumento de la creatinina en sangre (aumento de la creatinina en sangre, disminución del aclaramiento renal de la creatinina).

p. Edema (edema facial, edema generalizado, hinchazón local, edema localizado, edema, edema periférico, edema periorbital).

q. Disminución de la testosterona en sangre (disminución de la testosterona en sangre, hipogonadismo, hipogonadismo secundario).

Resumen del perfil de seguridad en pacientes pediátricos

La población de análisis de seguridad para 110 pacientes pediátricos con todos los tipos de tumores (de 1 a < 18 años de edad), que incluyó a 41 pacientes con LACG sistémico en recaída o refractario ALK?positivo o con TMI irresecable recurrente o refractario ALK?positivo, se basa en pacientes que recibieron crizotinib en 2 estudios de un único grupo, el estudio 0912 (n = 36) y el estudio 1013 (n = 5). En el estudio 0912, los pacientes recibieron crizotinib a una dosis inicial de 100 mg/m2, 130 mg/m2, 165 mg/m2, 215 mg/m2, 280 mg/m2 o 365 mg/m2 dos veces al día. En el estudio 1013, se administró crizotinib a una dosis inicial de 250 mg dos veces al día. Hubo una población total de 25 pacientes pediátricos con LACG ALK?positivo de 3 a < 18 años de edad y 16 pacientes pediátricos con TMI ALK?positivo de 2 a < 18 años de edad. La experiencia sobre el uso de crizotinib en pacientes pediátricos en los distintos subgrupos (edad, sexo y raza) es limitada y no permite extraer conclusiones definitivas. Los perfiles de seguridad fueron homogéneos en los subgrupos de edad, sexo y raza, aunque hubo ligeras diferencias en las frecuencias de las reacciones adversas dentro de cada subgrupo. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 80 %) notificadas en todos los subgrupos (edad, sexo y raza) fueron elevación de las transaminasas, vómitos, neutropenia, náuseas, diarrea y leucopenia. La reacción adversa grave más frecuente (90 %) fue la neutropenia.

La mediana de duración del tratamiento para pacientes pediátricos con todos los tipos de tumores fue de 2,8 meses. La suspensión permanente del tratamiento debido a un acontecimiento adverso se produjo en 11 (10 %) pacientes. Se produjeron interrupciones y reducciones de dosis en 47 (43 %) y 15 (14 %) pacientes , respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (> 60 %) fueron elevación de las transaminasas, vómitos, neutropenia, náuseas, diarrea y leucopenia. La reacción adversa de grado 3 o 4 más frecuente (≥ 40 %) fue la neutropenia.

La mediana de duración del tratamiento para pacientes pediátricos con LACG ALK?positivo fue de 5,1 meses. La suspensión permanente del tratamiento debido a un acontecimiento adverso se produjo en 1 (4 %) paciente. Once de los 25 (44 %) pacientes con LACG ALK?positivo suspendieron permanentemente el tratamiento con crizotinib debido a que posteriormente se sometieron a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH). Se produjeron interrupciones y reducciones de dosis en 17 (68 %) y 4 (16 %) pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 80 %) fueron diarrea, vómitos, elevación de las transaminasas, neutropenia, leucopenia y náuseas. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes (≥ 40 %) fueron neutropenia, leucopenia y linfopenia.

La mediana de duración del tratamiento para pacientes pediátricos con TMI ALK?positivo fue de 21,8 meses. La suspensión permanente del tratamiento debido a un acontecimiento adverso se produjo en 4 (25 %) pacientes. Se produjeron interrupciones y reducciones de dosis en 12 (75 %) y 4 (25 %) pacientes, respectivamente. Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 80 %) fueron neutropenia, náuseas y vómitos. La reacción adversa de grado 3 o 4 más frecuente (≥ 40 %) fue la neutropenia.

El perfil de seguridad de crizotinib en pacientes pediátricos con LACG ALK?positivo o con TMI ALK?positivo fue generalmente homogéneo con el establecido previamente en adultos con CPNM avanzado ALK?positivo o ROS1?positivo, con algunas variaciones en las frecuencias. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 de neutropenia, leucopenia y diarrea se notificaron con mayor frecuencia (diferencia de ≥ 10 %) en pacientes pediátricos con LACG ALK?positivo o TMI ALK?positivo que en pacientes adultos con CPNM ALK?positivo o ROS1?positivo. La edad, las enfermedades concurrentes y las afecciones subyacentes son distintas en estas 2 poblaciones, lo que podría explicar las diferencias en las frecuencias.

Las reacciones adversas para pacientes pediátricos con todos los tipos de tumores enumeradas en la tabla 10 se presentan según clasificación por órganos y sistemas y por categorías de frecuencia, definidas mediante la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 10.              Reacciones adversas notificadas en pacientes pediátricos (N = 110)

Aunque no todas las reacciones adversas identificadas en la población adulta se han observado en los ensayos clínicos con pacientes pediátricos, se deben considerar las mismas reacciones adversas en ambas poblaciones de pacientes. Las mismas advertencias y precauciones para los pacientes adultos también se deben considerar para los pacientes pediátricos.

Descripción de determinadas reacciones adversas

Hepatotoxicidad

Se debe monitorizar la aparición de hepatotoxicidad en los pacientes y tratarlos como se recomienda en las secciones 4.2 y 4.4.

Pacientes adultos con CPNM

Se produjeron casos de hepatotoxicidad inducida por el medicamento con desenlace mortal en el 0,1 % de los 1 722 pacientes adultos con CPNM tratados con crizotinib en estudios clínicos. En menos del 1 % de los pacientes tratados con crizotinib se han observado elevaciones concomitantes de la ALT y/o la AST ≥ 3 veces el LSN y de la bilirrubina total ≥ 2 veces el LSN sin elevaciones significativas de la fosfatasa alcalina (≤ 2 veces el LSN).

Se observaron elevaciones de la ALT o la AST a grado 3 o 4 en 187 (11 %) y 95 (6 %) pacientes adultos, respectivamente. Diecisiete (1 %) pacientes precisaron una suspensión permanente del tratamiento asociada a la elevación de las transaminasas, lo que sugiere que dichos acontecimientos pudieron tratarse, en general, mediante las modificaciones de la dosis definidas en la tabla 4 (ver sección 4.2). En el estudio 1014 de fase III aleatorizado se observaron elevaciones de la ALT o la AST a grado 3 o 4 en el 15 % y el 8 % de los pacientes tratados con crizotinib frente al 2 % y el 1 % de los pacientes que recibieron quimioterapia. En el estudio 1007 de fase III aleatorizado se observaron elevaciones de la ALT o la AST a grado 3 o 4 en el 18 % y el 9 % de los pacientes que recibieron crizotinib y en el 5 % y < 1 % de los pacientes que recibieron quimioterapia.

En general, las elevaciones de las transaminasas se produjeron en los 2 primeros meses de tratamiento. En los estudios con crizotinib en pacientes adultos con CPNM ALK-positivo o ROS1?positivo, la mediana de tiempo hasta la aparición de las elevaciones de las transaminasas de grado 1 o 2 fue de 23 días. La mediana de tiempo hasta la aparición de las elevaciones de las transaminasas de grado 3 o 4 fue de 43 días.

Las elevaciones de las transaminasas de grado 3 y 4 generalmente fueron reversibles con la interrupción del tratamiento. En los estudios con crizotinib en pacientes adultos con CPNM ALK-positivo o ROS1?positivo (N = 1 722), se produjeron reducciones de la dosis asociadas con las elevaciones de las transaminasas en 76 (4 %) pacientes. Diecisiete (1 %) pacientes precisaron la suspensión permanente del tratamiento.

Pacientes pediátricos

En estudios clínicos de 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores tratados con crizotinib, el 70 % y el 75 % de los pacientes sufrieron aumentos de AST y ALT, respectivamente, con aumentos de grado 3 y 4 en el 7 % y el 6 % de los pacientes, respectivamente.

Efectos gastrointestinales

El tratamiento de apoyo debe incluir el uso de antieméticos. Para obtener información adicional sobre el tratamiento de apoyo para pacientes pediátricos, ver sección 4.4.

Pacientes adultos con CPNM

Los acontecimientos gastrointestinales atribuibles a cualquier causa comunicados con mayor frecuencia en pacientes adultos con CPNM ALK?positivo o ROS1?positivo fueron náuseas (57 %), diarrea (54 %), vómitos (51 %) y estreñimiento (43 %). La mayoría de los acontecimientos fueron de gravedad leve a moderada. La mediana de tiempo hasta la aparición de náuseas y vómitos fue de 3 días y estos acontecimientos disminuyeron en frecuencia 3 semanas más tarde. La mediana de tiempo hasta la aparición de diarrea y estreñimiento fue de 13 y 17 días, respectivamente. El tratamiento de soporte para la diarrea y el estreñimiento debe incluir el uso de antidiarreicos y laxantes convencionales, respectivamente.

En estudios clínicos de pacientes adultos con CPNM tratados con crizotinib se han notificado casos de perforación gastrointestinal. Se han notificado casos de perforación gastrointestinal con desenlace mortal durante el uso de crizotinib tras su comercialización (ver sección 4.4).

Pacientes pediátricos

En los ensayos clínicos, los acontecimientos gastrointestinales atribuibles a cualquier causa notificados con mayor frecuencia en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores tratados con crizotinib fueron vómitos (77 %), diarrea (69 %), náuseas (71 %), dolor abdominal (43 %) y estreñimiento (31 %). Para aquellos pacientes con LACG ALK?positivo o TMI ALK?positivo tratados con crizotinib, los acontecimientos gastrointestinales atribuibles a cualquier causa notificados con mayor frecuencia fueron vómitos (95 %), diarrea (85 %), náuseas (83 %), dolor abdominal (54 %) y estreñimiento (34 %) (ver sección 4.4). Crizotinib puede provocar toxicidades gastrointestinales graves en pacientes pediátricos con LACG o TMI (ver sección 4.4).

Prolongación del intervalo QT

La prolongación del intervalo QT puede dar lugar a arritmias y es un factor de riesgo de muerte súbita. La prolongación del intervalo QT puede manifestarse clínicamente como bradicardia, mareo y síncope. Las alteraciones electrolíticas, la deshidratación y la bradicardia pueden además aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QTc y, por lo tanto, se recomienda un control periódico del electrocardiograma y de los niveles de electrolitos en pacientes con toxicidad gastrointestinal (ver sección 4.4).

Pacientes adultos con CPNM

En los estudios en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK?positivo o ROS1?positivo se registró un QTcF (QT corregido mediante el método de Fridericia) ≥ 500 ms en 34 (2,1 %) de 1 619 pacientes con al menos una evaluación electrocardiográfica posbasal, y se observó un aumento máximo en el QTcF ≥ 60 ms en relación con el momento basal en 79 (5,0 %) de 1 585 pacientes con una evaluación electrocardiográfica basal y al menos una evaluación posbasal. Se notificó una prolongación del intervalo electrocardiográfico QT de grado 3 o 4 atribuible a cualquier causa en 27 (1,6 %) de 1 722 pacientes (ver secciones 4.2, 4.4, 4.5 y 5.2).

En un subestudio electrocardiográfico con un solo grupo en pacientes adultos (ver sección 5.2) en el que se emplearon mediciones electrocardiográficas manuales con enmascaramiento, 11 (21 %) pacientes presentaron un aumento del valor del QTcF ≥ 30 y < 60 ms en relación con el momento basal y 1 (2 %) paciente presentó un aumento del valor del QTcF ≥ 60 ms en relación con el momento basal. Ningún paciente presentó un QTcF máximo ≥ 480 ms. El análisis de tendencia central indicó que el mayor cambio promedio desde el momento basal en el QTcF fue de 12,3 ms (IC del 95 % 5,1 ? 19,5 ms media de mínimos cuadrados [MC] a partir del análisis de la varianza [ANOVA]) y se produjo 6 horas después de la administración de la dosis el día 1 del ciclo 2. Todos los límites superiores del IC del 90 % para el cambio promedio de MC en el QTcF en relación con el momento basal en todos los puntos temporales del día 1 del ciclo 2 fueron < 20 ms.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, se notificó prolongación del intervalo electrocardiográfico QT en el 4 % de los pacientes.

Bradicardia

Debe evaluarse cuidadosamente el empleo de medicamentos concomitantes asociados con la bradicardia. Los pacientes que padezcan bradicardia sintomática deben recibir el tratamiento recomendado en las secciones Modificación de la dosis y Advertencias y precauciones (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5).

Pacientes adultos con CPNM

En los estudios con crizotinib en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK?positivo o ROS1?positivo, 219 (13 %) de 1 722 pacientes tratados con crizotinib presentaron bradicardia atribuible a cualquier causa. La mayoría de los acontecimientos fueron de gravedad leve. Un total de 259 (16 %) de 1 666 pacientes con al menos 1 evaluación posbasal de las constantes vitales presentaron una frecuencia cardiaca < 50 lpm.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, se notificó bradicardia atribuible a cualquier causa en el 14 % de los pacientes, incluida bradicardia de grado 3 en el 1 % de los pacientes.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Se debe controlar a los pacientes con síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis. Se deben excluir otras causas posibles de EPI/neumonitis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes adultos con CPNM

Los pacientes en tratamiento con crizotinib pueden presentar EPI/neumonitis de carácter grave, potencialmente mortal o mortal. En los estudios en pacientes adultos con CPNM ALK-positivo o ROS1?positivo (N = 1 722), 50 (3 %) pacientes tratados con crizotinib presentaron EPI atribuible a cualquier causa y de cualquier grado, incluyendo 18 (1 %) pacientes con grado 3 o 4, y 8 pacientes (< 1 %)  con desenlace mortal. De acuerdo con la evaluación del Comité de Revisión Independiente de pacientes con CPNM ALK-positivo (N = 1 669), 20 (1,2 %) pacientes presentaron EPI/neumonitis, incluyendo 10 pacientes (< 1 %)  con desenlace mortal. Por lo general, dichos casos se produjeron en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento.

Pacientes pediátricos

Se notificó EPI/neumonitis en estudios clínicos con crizotinib en pacientes pediátricos con varios tipos de tumores en 1 paciente (1 %), que fue neumonitis de grado 1.

Efectos sobre la visión

Se recomienda una evaluación oftalmológica si el trastorno de la visión persiste o empeora. Se deben obtener exámenes oftalmológicos basales y de seguimiento para pacientes pediátricos (ver secciones 4.2 y 4.4).

Pacientes adultos con CPNM

En los estudios clínicos con crizotinib en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1?positivo (N = 1 722), se ha notificado defecto del campo visual de grado 4 con pérdida de visión en 4 (0,2 %) pacientes. La atrofia óptica y el trastorno del nervio óptico se han identificado como causas potenciales de la pérdida de visión (ver sección 4.4).

De 1 722 pacientes adultos tratados con crizotinib, 1 084 (63 %) presentaron trastornos de la visión, de todos los grados y atribuibles a cualquier causa, de los cuales los más frecuentes fueron alteración visual, fotopsia, visión borrosa y moscas volantes. De 1 084 pacientes que presentaron trastornos de la visión, el 95 % presentaron acontecimientos de carácter leve. A 7 (0,4 %) pacientes se les suspendió temporalmente el tratamiento y a 2 (0,1 %) se les redujo la dosis debido a la alteración de la visión. No se produjeron suspensiones permanentes asociadas a la alteración de la visión en ninguno de los 1 722 pacientes tratados con crizotinib.

De acuerdo con el Cuestionario de Evaluación de los Síntomas Visuales (VSAQ-ALK), los pacientes adultos tratados con crizotinib en el estudio 1007 y el estudio 1014 notificaron una incidencia de alteraciones visuales mayor que la notificada por los pacientes tratados con quimioterapia. Por lo general, la aparición de trastornos de la visión comenzó en la primera semana de la administración del medicamento. La mayoría de los pacientes del grupo de crizotinib de los estudios 1007 y 1014 en fase III aleatorizados (> 50 %) notificó alteraciones visuales, que se produjeron con una frecuencia de entre 4 y 7 días a la semana, tuvieron una duración de hasta 1 minuto y tuvieron un impacto leve o nulo (puntuaciones de entre 0 y 3 de una puntuación máxima de 10) en las actividades cotidianas, según lo recogido en el cuestionario VSAQ-ALK.

Se realizó un subestudio oftalmológico, en el que se emplearon evaluaciones oftalmológicas específicas en puntos temporales especificados, en 54 pacientes adultos con CPNM que recibieron crizotinib 250 mg dos veces al día. Treinta y ocho (70,4 %) de los 54 pacientes presentaron un acontecimiento adverso surgido durante el tratamiento y atribuible a cualquier causa perteneciente a la clase de órganos y sistemas de trastornos oculares, treinta de los cuales tenían una exploración oftalmológica. De estos treinta pacientes, en 14 (36,8 %) de ellos se notificó una anormalidad oftalmológica de cualquier tipo y en 16 (42,1 %) no se observó ningún hallazgo oftalmológico. Los hallazgos más frecuentes estaban relacionados con la biomicroscopia con lámpara de hendidura (21,1 %), la fundoscopia (15,8 %) y la agudeza visual (13,2 %). En muchos pacientes se observaron anormalidades oftalmológicas preexistentes y trastornos médicos concomitantes que podrían coadyuvar a los hallazgos oculares, por lo que no se ha podido establecer una relación causal concluyente con crizotinib. No se observaron hallazgos relacionados con el recuento de células en el humor acuoso ni con el examen de la turbidez del humor acuoso de la cámara anterior. Ninguna de las alteraciones visuales asociadas a crizotinib pareció guardar relación con cambios en la mejor agudeza visual corregida, el vítreo, la retina ni el nervio óptico.

En pacientes adultos con una nueva aparición de pérdida de visión de grado 4, se debe interrumpir el tratamiento con crizotinib y se debe llevar a cabo una evaluación oftalmológica.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, se notificaron trastornos de la visión en 48 (44 %) pacientes. Los síntomas visuales más frecuentes fueron visión borrosa (20 %) y alteraciones visuales (11 %).

En los estudios clínicos con crizotinib en 41 pacientes con LACG ALK?positivo o TMI ALK?positivo, se notificaron trastornos de la visión en 25 (61 %) pacientes. De estos pacientes pediátricos que presentaron trastornos visuales, un paciente con TMI presentó un trastorno del nervio óptico miópico de grado 3, que estaba presente como grado 1 en el momento basal. Los síntomas visuales más frecuentes fueron visión borrosa (24 %), trastorno visual (20 %), fotopsia (17 %) y moscas volantes (15 %). Todos fueron de grado 1 o 2.

Efectos en el sistema nervioso

Pacientes adultos con CPNM

Cuatrocientos treinta y cinco (25 %) de 1 722 pacientes adultos con CPNM avanzado ALK?positivo o ROS1?positivo tratados con crizotinib presentaron neuropatía atribuible a cualquier causa, tal y como se define en la tabla 9. En estos estudios también se notificó como muy frecuente disgeusia, principalmente con gravedad de grado 1.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, se notificaron neuropatía y disgeusia en el 26 % y el 9 % de los pacientes, respectivamente.

Quiste renal

En el caso de los pacientes que presenten quistes renales, deberá considerarse una monitorización periódica con técnicas de diagnóstico por la imagen y análisis de orina.

Pacientes adultos con CPNM

Cincuenta y dos (3 %) de 1 722 pacientes adultos con CPNM avanzado ALK?positivo o ROS1?positivo tratados con crizotinib presentaron quistes renales complejos atribuibles a cualquier causa. En algunos pacientes se observó invasión quística local fuera del riñón.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, no se notificaron quistes renales.

Neutropenia y leucopenia

Se deben realizar hemogramas completos, incluidos los recuentos diferenciales de leucocitos, según lo indicado clínicamente, y repetir las pruebas con mayor frecuencia si se observan anomalías de grado 3 o 4 o si se produce fiebre o infección (ver sección 4.2). Para los pacientes que presenten alteraciones del hemograma, ver sección 4.2.

Pacientes adultos con CPNM

En los estudios en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1?positivo (N = 1 722) se observó neutropenia de grado 3 o 4 en 212 (12 %) pacientes tratados con crizotinib. La mediana de tiempo hasta la aparición de neutropenia de cualquier grado fue de 89 días. La neutropenia se asoció a una reducción de la dosis o a una suspensión permanente del tratamiento en el 3 % y < 1 % de los pacientes, respectivamente. Menos del 0,5 % de los pacientes presentó neutropenia febril en los estudios clínicos con crizotinib.

En los estudios en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1?positivo (N = 1 722) se observó leucopenia de grado 3 o 4 en 48 (3 %) pacientes tratados con crizotinib. La mediana de tiempo hasta la aparición de leucopenia de cualquier grado fue de 85 días. La leucopenia se asoció a una reducción de la dosis en < 0,5 % de los pacientes y ningún paciente sufrió una suspensión permanente del tratamiento debido a la leucopenia.

En los estudios clínicos con crizotinib en pacientes adultos con CPNM avanzado ALK-positivo o ROS1?positivo se observaron disminuciones en los leucocitos y los neutrófilos de grado 3 o 4 con frecuencias del 4 % y del 13 %, respectivamente.

Pacientes pediátricos

En los estudios clínicos con crizotinib en 110 pacientes pediátricos con varios tipos de tumores, se notificó neutropenia en el 71 % de los pacientes, incluida neutropenia de grado 3 o 4 observada en 58 (53 %) pacientes. Cuatro pacientes (3,6 %) presentaron neutropenia febril. Se notificó leucopenia en el 63 % de los pacientes, incluida leucopenia de grado 3 o 4 observada en 18 (16 %) pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

El tratamiento de una sobredosis de este medicamento consistirá en cuidados generales de apoyo. No hay un antídoto para XALKORI.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos - inhibidores de la proteína tirosina-quinasa, código ATC: L01ED01.

Mecanismo de acción

Crizotinib es una molécula pequeña, inhibidor selectivo del receptor tirosina-quinasa (RTK) ALK y sus variantes oncogénicas (es decir, eventos de fusión de ALK y mutaciones seleccionadas de ALK). Crizotinib inhibe también la actividad tirosina-quinasa del receptor del factor de crecimiento de los hepatocitos (HGFR, c-Met), ROS1 (c-ros) y del receptor de Nantes (RON). Crizotinib demostró en ensayos bioquímicos una inhibición de la actividad quinasa de ALK, ROS1 y c-Met dependiente de la concentración, y en ensayos celulares inhibió la fosforilación y moduló fenotipos dependientes de quinasas. Crizotinib demostró una actividad inhibitoria del crecimiento, potente y selectiva, e indujo la apoptosis de líneas celulares tumorales que mostraban acontecimientos de fusión de ALK (tales como proteína 4 asociada al microtúbulo del equinodermo [EML4]-ALK y nucleofosmina [NPM]-ALK), acontecimientos de fusión de ROS1, o que mostraban amplificación del locus génico MET o ALK. Crizotinib demostró eficacia antitumoral, incluida una marcada actividad citorreductora, en ratones portadores de heteroinjertos tumorales que expresaban proteínas de fusión ALK. La eficacia antitumoral de crizotinib fue dependiente de la dosis y mostró una correlación con la inhibición farmacodinámica de la fosforilación de proteínas de fusión ALK (tales como EML4-ALK y NPM-ALK) en tumores in vivo. Crizotinib también demostró una notable actividad antitumoral en estudios de xenoinjerto en ratones, en los que los tumores se generaron usando un panel de líneas celulares NIH-3T3 diseñadas para expresar fusiones de ROS1 clave identificadas en tumores humanos. La eficacia antitumoral de crizotinib fue dependiente de la dosis y mostró una correlación con la inhibición de la fosforilación de ROS1 in vivo. Estudios in vitro en 2 líneas celulares derivadas de LACG (SU?DHL?1 y Karpas?299, ambas con NPM?ALK) mostraron que crizotinib podía inducir apoptosis, y en células Karpas?299, crizotinib inhibió la proliferación y la señalización de ALK en dosis que pueden alcanzarse clínicamente. Los datos in vivo obtenidos en un modelo con células Karpas?299 mostraron una regresión completa del tumor a una dosis de 100 mg/kg una vez al día.

Estudios clínicos

CPNM avanzado ALK?positivo sin tratamiento previo: estudio 1014 en fase III aleatorizado

En el estudio 1014, aleatorizado, abierto y a escala mundial, se demostró la eficacia y la seguridad de crizotinib en el tratamiento de pacientes con CPNM metastásico ALK?positivo que no habían recibido un tratamiento sistémico previo para el cáncer avanzado.

La población total analizada estuvo compuesta por 343 pacientes con CPNM avanzado ALK?positivo identificado mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) antes de la aleatorización: se aleatorizó a 172 pacientes a recibir crizotinib y a 171 pacientes a recibir quimioterapia (pemetrexed + carboplatino o cisplatino; hasta 6 ciclos de tratamiento). Las características demográficas y de la enfermedad de la población global del estudio fueron las siguientes: el 62 % mujeres, la mediana de edad era de 53 años, el estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (ECOG) en el momento basal era de 0 o 1 (95 %), el 51 % de raza blanca y el 46 % asiática, el 4 % fumaba, el 32 % exfumadores y el 64 % nunca había fumado. En cuanto a las características de la enfermedad de dicha población, el 98 % de los pacientes presentaba metástasis, en el 92 % de los pacientes los tumores presentaban histología de adenocarcinoma y el 27 % de los pacientes presentaba metástasis cerebral.

Los pacientes pudieron continuar el tratamiento con crizotinib después de producirse progresión de la enfermedad, definida según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST), a criterio del investigador, si seguían experimentando una mejoría clínica. Sesenta y cinco de 89 (73 %) pacientes tratados con crizotinib y 11 de 132 (8,3 %) pacientes tratados con quimioterapia continuaron el tratamiento durante al menos 3 semanas después de la progresión objetiva de la enfermedad. Los pacientes aleatorizados a recibir quimioterapia tuvieron la posibilidad de cambiar al tratamiento con crizotinib cuando se produjo progresión de la enfermedad, definida según los criterios RECIST y confirmada mediante una revisión radiológica independiente (RRI). Ciento cuarenta y cuatro (84 %) pacientes del grupo de quimioterapia recibieron posteriormente tratamiento con crizotinib.

Crizotinib aumentó significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en inglés), el objetivo principal del estudio, en comparación con la quimioterapia, según la evaluación realizada mediante una RRI. La mejoría de la PFS obtenida con crizotinib fue homogénea entre los subgrupos de pacientes atendiendo a sus características basales, tales como la edad, el sexo, la raza, el hábito tabáquico, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico, el estado funcional ECOG y la presencia de metástasis cerebral. Hubo una mejoría numérica en la supervivencia global (SG) en los pacientes tratados con crizotinib, aunque esta mejoría no fue estadísticamente significativa. En la tabla 11 se resumen los datos de la eficacia correspondientes al estudio 1014 en fase III aleatorizado y en las figuras 1 y 2 se muestran las curvas de Kaplan?Meier para la PFS y la SG, respectivamente.

Tabla 11.              Resultados sobre la eficacia del estudio 1014 en fase III aleatorizado (población total analizada) en pacientes con CPNM avanzado ALK?positivo sin tratamiento previo*

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; HR = Hazard Ratio; RRI = revisión radiológica independiente; N/n = número de pacientes; NSA = no se alcanzó; ORR = tasa de respuesta objetiva; PFS = supervivencia libre de progresión; SG = supervivencia global.

* La PFS, la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta están calculadas en función de la fecha de corte de datos de 30 de noviembre de 2013; la SG está calculada en función de la fecha de la última visita del último paciente, 30 de noviembre de 2016, y está basada en una mediana de seguimiento de aproximadamente 46 meses.

a. Las medianas de PFS fueron de 6,9 meses (IC del 95 %: 6,6; 8,3) para pemetrexed/cisplatino (HR = 0,49; valor de p < 0,0001 para crizotinib en comparación con pemetrexed/cisplatino) y de 7,0 meses (IC del 95 %: 5,9; 8,3) para pemetrexed/carboplatino (HR = 0,45; valor de p < 0,0001 para crizotinib en comparación con pemetrexed/carboplatino).

b. Basado en el análisis estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

c. Basado en la prueba del orden logarítmico estratificada (unilateral).

d. Actualización basada en el análisis final de la SG. El análisis de la SG no se ajustó para contemplar los posibles efectos de confusión derivados del cambio de grupo (14  [84 %] pacientes del grupo de quimioterapia recibieron tratamiento posterior con crizotinib).

e. Las ORR fueron del 47 % (IC del 95 %: 37; 58) para pemetrexed/cisplatino (valor de p < 0,0001 en comparación con crizotinib) y del 44 % (IC del 95 %: 32; 55) para pemetrexed/carboplatino (valor de p < 0,0001 en comparación con crizotinib).

f. Basado en la prueba de Cochran?Mantel?Haenszel estratificada (bilateral).

g. Calculados utilizando el método de Kaplan?Meier.

Figura 1.              Curvas de Kaplan?Meier para la supervivencia libre de progresión (basada en una RRI) por grupo de tratamiento en el estudio 1014 en fase III aleatorizado (población analizada) en pacientes con CPNM avanzado ALK?positivo sin tratamiento previo

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; N = número de pacientes; p = valor de p

Figura 2.               Curvas de Kaplan?Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el estudio 1014 en fase III aleatorizado (población total analizada) en pacientes con CPNM avanzado ALK?positivo sin tratamiento previo

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; N = número de pacientes; p = valor de p

La mediana del tiempo hasta la progresión intracraneal (TTP?IC) en los pacientes que presentaban en la visita inicial metástasis cerebral previamente tratada fue de 15,7 meses en el grupo de crizotinib (N = 39) y de 12,5 meses en el grupo de quimioterapia (N = 40) (HR = 0,45 [IC del 95 %: 0,19; 1,07]; valor de p unilateral = 0,0315). En el caso de los pacientes sin metástasis cerebral en la visita inicial, no se alcanzó la mediana de TTP-IC ni en el grupo de crizotinib (N = 132) ni en el de quimioterapia (N = 131) (HR = 0,69 [IC del 95 %: 0,33; 1,45]; valor de p unilateral = 0,1617).

Los síntomas y la calidad de vida global notificados por los pacientes se recopilaron mediante el cuestionario EORTC QLQ?C30 y su módulo para el cáncer de pulmón (EORTC QLQ?LC13). Un total de 166 pacientes del grupo de crizotinib y de 163 pacientes del grupo de quimioterapia habían contestado los cuestionarios EORTC QLQ?C30 y LC?13 en la visita inicial y al menos en una visita posterior a la inicial. La mejoría observada en la calidad de vida global fue significativamente mayor en el grupo de crizotinib que en el grupo de quimioterapia (diferencia global en el cambio en relación con las puntuaciones de la visita inicial: 13,8; valor de p < 0,0001).

El tiempo hasta el empeoramiento (THE) se definió previamente como la primera aparición de un aumento ≥ 10 puntos en las puntuaciones de los síntomas de dolor torácico, tos o disnea evaluados mediante el cuestionario EORTC QLQ?LC13.

En comparación con la quimioterapia, crizotinib produjo una mejoría de los síntomas al aumentar significativamente el THE (mediana de 2,1 meses frente a 0,5 meses; HR = 0,59; IC del 95 %: 0,45; 0,77; valor de p bilateral del orden logarítmico ajustada por el método de Hochberg = 0,0005).

CPNM avanzado ALK?positivo previamente tratado: estudio 1007 en fase III aleatorizado

En el estudio 1007, aleatorizado, abierto y a escala mundial, se demostró la eficacia y la seguridad de crizotinib en el tratamiento de pacientes con CPNM metastásico ALK?positivo que habían recibido un tratamiento sistémico previo para el cáncer avanzado.

La población total analizada estuvo compuesta por 347 pacientes con CPNM avanzado ALK?positivo identificado mediante hibridación fluorescente in situ (FISH) antes de la aleatorización. Se aleatorizó a 173 pacientes a recibir crizotinib y a 174 pacientes a recibir quimioterapia (pemetrexed o docetaxel). Las características demográficas y de la enfermedad de la población global del estudio fueron las siguientes: el 56 % mujeres, la mediana de edad era de 50 años, el estado funcional ECOG en el momento basal era de 0 (39 %) o 1 (52 %), el 52 % de raza blanca y el 45 % asiática, el 4 % fumaba, el 33 % exfumadores y el 63 % nunca había fumado, el 93 % presentaba metástasis y en el 93 % los tumores presentaban histología de adenocarcinoma.

Los pacientes pudieron continuar con el tratamiento asignado después de producirse progresión de la enfermedad, definida según los criterios RECIST, a criterio del investigador, si se observaba que seguían experimentando una mejoría clínica. Cincuenta y ocho de los 84 (69 %) pacientes tratados con crizotinib y 17 de los 119 (14 %) pacientes tratados con quimioterapia continuaron el tratamiento durante al menos 3 semanas después de la progresión objetiva de la enfermedad. Los pacientes aleatorizados a recibir quimioterapia tuvieron la posibilidad de cambiar al tratamiento con crizotinib cuando se produjo progresión de la enfermedad, definida según los criterios RECIST y confirmada mediante una RRI.

Crizotinib aumentó significativamente la PFS, el objetivo principal del estudio, en comparación con la quimioterapia, según la evaluación realizada mediante una RRI. El aumento de la PFS obtenida con crizotinib fue homogénea entre los subgrupos de pacientes atendiendo a sus características basales, tales como la edad, el sexo, la raza, el hábito tabáquico, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico, el estado funcional ECOG, la presencia de metástasis cerebral y el tratamiento anterior con un TKI del EGFR.

En la tabla 12 se resumen los datos de eficacia correspondientes al estudio 1007 y en las figuras 3 y 4 se muestran las curvas de Kaplan?Meier para la PFS y la SG, respectivamente.

Tabla 12. Resultados de eficacia del estudio 1007 en fase III aleatorizado (población total analizada) en pacientes con CPNM avanzado ALK?positivo previamente tratado*

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; HR = Hazard Ratio; RRI = revisión radiológica independiente; N/n = número de pacientes; ORR = tasa de respuesta objetiva; PFS = supervivencia libre de progresión; SG = supervivencia global.

* La PFS, la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta están calculadas en función de la fecha de corte de datos de 30 de marzo de 2012; La SG está calculada en función de la fecha de corte de datos de 31 de agosto de 2015.

a. Las medianas de PFS fueron de 4,2 meses (IC del 95 %: 2,8; 5,7) para pemetrexed (HR = 0,59; valor de p = 0,0004 para crizotinib en comparación con pemetrexed) y de 2,6 meses (IC del 95 %: 1,6; 4,0) para docetaxel (HR = 0,30; valor de p < 0,0001 para crizotinib en comparación con docetaxel).

b. Basado en el análisis estratificado de riesgos proporcionales de Cox.

c. Basado en la prueba del orden logarítmico estratificada (unilateral).

d. Actualización basada en el análisis final de la SG. El análisis final de la SG no se ajustó para contemplar los posibles efectos de confusión derivados del cambio de grupo de tratamiento (154 [89 %] pacientes recibieron tratamiento posterior con crizotinib).

e. Calculada utilizando el método de Kaplan?Meier.

f. Las ORR fueron del 29 % (IC del 95 %: 21; 39) para pemetrexed (valor de p < 0,0001 en comparación con crizotinib) y del 7 % (IC del 95 %: 2; 16) para docetaxel (valor de p < 0,0001 en comparación con crizotinib).

g. Basado en la prueba de Cochran?Mantel-Haenszel estratificada (bilateral).

Figura 3.              Curvas de Kaplan?Meier para la supervivencia libre de progresión (basada en una RRI) por grupo de tratamiento en el estudio 1007 en fase III aleatorizado (población total analizada) en pacientes con CPNM avanzado ALK?positivo previamente tratado

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; N = número de pacientes; p = valor de p

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; N = número de pacientes; p = valor de p

Figura 4.              Curvas de Kaplan-Meier para la supervivencia global por grupo de tratamiento en el estudio 1007 en fase III aleatorizado (población total analizada) en pacientes con CPNM avanzado ALK?positivo previamente tratado

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; N = número de pacientes; p = valor de p

En el estudio 1007 en fase III aleatorizado se incluyeron 52 pacientes tratados con crizotinib y 57 pacientes tratados con quimioterapia con metástasis cerebrales asintomáticas previamente tratadas o sin tratar. La tasa de control de la enfermedad intracraneal (TCE?IC) a las 12 semanas fue del 65 % y del 46 % para los pacientes tratados con crizotinib y quimioterapia, respectivamente.

Los síntomas y la calidad de vida global notificados por los pacientes se recopilaron mediante el cuestionario EORTC QLQ?C30 y su módulo para el cáncer de pulmón (EORTC QLQ?LC13) en la visita inicial (día 1 del ciclo 1) y el día 1 de cada ciclo de tratamiento posterior. Un total de 162 pacientes del grupo de crizotinib y de 151 pacientes del grupo de quimioterapia había contestado los cuestionarios EORTC QLQ?C30 y LC13 en la visita inicial y al menos en 1 visita posterior a la inicial.

Crizotinib produjo una mejoría de los síntomas al aumentar significativamente el tiempo hasta el empeoramiento (mediana de 4,5 meses frente a 1,4 meses) del dolor torácico, la disnea o la tos reportados por los pacientes, en comparación con la quimioterapia (HR 0,50; IC del 95 %: 0,37; 0,66; valor de p bilateral del orden logarítmico ajustada por el método de Hochberg < 0,0001).

Crizotinib demostró una mejoría desde la visita inicial significativamente mayor que la quimioterapia en la alopecia (ciclos 2 a 15; valor de p < 0,05), la tos (ciclos 2 a 20; valor de p < 0,0001), la disnea (ciclos 2 a 20; valor de p < 0,0001), la hemoptisis (ciclos 2 a 20; valor de p < 0,05), el dolor en brazo u hombro (ciclos 2 a 20; valor de p < 0,0001), el dolor torácico (ciclos 2 a 20; valor de p < 0,0001) y el dolor en otras zonas (ciclos 2 a 20; valor de p < 0,05). Crizotinib produjo un empeoramiento desde la visita inicial significativamente menor que con la quimioterapia en la neuropatía periférica (ciclos 6 a 20; valor de p < 0,05), la disfagia (ciclos 5 a 11; valor de p < 0,05) y el dolor bucal (ciclos 2 a 20; valor de p < 0,05).

Crizotinib mejoró la calidad de vida global total, y se observó una mejoría desde la visita inicial significativamente mayor en el grupo de crizotinib que en el grupo de quimioterapia (ciclos 2 a 20; valor de p < 0,05).

Estudios de un solo grupo en pacientes con CPNM avanzado ALK?positivo

El uso de crizotinib en monoterapia en el tratamiento del CPNM avanzado ALK-positivo se investigó en dos estudios multinacionales, de un solo grupo de tratamiento (estudios 1001 y 1005). De los pacientes incluidos en estos estudios, los que se describen a continuación habían recibido tratamiento sistémico previo para enfermedad localmente avanzada o metastásica. La variable primaria de eficacia en ambos estudios fue la tasa de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en inglés) con arreglo a los criterios RECIST.

Un total de 149 pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo, entre los que se encontraban 125 pacientes con CPNM avanzado ALK-positivo previamente tratado, fueron incluidos en el estudio 1001 en el momento de la fecha del punto de corte para el análisis de la PFS y la ORR. Las características demográficas y de la enfermedad eran las siguientes: el 50 % eran mujeres, la mediana de edad era de 51 años, el estado funcional ECOG en el momento basal era de 0 (32 %) o 1 (55 %), el 61 % era de raza blanca y el 30 % asiática, menos del 1 % fumaba, el 27 % eran exfumadores, el 72 % nunca había fumado, el 94 % tenía metástasis y el 98 % de los cánceres presentaba una histología de adenocarcinoma. La mediana de la duración del tratamiento fue de 42 semanas.

Un total de 934 pacientes con CPNM avanzado ALK?positivo recibieron tratamiento con crizotinib en el estudio 1005 en la fecha del corte de datos para el análisis de la PFS y la ORR. Las características demográficas y de la enfermedad eran las siguientes: el 57 % eran mujeres, la mediana de edad era de 53 años, el estado funcional ECOG en el momento basal era de 0/1 (82 %) o 2/3 (18 %), el 52 % era de raza blanca y el 44 % asiática, el 4 % fumaba, el 30 % eran exfumadores, el 66 % nunca había fumado, el 92 % tenía metástasis y el 94 % de los cánceres presentaba una histología de adenocarcinoma. La mediana de duración del tratamiento de estos pacientes fue de 23 semanas. Los pacientes pudieron continuar con el tratamiento después de producirse progresión de la enfermedad, definida según los criterios RECIST, a criterio del investigador. Setenta y siete de 106 pacientes (73 %) continuaron el tratamiento con crizotinib durante al menos 3 semanas después de la progresión objetiva de la enfermedad.

En la tabla 13 se presentan los datos de eficacia de los estudios 1001 y 1005.

Tabla 13. Resultados de eficacia en CPNM avanzado ALK?positivo de los estudios 1001 y 1005