Mecanismo de acción
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

Simvastatina: se hidroliza en el hígado a la forma activa ß-hidroxiácido, potente inhibidor de HMG-CoA reductasa que cataliza la conversión de HMG-CoA en mevalonato, paso inicial y limitante de biosíntesis del colesterol.
Ácido acetilsalicílico: analgésico y antipirético. Inhibe la síntesis de prostaglandinas, lo que impide la estimulación de los receptores del dolor por bradiquinina y otras sustancias. Efecto antiagregante plaquetario irreversible, inhibe la formación del tromboxano A2, por la acetilación de la ciclooxigenasa de las plaquetas.
Ramipril: inhibidor del ECA da lugar a concentraciones reducidas de angiotensina II, que conduce a disminución de la actividad vasopresora y secreción reducida de aldosterona.

Indicaciones terapéuticas
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

Prevención secundaria de accidentes cardiovasculares en aquellos pacientes en los que esté indicado el uso combinado de simvastatina, ramipril y ácido acetilsalicílico.

Posología
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

Modo de administración
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

Vía oral. Administrar con líquido, preferentemente por la noche, después de la cena. Debe tragarse con líquido. No debe abrirse, masticarse ni aplastarse. Evite beber zumo de toronja.

Contraindicaciones
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

Hipersensibilidad a simvastatina, a AAS, a ramipril o a otros salicilatos o a cualquier otro inhibidor de la ECA (enzima conversora de la angiotensina).
En caso de antecedentes de crisis asmática u otra reacción alérgica al ácido salicílico y a otros analgésicos/antiinflamatorios no esteroideos. Ulceras intestinales y gástricas agudas.
Hemofilia y otros trastornos de la coagulación. I.H. e I.R. grave. Insuficiencia cardíaca grave. Tratamiento concomitante con metotrexato en dosis semanales iguales o superiores a 15 mg. Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas. Embarazo y lactancia. Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del VIH, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona). Administración concomitante de gemfibrozilo, otros fibratos (excepto fenofibrato), ciclosporina, danazol, amiodarona y verapamilo. Antecedentes de angioedema (hereditario, idiopático o debido a un angioedema previo con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II [ARAs II]). Tratamientos extracorpóreos que lleven al contacto de la sangre con superficies de carga negativa. Estenosis bilateral importante de la arteria renal o estenosis de la arteria renal en caso de que funcione un solo riñón. Ramipril no debe emplearse en pacientes en situación de hipotensión o de inestabilidad hemodinámica. Niños y adolescentes menores de 18 años.

Advertencias y precauciones
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

Precaución en las siguientes situaciones: hipersensibilidad a otros analgésicos/antiinflamatorios/antirreumáticos o a otros alérgenos. Ot ras alergias conocidas (p. ej., reacciones cutáneas, prurito, urticaria), asma bronquial, rinitis alérgica, inflamación de las membranas mucosas nasales (hiperplasia adenoidea) y otras enfermedades respiratorias crónicas. Tratamiento concomitante con anticoagulantes. Pacientes con antecedentes de úlceras gástricas o intestinales o hemorragia gastrointestinal. Pacientes con disfunción hepática o renal. Pacientes con riesgo de hiperuricemia. Las dosis bajas de ácido acetilsalicílico reducen la eliminación de ácido úrico, lo que puede desencadenar una crisis de gota.
Miopatía/rabdomiólisis: Simvastatina, como otros inhibidores de la HMGCoA
reductasa, causa ocasionalmente miopatía/ rabdomiólisi. El riesgo de miopatía aumenta con niveles altos en plasma de actividad inhibidora de la HMGCoA reductasa. Como en otros inhibidores de la HMGCoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis.
Se debe determinare la creatina quinasa: si las concentraciones iniciales de CK están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deben volver a determinar las concentraciones en un plazo de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.
Mientras dure el tratamiento: Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo con una estatina, deben determinarse sus concentraciones de CK. Si se encuentra que estas concentraciones, en ausencia de ejercicio extenuante, están significativamente elevadas (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas
musculares son graves y producen malestar diario, incluso si las concentraciones de CK son de < 5 x LSN, debe considerarse la interrupción del tratamiento Si se sospecha miopatía por cualquier otra razón, el tratamiento debe interrumpirse.
Si los síntomas se resuelven y las concentraciones de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción del tratamiento en relación con un posible beneficio y con estrecha vigilancia.
Enfermedad intersticial pulmonar: si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad intersticial pulmonar, debe interrumpirse el tratamiento.
Efectos hepáticos: En los estudios clínicos, se han producido aumentos persistentes de las transaminasas séricas en unos algunos pacientes adultos que recibieron simvastatina. Al interrumpir de modo temporal o definitivo la administración de simvastatina en estos pacientes, los niveles de las transaminasas normalmente descendían lentamente hasta los valores existentes antes del tratamiento.
Se recomienda la realización de pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento y después cuando esté clínicamente indicado. Debe prestarse una atención especial a los pacientes que desarrollan niveles séricos elevados de transaminasas, y en estos pacientes, deben repetirse las determinaciones rápidamente, y realizarse después con más frecuencia. Debe interrumpirse la
administración de simvastatina cuando los niveles de transaminasas muestren indicios de progresión, especialmente si se elevan de forma persistente hasta 3 x LSN.
Este fármaco debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.
En pacientes con activación del sistema reninaaldosteronaangiotensina, es necesaria la supervisión médica con monitorización de la presión arterial para reducir el riesgo de un descenso pronunciado agudo de la presión arterial y un deterioro de la función renal debido a la inhibición de la ECA, por ejemplo en el caso de: hipertensión severa; insuficiencia cardíaca congestiva descompensada; con impedimento al flujo de llenado o vaciado ventricular izquierdo hemodinámicamente relevante (por ejemplo, estenosis aórtica o mitral); con estenosis unilateral de la arteria renal con un segundo riñón funcionante; con depleción de líquidos o sales, real o posible (incluidos los pacientes con diuréticos); con cirrosis hepática y/o ascitis sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión.
Insuficiencia cardíaca transitoria o persistente posterior a IM.
Pacientes con riesgo de isquemia cardíaca o cerebral en caso de hipotensión aguda: La fase inicial del tratamiento requiere una supervisión médica especial.
Se debe interrumpir provisionalmente el tratamiento unos días antes de una
intervención quirúrgica mayor programada y cuando sobrevenga cualquier afección quirúrgica o médica mayor. En el caso de intervenciones menores, como extracciones dentales, puede prolongar la hemorragia.
I.R. se recomienda un seguimiento minucioso en I.R. Hay un riesgo de I.R., en especial en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o después de un transplante renal.
Angioedema: Se han notificado casos de angioedema en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido el Ramipril. En caso de angioedema, se debe suspender el tratamiento e instaurar rápidamente el tratamiento de urgencia. Debe mantenerse al paciente bajo observación durante 12- 24 horas como mínimo, siendo dado de alta una vez resueltos completamente los síntomas.
Se han notificado casos de angioedema intestinal en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido Ramipril.
Reacciones anafilácticas durante la desensibilización: La probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas y anafilactoides al veneno de insectos y otros alergenos son mayores bajo inhibición de la ECA. Antes de la desensibilización deberá considerarse la suspensión temporal del tratamiento.
Riesgo de hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con inhibidores
de la ECA, incluido el ramipril. Entre los pacientes con riesgo de hiperpotasemia se encuentran: pacientes con insuficiencia renal, pacientes mayores de 70 años, pacientes con diabetes mellitus no controlada o en tratamiento con sales de potasio, diuréticos que retienen potasio y otros principios activos que elevan el potásico plasmático, o en condiciones tales como deshidratación, descompensación cardiaca aguda o acidosis metabólica. Si se considera apropiado el uso
concomitante de cualquiera de los agentes mencionados, se recomienda la determinación periódica del potasio sérico.
En raros casos, se han notificado casos raros de neutropenia/agranulocitosis, así como trombocitopenia y anemia, y también se ha notificado depresión de médula ósea. Se recomienda la determinación con frecuencia del recuento leucocitario, a fin de poder detectar una posible leucopenia. Se recomienda un control más repetido
en la fase inicial del tratamiento y en los pacientes con afectación de la función renal, en aquellos otros con enfermedad del colágeno concomitante (por ejemplo, lupus eritematoso o esclerodermia) y en los tratados con medicamentos que pueden alterar el cuadro hemático.
Los inhibidores de la ECA pueden provocar angioedema con mayor frecuencia
en los pacientes de raza negra que en los de otras razas. Al igual que con otros inhibidores de la ECA, la eficacia hipotensora del ramipril puede ser menor en las personas de raza negra que las de otras razas, posiblemente por la mayor prevalencia de hipertensión con un bajo nivel de renina en la población negra hipertensa.
Tos: se ha notificado la aparición de tos con el uso de inhibidores de la ECA. La tos es característicamente no productiva, persistente y se resuelve espontáneamente al interrumpir el tratamiento.

Insuficiencia hepática
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

Dosis en I.H.: dosis máxima diaria de ramipril es de 2,5 mg. En I.H. grave, está contraindicado

Insuficiencia renal
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

Dosis diaria en I.R.: si el aclaramiento de creatinina es >= 60 mL/min, la dosis máxima diaria de ramipril es de 10 mg? si el aclaramiento de creatinina es de 30-60
mL/min, la dosis máxima diaria de ramipril es de 5 mg? En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), esta contraindicado.

Interacciones
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

Debidas a ácido acetilsalicílico:
El ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de hemorragia si se toma antes o al mismo tiempo que un tratamiento anticoagulante y trombolítico.
Los inhibidores de la agregación plaquetaria como ticlopidina y clopidogrel pueden prolongar el tiempo de coagulación.
Otros analgésicos no esteroideos/antiinflamatorios y antirreumáticos aumentan el riesgo de hemorragia y úlceras gastrointestinales.
Los glucocorticoesteroides sistémicos (excepto la hidrocortisona como tratamiento sustitutivo en la enfermedad de Addison) aumentan el riesgo de hemorragias y úlceras gastrointestinales.
El alcohol aumenta el riesgo de hemorragias y úlceras gastrointestinales.
Los AINE aumentan las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se recomienda el control de los niveles plasmáticos de digoxina durante el tratamiento concomitante o la interrupción.
Antidiabéticos, incluida la insulina: La administración concomitante con antidiabéticos como la insulina aumenta el efecto hipoglucemiante de estos medicamentos. Se recomienda el control de la glucemia.
Los salicilatos pueden desplazar al metotrexato del plasma uniéndose a proteínas y disminuyendo el aclaramiento renal, lo que induce a concentraciones plasmáticas tóxicas de
metotrexato. Está contraindicado el tratamiento concomitante con metotrexato en dosis semanales iguales o superiores a 15 mg.
Los salicilatos pueden desplazar al ácido valproico de las proteínas plasmáticas, lo que aumenta las concentraciones plasmáticas de ácido valproico.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) aumentan el riesgo de hemorragia, especialmente la gastrointestinal, por sus efectos sinérgicos.
Los AINE pueden provocar insuficiencia renal aguda, sobre todo en pacientes deshidratados.
El tratamiento concomitante con uricosúricos reduce el efecto de los uricosúricos y aumenta las concentraciones plasmáticas del ácido acetilsalicílico reduciendo su excreción.
Aunque se ha descrito que el ácido acetilsalicílico puede disminuir el efecto beneficioso de los inhibidores de la ECA reduciendo la síntesis de las prostaglandinas
vasodilatadoras, varios estudios han demostrado una interacción negativa de los inhibidores de la ECA con dosis altas de ácido acetilsalicílico (es decir, >= 325 mg), pero no con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (es decir<=100 mg).
Debidas a simvastatina:
Aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis porque se aumentan las concentraciones plasmáticas de simvastatina con: inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 como itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. Esta contraindicada esta asociación.
El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con: ciclosporina, danazol, especialmente con dosis altas de simvastatina (dosis máxima de simvastatina 10 mg/día). También con amiodarona, verapamilo, diltiazem, ácido fusídico.
Aumenta el AUC de simvastatina ácida con gemfibrocilo, posiblemente debido a la inhibición de la ruta de glucuronidación ,está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con gemfibrozilo (dosis máxima de Simvastatina 10 mg/día).
Debidas a ramipril:
Combinaciones contraindicadas: tratamientos extracorpóreos que resultan en el contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente, como la hemodiálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alto flujo (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con sulfato de dextrano, dado el aumento del riesgo de reacciones anafilactoides severas.
Riesgo de hiperpotasemia con: sales de potasio, heparina, diuréticos que retienen potasio y otras sustancias que elevan el potasio plasmático (por ejemplo antagonistas de la angiotensina II, trimetoprima, tacrolimus).
Mayor riesgo de hipotensión con: agentes antihipertensivos (por ejemplo, diuréticos) y otras sustancias que puedan reducir la presión arterial (por ejemplo, nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos, ingesta aguda de alcohol, baclofeno, alfuzosina, doxazosina, prazosina, tamsulosina, terazosina.
Se reduce el efecto antihipertensivo de ramipril con: vasopresores simpatomiméticos y otras sustancias (por ejemplo, isoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina).
Aumento de la probabilidad de reacciones hematológicas con: alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustancias que puedan alterar el hemograma.
Los inhibidores de la ECA pueden reducir la excreción de litio, por lo que puede aumentar la toxicidad de este. Deben vigilarse los niveles de litio.
Agentes antidiabéticos, incluida la insulina: Pueden producirse reacciones de hipoglucemia. Se recomienda la determinación periódica de la glucemia.

Embarazo
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

La inhibición de la síntesis de las prostaglandinas puede tener efectos negativos sobre el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Los datos de estudios epidemiológicos demuestran un aumento del riesgo de muerte fetal, anomalías cardíacas y gastrosquisis tras la administración de inhibidores de la síntesis de las prostaglandinas al principio del embarazo. No se ha establecido la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas. Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG CoA reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, el tratamiento materno con simvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato que es un precursor de la biosíntesis del colesterol. La ateroesclerosis es un proceso crónico, y normalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria.
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente? no obstante no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Por ello, salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si procede, iniciarse un tratamiento alternativo Se sabe que la exposición a inhibidores de la ECA/Antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) durante el segundo y tercer trimestres del embarazo, induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia).
No debe utilizarse en mujeres embarazadas, que quieran quedar embarazadas o que sospechen que lo están. El tratamiento debe interrumpirse durante el embarazo o hasta que se determine que la mujer no está embarazada.

Lactancia
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

Las pequeñas cantidades de ácido acetilsalicílico y sus metabolitos pasan a la leche materna. Se desconoce si simvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Además, se dispone de información insuficiente sobre el uso de ramipril durante la lactancia materna. Teniendo en cuenta que muchos medicamentos se excretan en la leche materna y debido a las posibles reacciones adversas graves, las mujeres en tratamiento no deben amamantar.

Reacciones adversas
Simvastatina, ácido acetilsalicílico y ramipril

Molestias gastrointestinales como pirosis, náuseas, vómitos, gastralgia y diarrea, hemorragia gastrointestinal leve (microhemorragia).

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en México clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por COFEPRIS para cada medicamento deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada.

Ver listado de abreviaturas