1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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 Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas. Ver la sección 4.8, en la que se incluye información sobre cómo notificarlas.

  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de suspensión oral contiene:
- 0,92 mg de benzoato de sodio
- 0,00068 mg de ácido benzoico
- 0,00023 mg de alcohol bencílico
- 1,02 mg de parahidroxibenzoato de metilo
- 0,2 mg de parahidroxibenzoato de propilo
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión oral.
Suspensión de color blanco a blanquecino.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

ZTALMY está indicado para el tratamiento adyuvante de las crisis epilépticas asociadas al trastorno por déficit de quinasa dependiente de ciclina 5 (CDKL5) en pacientes de 2 a 17 años de edad. ZTALMY se puede continuar en pacientes a partir de 18 años de edad.

  4.2 - Posología y administración de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

 

  4.3 - Contraindicaciones de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

  4.4 - Advertencias y Precauciones de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

Somnolencia y sedación

ZTALMY causa somnolencia y sedación (ver secciones 4.5 y 4.8).
Otros depresores del sistema nervioso central (SNC), incluidos los anticonvulsivos, los opioides, los antidepresivos y el alcohol utilizados de forma concomitante, pueden aumentar el efecto de somnolencia y sedación.

Ideación y comportamiento suicida

Se han notificado ideación y comportamiento suicida en pacientes tratados con antiepilépticos en varias indicaciones. En un metaanálisis de ensayos aleatorizados controlados con placebo con antiepilépticos se demostró un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo de este riesgo. Los datos disponibles no descartan la posibilidad de un aumento del riesgo con la ganaxolona.
Se debe informar a los cuidadores de los pacientes de la necesidad de estar atentos a la aparición de signos de comportamiento suicida e ideación o de conductas autolesivas durante el tratamiento y cuando sean necesarios cambios en el tratamiento. Se debe aconsejar a los cuidadores que acudan al médico si aparecen signos de comportamiento suicida e ideación o de autolesiones.

Consumo de alcohol

En modelos animales, se ha demostrado que la ganaxolona potencia los efectos del alcohol. Los pacientes no deben consumir alcohol durante el tratamiento (ver sección 4.5).

Inductores del CYP3A4

Se debe evitar el uso concomitante con inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4, como la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína, la primidona, la rifampicina y la hierba de San Juan, ya que pueden reducir la exposición a la ganaxolona (ver sección 4.5).

Insuficiencia hepática

Se observó un aumento de la exposición a la ganaxolona en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) (ver sección 5.2). Se recomienda un ajuste de la dosis en estos pacientes (ver sección 4.2).

Abuso

ZTALMY tiene potencial de abuso (ver sección 5.3).

Dependencia

No fue posible evaluar la dependencia física durante los ensayos clínicos con ganaxolona. Los estudios en animales indican que la interrupción brusca de la ganaxolona puede causar síndrome de abstinencia (ver secciones 5.1 y 5.3). Por tanto, se recomienda ir disminuyendo de manera gradual la dosis de ganaxolona de acuerdo con las recomendaciones posológicas, a menos que los síntomas justifiquen la interrupción inmediata del tratamiento (ver sección 4.2).

Excipientes con efecto conocido

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis diaria; esto es, esencialmente
«exento de sodio».
Este medicamento contiene 0,92 mg de benzoato de sodio y 0,00068 mg de ácido benzoico en cada
ml. El benzoato de sodio y el ácido benzoico pueden aumentar la ictericia (coloración amarillenta de la piel y los ojos) en los recién nacidos (hasta 4 semanas de edad).
Este medicamento contiene 0,00023 mg de alcohol bencílico en cada ml. El alcohol bencílico puede provocar reacciones alérgicas. El alcohol bencílico se ha relacionado con el riesgo de efectos adversos graves que incluyen problemas respiratorios («síndrome de jadeo») en niños pequeños. No debe administrárselo a su hijo recién nacido (de hasta 4 semanas de edad), salvo que se lo recomiende su médico. No lo utilice durante más de una semana en niños pequeños (de menos de 3 años de edad), a menos que se lo aconseje su médico o farmacéutico. Aumento del riesgo debido a la acumulación en niños pequeños. Consulte a su médico o farmacéutico si está embarazada o en periodo de lactancia o si tiene una enfermedad hepática o renal. Esto es debido a que se pueden acumular grandes cantidades de alcohol bencílico en su organismo y provocar efectos adversos (acidosis metabólica).
Este medicamento contiene 1,02 mg de parahidroxibenzoato de metilo y 0,2 mg de parahidroxibenzoato de propilo en cada ml. El parahidroxibenzoato de metilo y el parahidroxibenzoato de propilo pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

Inductores del CYP3A4

La administración junto con un inductor potente del CYP3A4 disminuirá la exposición a la ganaxolona.
El uso concomitante de rifampicina redujo el AUC0-inf de la ganaxolona en aproximadamente un
57-68 %. Los antiepilépticos inductores enzimáticos (p. ej., carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y primidona) y la hierba de San Juan pueden reducir de forma similar la exposición plasmática a la
ganaxolona. En pacientes tratados con una dosis estable de ganaxolona o en pacientes que inicien o aumenten la dosis de antiepilépticos inductores enzimáticos o de hierba de San Juan administrados de
forma concomitante, puede ser necesario un aumento de la dosis, si bien no se debe superar la dosis diaria máxima (ver sección 4.4).

Inhibidores del CYP3A4

La administración conjunta de ganaxolona con itraconazol (inhibidor potente del CYP3A4) aumentó en un 17 % el AUC de la ganaxolona en sujetos sanos (la Cmáx se mantuvo inalterada). No se espera que los cambios en la exposición a la ganaxolona sean clínicamente significativos cuando se administra junto con inhibidores potentes, moderados o débiles del CYP3A4.

Inhibidores de la UGT

La ganaxolona es un sustrato de UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B15. No se han llevado a cabo estudios formales de interacción farmacológica con la ganaxolona en combinación con inhibidores de la UGT como el valproato. La reducción de la dosis de ganaxolona y/o del inhibidor de la UGT puede ser necesaria cuando se administran de forma combinada.

Anticonceptivos orales

No se ha investigado la posible interacción de la ganaxolona con los anticonceptivos orales.

Interacción con etanol

El uso concomitante con depresores del SNC (como el alcohol) puede aumentar el riesgo de sedación y somnolencia (ver sección 4.4). Se debe advertir a los pacientes que no pueden beber alcohol durante el tratamiento.

  4.6 - Embarazo y Lactancia de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

Embarazo

Los datos relativos al uso de la ganaxolona en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).
No se recomienda utilizar ZTALMY durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos.

Lactancia

La ganaxolona y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Teniendo en cuenta el consumo medio de leche, la dosis relativa máxima de ganaxolona calculada para lactantes es aproximadamente el 1 % de la dosis materna. No se conoce el efecto de la ganaxolona en recién nacidos/niños lactantes, por lo que no se puede descartar que exista riesgo para el lactante.
Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras sopesar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de la ganaxolona en la fertilidad. Los estudios realizados en animales son insuficientes con respecto a la fertilidad (ver sección 5.3).

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

La influencia de ZTALMY sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada o importante, ya que puede causar somnolencia, sedación y reacciones adversas relacionadas con la sedación, como fatiga y ataxia, y otros acontecimientos relacionados con el SNC, como mareo (ver sección 4.4). Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas (ver
sección 4.8).

  4.8 - Reacciones Adversas de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los ensayos clínicos en pacientes con
TDC son la somnolencia (29,4 %) y la pirexia (23,5 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas con la ganaxolona en los ensayos clínicos en pacientes con TDC con una duración media de exposición de 411,5 días (N = 102) se presentan según la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia en la tabla siguiente.
Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Clasificación por órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	Somnolencia	Sedación Hipersomnia Letargia Babeo
Trastornos gastrointestinales		Hipersecreción salival
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Pirexia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Somnolencia y sedación

ZTALMY puede causar somnolencia y sedación. En un estudio controlado con placebo sobre el TDC, la incidencia de somnolencia fue del 31,4 % y la de sedación fue del 3,9 % en los pacientes tratados
con ZTALMY, en comparación con el 15,7 % y el 3,9 %, respectivamente, en los pacientes tratados con placebo. Estas reacciones adversas aparecen al comienzo del tratamiento y están relacionadas con
la dosis; los síntomas pueden disminuir con el tratamiento continuo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

  4.9 - Sobredosificación de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

La experiencia relativa a la sobredosis en los ensayos clínicos es limitada. Se ha notificado que los acontecimientos adversos del sistema nervioso central (p. ej., somnolencia, sedación) dependen de la dosis.
En caso de sobredosis, se debe mantener al paciente en observación y administrarle el tratamiento sintomático adecuado, incluida la monitorización de las constantes vitales.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX27. Mecanismo de acción
La ganaxolona es un análogo metílico del neuroesteroide endógeno alopregnanolona. La ganaxolona
es un esteroide neuroactivo que modula de forma positiva y alostérica los receptores del ácido gamma-
aminobutírico de tipo A (GABAA) en el SNC al interactuar con un sitio de reconocimiento que es distinto de otros moduladores alostéricos de los receptores GABAA.
No se conoce el mecanismo exacto por el que la ganaxolona produce efectos terapéuticos en el tratamiento de las crisis epilépticas asociadas al TDC, pero se cree que sus efectos anticonvulsivos son el resultado de esta modulación de la función de los receptores GABAA que proporciona una modulación constante, o tónica, de la neurotransmisión inhibidora mediada por el GABA.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia para tratar las crisis epilépticas asociadas al TDC en pacientes a partir de 2 años de edad se estableció en un único estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo realizado en pacientes de 2 a 19 años de edad (estudio 1042-CDD-3001).
Los pacientes incluidos en el estudio 1042-CDD-3001 presentaban confirmación molecular de la variante patógena o probablemente patógena de CDKL5, sus crisis epilépticas no se controlaron adecuadamente con al menos dos antiepilépticos concomitantes previos y padecían un mínimo de
16 crisis de tipo primario durante 28 días en cada mes durante el periodo de 2 meses anterior a la selección.
En total, se incluyó a 101 pacientes en el estudio (51 con placebo y 50 con el fármaco en estudio). La mayoría de los pacientes eran mujeres (79,2 %; en consonancia con las características
demográficas del TDC) de edades comprendidas entre los 2 y los 19 años (media [desviación estándar
(DE)]: 7,26 [4,55]) y predominaban los menores de edad (niños de 2 a 11 años [82,2 %], adolescentes
[16,8 %]). Se administraron antiepilépticos concomitantes al 96 % de los pacientes. La media (DE) de los antiepilépticos concomitantes utilizados por los pacientes fue de 2,2 (1,14) en el grupo de placebo
y de 2,6 (1,40) en el grupo de ganaxolona. Los antiepilépticos concomitantes más frecuentes
(≥ 10 pacientes) fueron el valproato, el levetiracetam, el clobazam y la vigabatrina.
La variable primaria de la eficacia fue la variación porcentual con respecto al inicio en la frecuencia de
28 días de las crisis motoras mayores durante la fase de tratamiento doble ciego de 17 semanas. Las crisis motoras mayores incluyen las crisis epilépticas tónicas bilaterales, clónicas bilaterales, atónicas, tonicoclónicas generalizadas y focales con progresión a tonicoclónicas bilaterales. Al inicio, el número medio (DE) de crisis motoras mayores durante 28 días fue de 104,8 (173,53) para placebo y de
117,2 (138,62) para la ganaxolona.
Al final de la fase de mantenimiento de 13 semanas, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la mediana de la variación porcentual con respecto al inicio de la frecuencia de las crisis motoras mayores entre los pacientes tratados con ganaxolona y los pacientes que recibieron placebo (ver
tabla 1).

Tabla 1 Estudio 1042-CDD-3001 Variación de la frecuencia de las crisis motoras mayores durante 28 días en la fase de mantenimiento de 13 semanas

	Placebo	Ganaxolona
Frecuencia de las crisis epilépticas durante 28 días para tipos de crisis primarias, N	51	49
Mantenimiento de 13 semanas, mediana de la variación porcentual (DE)	−6,49 (−26,77; 38,46)	−29,39 (−65,78; 1,30)
Valor de p de la prueba de Wilcoxon		0,0097
Tasa de respuesta, N	50	49
n (%)	6 (12,0)	15 (30,6)
Diferencia (IC del 95 %)		18,6 (2,0; 34,9)
Valor de pa		0,0283

IC = intervalo de confianza del 95 %.
a La respuesta se define como una reducción de al menos el 50 % con respecto al inicio de las crisis epilépticas primarias durante 28 días. El valor de p se basa en la prueba exacta de Fisher.
En la curva de respuesta acumulada se observa que con la ganaxolona se lograron mayores
reducciones de la frecuencia de las crisis que con placebo en todas las tasas de respuesta (ver figura 1).

Figura 1 Estudio 1042-CDD-3001 Curvas de respuesta acumulada de la frecuencia de las crisis durante 28 días para tipos de crisis primarias – Fase de mantenimiento de

13 semanas, población por intención de tratar

Datos abiertos

% de reducción de las crisis epilépticas primarias

Los pacientes con TDC que participaron en la fase doble ciego de 1042-CDD-3001 pudieron continuar el estudio y participar en una fase de extensión abierta. El objetivo principal de la fase de extensión abierta fue la seguridad y tolerabilidad a largo plazo de la ganaxolona. Para entrar en la fase de extensión abierta, los pacientes se sometieron a un ajuste de dosis cruzado enmascarado hasta una
dosis diaria máxima de 63 mg/kg/día en los pacientes que pesaban < 28 kg o de 1 800 mg/día en los pacientes que pesaban al menos 28 kg. Se presentan los datos de 88 pacientes que participaron en la fase de extensión abierta y recibieron ganaxolona durante un máximo de 4,25 años. El 63,6 % de los pacientes interrumpieron su participación en el estudio durante la fase de extensión abierta, debido
principalmente a la retirada por parte del paciente/progenitor (17,0 %), la falta de eficacia (18,2 %) y los acontecimientos adversos (11,4 %).

Población adulta

La población con TDC del estudio 1042-CDD-3001 consistió fundamentalmente en pacientes pediátricos. Dos pacientes tenían 19 años de edad en el momento de su reclutamiento en el estudio (uno fue aleatorizado a placebo y el otro a la ganaxolona). Siete pacientes cumplieron 18 años de edad
durante la fase de extensión abierta del estudio. Para estos pacientes (n = 9), la mediana de la variación porcentual de la frecuencia de las crisis motoras mayores desde el inicio hasta sus últimos 3 meses en
la fase abierta fue del −32,1 % (intervalo del −86,2 % al 72,7 %).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con ZTALMY en uno o más grupos de la población pediátrica en el trastorno por déficit de CDKL5 (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

Absorción

La ganaxolona se absorbe rápidamente, con un tiempo hasta la concentración plasmática máxima observada (Tmáx) de 2,0 a 3,0 horas en estado estacionario. La concentración en estado estacionario se alcanza en un plazo de 2 a 3 días. La ganaxolona sufre un efecto de primer paso. La biodisponibilidad absoluta de la suspensión de ganaxolona es de aproximadamente el 13 %.
Los pacientes pediátricos de 2 a < 6 años de edad (mediana del peso corporal de 14,8 kg), de 6 a
< 12 años de edad (mediana del peso corporal de 22,6 kg) y de 12 a < 18 años de edad (mediana del
peso corporal de 36,1 kg) presentaron una Cmáx de 247, 269 y 293 ng/ml y un AUC0-24 de 3 903, 3 998 y 4 106 ng*h/ml, respectivamente, cuando se les administró una dosis de 21 mg/kg con un máximo de
600 mg tres veces al día. En pacientes adultos, la Cmáx fue de 292 ng/ml y el AUC0-24 de
4 100 ng*h/ml.
La administración conjunta de ganaxolona con una comida rica en grasas aumentó la Cmáx 2 veces y el AUC 3 veces en comparación con los niveles en ayunas. No se conoce el efecto de los diferentes tipos de alimentos.

Distribución

La ganaxolona se distribuye ampliamente por todo el organismo y su volumen de distribución es de unos 580 l. La unión a las proteínas séricas de la ganaxolona es de aproximadamente el 99 %.

Biotransformación

La ganaxolona se metaboliza ampliamente en el ser humano y se han detectado más de 50 metabolitos de fase 1 y fase 2. Todavía no se ha caracterizado el patrón metabólico de la ganaxolona en estado estacionario. El patrón metabólico en estado estacionario puede ser diferente de la dosis única dada la larga t½ de la ganaxolona. La ganaxolona es metabolizada por CYP3A4 y CYP3A5; CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A3, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 y UGTB15.
Se identificó el metabolito principal (M2), que no demostró actividad en el receptor GABAA.

Eliminación

La semivida (t½) de la ganaxolona en estado estacionario fue de 7,8 a 10,1 horas. Tras una dosis oral única de 300 mg de [14C]-ganaxolona en varones sanos, el 55 % de la radiactividad total se recuperó en las heces (2 % en forma de ganaxolona inalterada) y el 18 % de la dosis de radiactividad total se recuperó en la orina. Los metabolitos de la ganaxolona pueden tener una t½ más prolongada que la ganaxolona, de hasta 230 horas.
La ganaxolona se excreta en la leche materna y su concentración es aproximadamente 4 veces mayor que en el plasma (ver sección 4.6).

Proporcionalidad de la dosis y acumulación

La farmacocinética de la ganaxolona en general es lineal entre 200 mg y 600 mg (o su equivalente pediátrico). Cuando se administra la dosis tres veces al día, el cociente de acumulación para la Cmáx es
1,5 veces mayor y para el AUCtau es 1,7 veces mayor.

Poblaciones especiales

Efecto de la edad, el sexo y la raza

Los análisis farmacocinéticos de la población demostraron que la edad, el sexo o la raza no tuvieron efectos clínicamente relevantes sobre la exposición a la ganaxolona. El aclaramiento (CL), el volumen (V) y la dosis máxima absorbida siguen una relación alométrica con el peso. No se observaron efectos clínicamente relevantes en niños con un peso corporal inferior a 28 kg debido a la dosificación basada en el peso. Las simulaciones farmacocinéticas en la población indican que la exposición a la ganaxolona en adultos presentó correlación inversa con el peso corporal. Actualmente se desconoce la relevancia clínica, ya que la eficacia y seguridad solo se han demostrado en pacientes pediátricos con TDC y bajo peso corporal.

Población pediátrica

Las exposiciones farmacocinéticas observadas en pacientes del estudio 1042-CDD-3001 fueron comparables en los grupos de edad de 2 a menos de 6 años de edad (peso medio de 14,8 kg, n = 45), de 6 a menos de 12 años (peso medio de 22,6 kg, n = 28), de 12 a menos de 18 años (peso medio de
36,1 kg, n = 16) y mayores de 18 años (peso medio de 35,1 kg, n = 2). No se dispone de datos farmacocinéticos en niños menores de 2 años.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de la ganaxolona no se alteró significativamente en pacientes con insuficiencia renal grave. Tras la administración oral de una dosis única de 300 mg en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina entre 15 y 30 ml/min), el AUC0-inf de la ganaxolona disminuyó un 8 % y la Cmáx disminuyó un 11 % en comparación con los pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ≥ 90 ml/min calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault). No se estudiaron pacientes con insuficiencia renal terminal.

Insuficiencia hepática

La influencia de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de la ganaxolona se estudió tras una dosis oral única de 300 mg. No se observaron efectos clínicamente significativos sobre la exposición a la ganaxolona tras la administración en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child- Pugh) y moderada (clase B de Child-Pugh). Los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) presentaron un aumento de aproximadamente 5,8 veces el AUC0-inf en comparación con los pacientes con función hepática normal (ver sección 4.2).

Estudios de interacción farmacológica

Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas

Los estudios in vitro con ganaxolona demostraron que no se prevén otras interacciones farmacocinéticas. La ganaxolona no es un inhibidor ni un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4. In vitro, la ganaxolona no inhibió UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ni UGT2B7. La ganaxolona no inhibe BCRP, P-gp, MATE1, MATE2- K, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ni BSEP. La ganaxolona no es un sustrato de BCRP, P-gp, OCT1, OCT2, OATP1B1 o OATP1B3.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

Toxicidad a dosis repetidas

Los principales efectos en los animales fueron observaciones clínicas del sistema nervioso central
(p. ej., sedación), que fueron limitantes de la dosis y se atribuyeron a una farmacología exagerada.
En un estudio toxicológico de dosis repetidas durante 12 meses en perros, se observó un aumento dependiente de la dosis de la frecuencia cardíaca con ≥ 3 mg/kg/día (similar a los niveles de exposición clínica) y hubo casos de taquicardia sinusal con dosis más altas. No hubo variaciones en los intervalos QTc, los parámetros de presión arterial o los indicadores histopatológicos.

Carcinogenicidad/genotoxicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con la ganaxolona. La ganaxolona no se considera genotóxica.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Los estudios de toxicidad para la reproducción y el desarrollo tienen un valor limitado, ya que los niveles de exposición estaban muy por debajo de los niveles clínicamente relevantes.
En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se produjeron alteraciones en el ciclo estral.
En un estudio combinado de desarrollo embriofetal y desarrollo pre- y posnatal en ratas, la duración de la gestación se prolongó ligeramente y se produjeron pequeños retrasos en el crecimiento de las crías y los hitos del desarrollo relacionados.
Los estudios realizados en ratas lactantes indican que la ganaxolona y sus metabolitos se excretan en la leche, con concentraciones generalmente más altas en la leche que en el plasma.
No se sabe si la ganaxolona atraviesa la placenta. Toxicidad en crías
Los cambios histológicos en crías de ratas fueron parecidos a los observados en ratas adultas sobre la base de la exposición según el AUC. La sedación se produjo con exposiciones más bajas en los animales adultos que en las crías. Se observó una disminución del aumento de peso corporal y un retraso en la maduración sexual de las crías de ambos sexos, sin efectos sobre el ciclo estral ni sobre ningún parámetro de fertilidad o reproducción. Los niveles de exposición en las crías fueron similares o inferiores a los niveles de exposición clínica.
La administración de ganaxolona provocó un aumento dependiente de la dosis de la neurodegeneración de múltiples regiones cerebrales, compatible con los hallazgos de otros moduladores de GABA. No hubo consecuencias funcionales ni neuroconductuales de este efecto en el estudio durante 13 semanas en crías. Los niveles de exposición en las crías fueron similares o inferiores a los niveles de exposición clínica.

Abuso

La ganaxolona comparte una señal interoceptiva interna/subjetiva con las benzodiazepinas y fomentó la autoadministración de forma dependiente de la dosis en un modelo de recompensa en roedores, lo que indica que la ganaxolona tiene características de refuerzo similares a las benzodiazepinas.

Dependencia

Los estudios en animales indican que la interrupción brusca de la ganaxolona puede provocar síndrome de abstinencia.

Estudios con metabolitos

Según los datos in vitro, no puede descartarse un posible efecto hormonal del metabolito M2 en exposiciones clínicas. En un estudio de toxicidad a dosis repetidas durante 4 semanas con administración directa de M2, se observó atrofia acinar y disminución de la secreción en la próstata y las vesículas seminales de ratas macho, lo que presentó correlación con la disminución del peso de la próstata. Esto se produjo con niveles ligeramente superiores a los niveles de exposición clínica y se desconoce su relevancia clínica.

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

Hipromelosa (E464)
Alcohol polivinílico (E1203) Laurilsulfato de sodio (E487) Parahidroxibenzoato de metilo (E218) Parahidroxibenzoato de propilo (E216) Benzoato de sodio (E211)
Ácido cítrico anhidro (E330) Citrato de sodio dihidrato (E311)
Aroma artificial de cereza (incluidos propilenglicol [E1520] y alcohol bencílico [E1519])
Sucralosa (E955)
Emulsión de simeticona (simeticona, polisorbato 65, metilcelulosa, glicolmonoestearato de polietileno, monoestearato de glicerol, goma xantana, ácido benzoico [E210], ácido sórbico y agua purificada)
Agua purificada

  6.2 - Incompatibilidades de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

No procede.

  6.3 - Período de validez de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

2 años.
Debe utilizarse en los 30 días siguientes a la apertura del frasco.

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

Frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno (PP) a prueba de niños revestido con una lámina de aluminio de sellado por inducción, embalado en una caja junto con jeringas dosificadoras reutilizables y calibradas para uso oral (émbolo de HDPE y cilindro de polipropileno) y un adaptador de frasco (polietileno de baja densidad).
Cada caja contiene:
- un frasco de 110 ml con dos jeringas dosificadoras para uso oral de 3 ml, dos jeringas dosificadoras para uso oral de 12 ml y un adaptador de frasco, o
- cinco frascos de 110 ml con cinco jeringas dosificadoras para uso oral de 12 ml y cinco
adaptadores de frasco.
Las jeringas de 12 ml están graduadas en incrementos de 0,25 ml y las de 3 ml, en incrementos de
0,1 ml.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de ZTALMY 50 mg/ml Susp. oral

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él (incluidos los adaptadores de frasco y las jeringas dosificadoras reutilizables para uso oral utilizados y sin utilizar) se realizará de acuerdo con la normativa local.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Marinus Pharmaceuticals Emerald Limited
10 Earlsfort Terrace
Dublín 2
D02 T380
Irlanda

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/23/1743/001
EU/1/23/1743/002

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26 julio 2023.

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia
Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.