DAIVOBET^®

Calcipotriol / Betametasona

Tratamiento tópico de psoriasis vulgaris en placa estable susceptible a terapia tópica en adultos.

El calcipotriol es un análogo de la vitamina D. Datos in vitro indican que calcipotriol induce la diferenciación y suprime la proliferación de queratinocitos. Esta es la base propuesta para su efecto en la psoriasis.

Al igual que otros corticoesteroides tópicos, el dipropionato de betametasona tiene propiedades antiinflamatorias, antipruríticas, vasoconstrictoras e inmunosupresoras, sin embargo, sin curar la condición subyacente. Mediante la oclusión, el efecto puede mejorarse debido al incremento de la penetración de la capa córnea. La incidencia de eventos adversos incrementará debido a esto. El mecanismo de la actividad antiinflamatoria de los esteroides tópicos es, en general, incierto.

En un estudio de seguridad en 634 pacientes con psoriasis se investigaron cursos repetidos de Daivobet^® ungüento utilizado una vez al día tal y como se requiere, ya sea solo o alternado con Daivonex^®, hasta 52 semanas, comparado con Daivonex^® utilizado sólo durante 48 semanas después de un curso inicial de Daivobet^® ungüento. Se reportaron reacciones adversas al medicamento en 21.7% de los pacientes en el grupo de Daivobet^® ungüento, en 29.6% en el grupo alternado de Daivobet^® / Daivonex^® y en 37.9% en el grupo Daivonex^®. Las reacciones adversas al medicamento que se reportaron en más del 2% de los pacientes en el grupo de Daivobet^® ungüento fueron prurito (5.8%) y psoriasis (5.3%). Se reportaron eventos adversos potencialmente relacionados con el uso a largo plazo de corticosteroides (ej. Atrofia de la piel, foliculitis, despigmentación, furúnculo y purpura) en 4.8% de los pacientes en el grupo de Daivobet^® ungüento, 2.8% en el grupo alternado de Daivobet^® ungüento/ Daivonex^®, y el 2.9% en el grupo de Daivonex^®.

La respuesta suprarrenal a la ACTH se determinó midiendo los niveles de cortisol en suero en pacientes con psoriasis tanto en piel cabelluda como corporal, utilizando hasta 106 g por semana alternando Daivobet^® gel y Daivobet^® ungüento. Se observó una disminución en la respuesta al cortisol a los 30 minutos posteriores al desafío de ACTH en 5 de 32 pacientes (15.6%) después de 4 semanas de tratamiento y en 2 de 11 pacientes (18.2%) que continuaron el tratamiento hasta 8 semanas. En todos los casos, los niveles de cortisol en suero fueron normales a los 60 minutos posteriores al desafío de ACTH. No hubo evidencia de cambios en el metabolismo del calcio observados en estos pacientes. Por consiguiente, en relación con la supresión de HPA, este estudio demuestra cierta evidencia acerca de que dosis muy altas de Daivobet^® gel y ungüento pueden tener un ligero efecto en el eje HPA.

Población pediátrica.

La respuesta suprarrenal al desafío ACTH se midió en un estudio no controlado de 4 semanas en 33 adolescentes de entre 12-17 años de edad con psoriasis corporal quienes utilizaron hasta 56 g por semana de Daivobet^® ungüento. No se reportó ningún caso de supresión en el eje HPA. No se reportó hipercalcemia, pero un paciente tuvo un incremento en calcio en orina posiblemente relacionado con el tratamiento.

Propiedades farmacocinéticas

Estudios clínicos con ungüento marcado radiactivamente indican que la absorción sistémica de calcipotriol y betametasona de Daivobet^® ungüento es menor del 1% de la dosis (2.5g) cuando se aplica en piel normal (625 cm²) durante 12 horas. La aplicación a placas de psoriasis y bajo vendajes oclusivos puede incrementar la absorción de corticoesteroides tópicos. La absorción a través de la piel dañada es de aproximadamente el 24%.

Después de la exposición sistémica, ambos ingredientes activos – calcipotriol y betametasona dipropionato se metabolizan rápidamente de manera extensiva. La unión a proteínas es de aproximadamente el 64%. La vida media de eliminación plasmática posterior a la aplicación intravenosa es de 5-6 horas. Debido a la formación de un depósito en la piel, la eliminación después de la aplicación dérmica es cuestión de días. La betametasona se metaboliza especialmente en el hígado, pero también en los riñones a ésteres de sulfato y glucorónido. La ruta principal de excreción de calcipotriol es a través de las heces (ratas y cerdos enanos) y la de la betametasona es a través de la orina (ratas y ratones). En ratas, los estudios de distribución tisular con calcipotriol y betametasona dipropionato marcados radiactivamente, respectivamente, demostrando que el riñón y el hígado tiene el mayor nivel de radioactividad.

El calcipotriol y la betametasona dipropionato estuvieron por debajo del límite inferior de cuantificación en todas las muestras sanguíneas de 34 pacientes tratados, durante 4 u 8 semanas tanto con Daivobet^® gel como con Daivobet^® ungüento, para la psoriasis extensiva, incluyendo el cuerpo y el piel cabelluda. Un metabolito de calcipotriol y un metabolito de betametasona dipropionato fueron cuantificables en algunos de los pacientes.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes
Daivobet^® ungüento está contraindicado en psoriasis eritrodérmica, exfoliativa o pustular.
Debido al contenido de calcipotriol, Daivobet^® ungüento está contraindicado en pacientes con trastornos conocidos de metabolismo del calcio. (ver sección precauciones generales)
Debido al contenido de corticoesteroides, Daivobet^® ungüento está contraindicado en las siguientes condiciones: lesiones virales (ej. herpes o varicela) de la piel, infecciones fúngicas o bacterianas en la piel, infecciones parasíticas, manifestaciones en la piel relacionadas con tuberculosis, dermatitis perioral, piel atrófica, estrías atróficas, fragilidad de las venas de la piel, ictiosis, acné vulgaris, acné rosácea, rosácea, úlceras y heridas. (ver sección precauciones generales)

Efectos en el sistema endocrino

Pueden ocurrir durante el tratamiento tópico con corticoesteroides reacciones adversas relacionadas con el tratamiento de corticoesteroides sistémicos como la supresión corticosuprarrenal o impacto en el control metabólico de la diabetes mellitus debido a la absorción sistémica. Debe evitarse la aplicación bajo vendajes oclusivos debido a que estos incrementan la absorción sistémica de corticoesteroides. Debe evitarse la aplicación en grandes área de la piel dañada o en membranas mucosas o en pliegues de la piel debido a que esto incrementa la absorción sistémica de corticoesteroides (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

En un estudio en pacientes tanto con psoriasis extensa en piel cabelluda como con psoriasis extensa corporal que utilizan una combinación de alta dosis de Daivobet^® gel (aplicación en piel cabelluda) y altas dosis de Daivobet^® ungüento (aplicación corporal), 5 de 32 pacientes demostraron una disminución en la respuesta del cortisol a la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) después de 4 semanas de tratamiento (ver sección Farmacodinamia).

Efectos en el metabolismo del calcio

Debido al contenido de calcipotriol, puede ocurrir hipercalcemia si se excede la dosis semanal máxima (100 g). El calcio en suero se normaliza cuando se discontinua el tratamiento. El riesgo de hipercalcemia es mínimo cuando se siguen las recomendaciones relacionadas con el calcipotriol.

Reacciones adversas locales
Daivobet^® ungüento contiene un potente esteroide de grupo III y debe evitarse el tratamiento concurrente con otros esteroides. La piel del rostro y de los genitales es muy sensible a los corticoesteroides. No debe utilizarse el medicamento en estas áreas. El paciente debe recibir instrucciones acerca del uso correcto del medicamento para evitar la aplicación y la transferencia accidental a la cara, la boca y los ojos. Lavarse bien las manos después de cada aplicación para evitar una transferencia accidental a estas áreas.

Infecciones concomitantes de la piel
Cuando las lesiones se infectan de manera secundaria, deben ser tratadas con terapia antimicrobiológica. Sin embargo, si la infección empeora, debe interrumpirse el tratamiento con corticoesteroides (ver sección Contraindicaciones).

Discontinuación del tratamiento
Cuando se trata la psoriasis con corticoesteroides tópicos puede existir un riesgo de psoriasis pustular generalizada o de efectos de rebote cuando se discontinua el tratamiento. Por consiguiente, se debe continuar la supervisión médica en el periodo posterior al tratamiento.

Uso a largo plazo
Con el uso a largo plazo existe un riesgo elevado de reacciones locales y sistémicas. El tratamiento debe discontinuarse en caso de reacciones adversas relacionadas con el uso a largo plazo de corticoesteroides (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Usos no evaluados
No existe experiencia para el uso de Daivobet^® ungüento en la psoriasis guttata.

Tratamiento concurrente y exposición a UV
Daivobet^® ungüento para lesiones de psoriasis corporal se ha utilizado en combinación con Daivobet^® gel para lesiones de psoriasis en piel cabelluda, pero existe experiencia limitada de la combinación de Daivobet^® con otros productos anti-psoriasis tópicos en la misma área de tratamiento, otros medicamentos anti-psoriasis administrados de manera sistémica o con fototerapia.

Durante el tratamiento con Daivobet^® ungüento, se recomienda a los médicos que orienten a sus pacientes para limitar o evitar la exposición excesiva a la luz ya sea natural o artificial. El calcipotriol tópico debe utilizarse con RUV solo si el médico y el paciente consideran que los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales.

Reacciones adversas a excipientes

Daivobet^® ungüento contiene butilhidroxitolueno como excipiente, el cual puede ocasionar reacciones locales de la piel (ejemplo dermatitis de contacto), o irritación en ojos y mucosas.

Embarazo
No existen datos adecuados del uso de Daivobet^® ungüento en mujeres embarazadas. Estudios en animales con glucocorticoides han demostrado toxicidad reproductiva (ver secciones de Precauciones en Relación con Efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad), pero en gran cantidad de estudios epidemiológicos (menos de 300 embarazos) no han revelado anomalías congénitas en recién nacidos de mujeres tratadas con corticosteroides durante el embarazo. El riesgo potencial en humanos es incierto. Por consiguiente, durante el embarazo, Daivobet^® ungüento debe utilizarse sólo cuando el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Lactancia
La betametasona pasa hacia la leche materna, pero el riesgo de un efecto adverso en el infante es poco probable con dosis terapéuticas. No existen datos acerca de la excreción de calcipotriol en la leche materna. Debe tenerse precaución cuando se prescribe Daivobet^® ungüento en mujeres en periodo de lactancia. La paciente debe recibir instrucciones acerca de no utilizar Daivobet^® ungüento en lo senos cuando está lactando.

La estimación de la frecuencia de las reacciones adversas se basa en el análisis conjunto de datos de estudios clínicos incluyendo los estudios de seguridad post-aprobación y el reporte espontáneo.
Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia durante el tratamiento son varias reacciones en la piel como prurito y exfoliación de la piel.

Se han reportado psoriasis pustular e hipercalcemia.

Las reacciones adversas son enlistadas por MedDRA System Organ Class, y las reacciones adversas individuales se enlistan comenzando con las reportadas con mayor frecuencia. Dentro de cada agrupación por frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Se utilizan las siguientes terminologías con el fin de clasificar las frecuencias de las reacciones adversas:

*Se han reportado infecciones de la piel incluyendo bacterianas, fúngicas y virales
**Tipos de salpullidos reportados: exfoliativo, popular y pustular
***Ardor en el sitio de aplicación está incluido en dolor en el sitio de aplicación.

Población pediátrica
En un estudio abierto no controlado, se trató con Daivobet^® ungüento a 33 adolescentes entre 12 y 17 años de edad con psoriasis vulgaris durante 4 semanas con un máximo de 56 g por semana. No se observaron eventos adversos nuevos y no se identificaron inquietudes relacionadas con el efecto sistémico del corticoesteroides. Sin embargo, el tamaño del estudio no permitió conclusiones firmes relacionadas con el perfil de seguridad de Daivobet^® ungüento en niños y adolescentes.
Las siguientes reacciones adversas se consideran relacionadas con las clases farmacológicas de calcipotriol y betametasona, respectivamente.

Calcipotriol
Las reacciones adversas incluyen reacciones en el sitio de aplicación, prurito, irritación de la piel, sensación de quemazón y picazón, piel reseca, eritema, sarpullido, dermatitis, eczema, psoriasis agravada, reacciones de fotosensibilidad e hipersensibilidad incluyendo casos muy raros de angioedema y edema facial.
Pueden aparecer efectos sistémicos después del uso tópico muy rara vez ocasionando hipercalcemia o hipercalciuria.

Betametasona (como dipropionato)
Pueden ocurrir reacciones locales después del uso tópico, especialmente durante una aplicación prolongada, incluyendo atrofia de la piel, telangiectasia, estrías, foliculitis, hipertricosis, dermatitis perioral, dermatitis alérgica de contacto, despigmentación y milios coloides. Cuando se trata la psoriasis, puede existir un riesgo de psoriasis pustular generalizada.
Las reacciones sistémicas debidas al uso tópico de corticosteroides son raras en adultos, sin embargo pueden ser graves. Puede ocurrir supresión corticosuprarrenal, cataratas, infecciones, impacto en el control metabólico de la diabetes mellitas e incremento de presión intraocular, especialmente después del tratamiento a largo plazo. Las reacciones sistémicas pueden ocurrir con mayor frecuencia cuando se aplica bajo oclusión (plástico, pliegues de la piel), cuando se aplica en áreas grandes y durante el tratamiento a largo plazo.

No se han realizado estudios de interacción con Daivobet^®

No se conocen hasta la fecha

Estudios de corticosteroides en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ranura palatina, malformaciones esqueléticas). En estudios de toxicidad reproductiva con administración oral a largo plazo de corticosteroides en ratas se detectó gestación prolongada y dificultad y prolongación del parto. Asimismo, se observó reducción en la supervivencia de las crías, en el peso corporal, y aumento de peso corporal. No hubo disfunciones de fertilidad. La relevancia en humanos es desconocida.

Un estudio de carcinogenicidad dérmica con calcipotriol en ratones no reveló peligro alguno para humanos.

Estudios de foto (co) carcinogenicidad en ratones indican que el calcipotriol puede mejorar el efecto de UVR para inducir tumores de la piel.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad o fotocarcinogenicidad con betametasona dipropionato

Fertilidad
Estudios en ratas con dosis orales de calcipotriol o betametasona dipropionato demostraron que no existe disfunción en la fertilidad tanto masculina como femenina.

Daivobet^® ungüento debe aplicarse en el área afectada una vez al día. El periodo recomendado de tratamiento es de 4 semanas. Existe experiencia con cursos repetidos de Daivobet^® de hasta 52 semanas. Si es necesario continuar o volver iniciar el tratamiento después de 4 semanas, el tratamiento debe continuarse después de una revisión médica y bajo supervisión médica periódica.

Cuando se utiliza calcipotriol que contiene productos medicinales, las dosis diaria máxima no debe de exceder los 15g. El área de superficie corporal tratada con calcipotriol que contiene productos medicinales no debe exceder el 30%

Poblaciones especiales
Insuficiencia Hepática
Aun no se ha evaluado la seguridad y eficacia de Daivobet^® ungüento en pacientes con insuficiencia renal severa o con trastornos hepáticos severos.

Población pediátrica
Aun no se ha establecido la seguridad y la eficacia de Daivobet^® ungüento en niños menores de 18 años de edad. Los datos actualmente disponibles en niños de 12 a 17 años de edad se describen en las secciones de Farmacocinética y farmacodinamia y Reacciones secundaria y adversas, pero no puede recomendarse ninguna posología.

Método de administración
Daivobet^® ungüento debe aplicarse en el área afectada. Con el fin de alcanzar un efecto óptimo, no se recomienda bañarse inmediatamente después de aplicar Daivobet^® ungüento.

Vía de administración
Cutánea

El uso superior a la dosis recomendada puede ocasionar calcio en suero elevado, el cual disminuye rápidamente cuando se discontinua el tratamiento. Los síntomas de hipercalcemia incluyen poliuria, constipación, debilidad muscular, confusión y coma.

El uso prolongado excesivo de corticoesteroides tópicos puede suprimir las funciones pituitaria-suprarrenales dando como resultado una insuficiencia suprarrenal secundaria, la cual es por lo general reversible. En dichos casos se indica el tratamiento sintomático.

En caso de toxicidad crónica, debe discontinuarse de manera gradual el tratamiento con corticoesteroides. Se ha notificado que, debido a un mal uso, un paciente con psoriasis eritrodérmica extensa que era tratado con 240 g de Daivobet^® ungüento a la semana (correspondiente a una dosis diaria de aproximadamente 34 g) durante 5 meses (dosis máxima diaria recomendada de 15 g) desarrollo síndrome de Cushing y psoriasis pustular después la interrupción brusca del tratamiento.

Caja de cartón con tubo con 30 g

Consérvese el tubo bien cerrado a no más de 30°C
Consérvese el tubo bien cerrado

Dosis: la que el médico señale
Su venta requiere receta médica. Se utilizara únicamente bajo estricta vigilancia médica
No se deje al alcance de los niños
No se administre durante el embarazo ni la lactancia
Literatura exclusiva para médicos
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: [email protected] y [email protected]

Hecho en Irlanda por:
LEO Laboratories Ltd.
285 Cashel Road, Crumlin,
Dublín 12, D12 E923, Irlanda.

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2750, Dinamarca.

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Reg. No. 341M2004 SSA IV