Mecanismo de acción
Lamivudina y dolutegravir

Dolutegravir inhibe la integrasa del VIH uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando la transferencia de la cadena durante la integración del ácido desoxirribonucleico (ADN) retroviral, que es esencial para el ciclo de replicación del VIH. Lamivudina, a través de su metabolito activo 5'-trifosfato (TP) (un análogo de la citidina), inhibe la transcripsa inversa de VIH-1 y VIH-2 mediante la introducción de la forma monofosfato en la cadena de ADN viral, dando como resultado la terminación de la cadena. La lamivudina trifosfato muestra considerablemente menos afinidad por las ADN polimerasas de la célula hospedadora.

Indicaciones terapéuticas
Lamivudina y dolutegravir

Tratamiento de la infección por el VIH-1 en adultos y adolescentes > 12 años y que pesen al menos 40 kg, sin resistencia conocida o sospechada a los inhibidores de la integrasa, o a la lamivudina.

Posología
Lamivudina y dolutegravir

Modo de administración
Lamivudina y dolutegravir

Vía oral. Se puede tomar con o sin alimentos.

Contraindicaciones
Lamivudina y dolutegravir

Hipersensibilidad; tratamiento concomitante con medicamentos de estrecho margen terapéutico y sustratos del transportador 2 de cationes orgánicos (OCT2) incluyendo, pero no limitado a fampridina (también conocido como dalfampridina).

Advertencias y precauciones
Lamivudina y dolutegravir

Datos limitados en >= 65 años; no recomendado en I.R. con Clcr < 50 ml/min; precaución en I.H. grave (Child-Pugh grado C); no se ha establecido seguridad y eficacia en < 12 años o que pesen al menos 40 kg; tomar precauciones necesarias para prevenir la transmisión, conforme a directrices nacionales; riesgo de reacciones de hipersensibilidad (interrumpir el tratamiento si aparece y vigilar el estado clínico incluyendo aminotransferasas hepáticas y bilirrubina); riesgo de: aumento en el peso y en niveles de glucosa y lípidos en sangre (monitorizar niveles), de reacción hepática grave con hepatitis B o C crónicas (vigilar bioquímica hepática), de síndrome de reconstitución inmune con inmunodeficiencia grave (evaluar síntoma inflamatorio y establecer tratamiento), de trastornos autoinmunitarios (enf. de Graves y hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune, de disfunción mitocondrial en niños expuestos in útero (seguimiento clínico y de laboratorio), de osteonecrosis (vigilar dolor/rigidez articular y dificultad de movimiento), de desarrollar infecciones oportunistas; en coinfectados con VHB y/o VHC observados aumentos de pruebas bioquímicas hepáticas compatibles con el síndrome de reconstitución inmune al comienzo del tratamiento; usar antiviral adicional en coinfectados con hepatitis B; mayor riesgo de exacerbación aguda de hepatitis si se interrumpe el tratamiento en pacientes coinfectados VHB (realizar un seguimiento periódico de las PFH y de marcadores de la replicación del VHB); monitorizar pacientes con disfunción hepática preexistente (incluida hepatitis crónica activa) e interrumpir el tratamiento si empeoran; ajustar dosis de dolutegravir a 50 mg 2 veces/día en tratamiento concomitante con rifampicina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan, etravirina (sin inhibidores de la proteasa potenciados), efavirenz, nevirapina o tipranavir/ritonavir; no administrar con antiácidos que contengan cationes polivalentes, (espaciar dosis y tomar 2 h después o 6 h antes del antiviral), cladribina ni con otros medicamentos que contengan dolutegravir, lamivudina o emtricitabina; si se toma en ayunas con suplementos o multivitamínicos que contengan Ca, Fe o Se me deben espaciar dosis y tomar 2 h después o 6 h antes del antiviral; en concomitancia con metformina vigilar al paciente y ajustar dosis del antidiabético (aumenta el riesgo de acidosis láctica en I.R. moderada); advertir a mujeres en edad fértil que dolutegravir puede causar defectos del tubo neural y considerar tomar medidas anticonceptivas efectivas (valorar riesgo/beneficio si una mujer en edad fértil planea quedarse embarazada).

Insuficiencia hepática
Lamivudina y dolutegravir

Precaución en I.H. grave (Child-Pugh grado C).

Insuficiencia renal
Lamivudina y dolutegravir

No recomendado si Clcr < 50 ml/min.

Interacciones
Lamivudina y dolutegravir

Contraindicado con: con medicamentos de estrecho margen terapéutico y sustratos del transportador 2 de cationes orgánicos (OCT2) incluyendo, pero no limitado a fampridina (también conocido como dalfampridina).
Concentración plasmática disminuida con: etravirina (sin inhibidores de la proteasa potenciados), efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, oxcarbazepina, hierba de San Juan. Ajustar dosis de dolutegravir a 50 mg 2 veces/día.
No recomendado con: cladribina, otros medicamentos que contengan dolutegravir, lamivudina o emtricitabina.
Evitar con: medicamentos que contengan sorbitol u otros polialcoholes con actividad osmótica o alcoholes monosacáridos (p. ej. xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Si no se puede evitar la administración, considerar una monitorización más frecuente de la carga viral.
Espaciar dosis con: antiácidos que contengan Mg/Al (administrar mínimo 2 h después o 6 h antes) o en ayunas con suplementos o multivitamínicos que contengan Ca, Fe o Se me deben espaciar dosis y tomar 2 h después o 6 h antes del antiviral).
Ajuste de dosis de: metformina.

Embarazo
Lamivudina y dolutegravir

La seguridad y eficacia del régimen dual no se ha estudiado durante el embarazo.
La experiencia en humanos obtenida de los resultados de nacimientos de un estudio de farmacovigilancia realizado en Botswana, muestra un pequeño aumento de defectos del tubo neural; 7 casos de 3.591 partos (0,19%; IC 95% 0,09%, 0,40%) de madres en régimenes de tratamiento que contienen dolutegravir en el momento de la concepción en comparación con 21 casos de 19.361 partos (0,11%: IC 95% 0,07%, 0,17%) de mujeres expuestas a tratamientos sin dolutegravir en el momento de la concepción.
La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0,5-1 caso por cada 1.000 recién nacidos vivos (0,05-0,1 %). La mayoría de los defectos del tubo neural tienen lugar en las 4 primeras semanas del desarrollo embrionario tras la concepción (aproximadamente 6 semanas después del último periodo menstrual). Si se confirma un embarazo en el primer trimestre mientras está en tratamiento, se debe valorar con la paciente los beneficios y riesgos de continuar el tratamiento con el antiviral frente a cambiar a otro régimen antirretroviral teniendo en cuenta la edad gestacional y el periodo crítico de desarrollo del defecto del tubo neural.
Los datos analizados del Registro de Embarazos con Antirretrovirales no indican un aumento del riesgo de defectos congénitos importantes en más de 600 mujeres expuestas a dolutegravir durante el embarazo, pero actualmente son insuficientes para abordar el riesgo de defectos del tubo neural. En estudios de toxicología reproductiva con dolutegravir en animales, no se detectaron resultados adversos en el desarrollo, incluidos defectos del tubo neural. Se demostró que dolutegravir atraviesa la placenta en animales.
Más de 1.000 desenlaces clínicos tras la exposición a dolutegravir durante el segundo y tercer trimestre de embarazo indican que no hay evidencia de un aumento del riesgo de toxicidad fetal/neonatal. Se puede utilizar durante el segundo y tercer trimestre de embarazo cuando el beneficio esperado justifique el posible riesgo para el feto.
Una gran cantidad de datos del uso de lamivudina en mujeres embarazadas (más de 5.200 casos de uso en el primer trimestre) indican que no hay toxicidad malformativa.
Los estudios en animales mostraron que lamivudina puede inhibir la replicación del ADN celular. Se desconoce la relevancia clínica de estos resultados.
Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido y nucleótido causan daño mitocondrial de grado variable. Se han notificado casos de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativos expuestos en el útero y/o postparto a análogos de nucleósido.

Lactancia
Lamivudina y dolutegravir

Dolutegravir se excreta en la leche materna en pequeña cantidad. No hay datos suficientes sobre los efectos de dolutegravir en recién nacidos/lactantes.
Basado en más de 200 parejas madre/hijo tratadas frente al VIH, se puede determinar que las concentraciones séricas de lamivudina en lactantes de madres tratadas frente al VIH-1 son muy bajas (< 4% de las concentraciones séricas maternas) y éstas disminuyen progresivamente a niveles indetectables cuando los lactantes alimentados con leche materna alcanzan las 24 semanas de edad. No hay datos disponibles sobre la seguridad de lamivudina cuando se administra a bebés menores de tres meses de edad.
Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH-1 no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia, con el fin de evitar la transmisión del VIH.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Lamivudina y dolutegravir

La influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Se debe informar a los pacientes de que se ha notificado mareo y somnolencia durante el tratamiento con dolutegravir. Al valorar la capacidad de los pacientes para conducir o manejar maquinaria, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas.

Reacciones adversas
Lamivudina y dolutegravir

Depresión, ansiedad, insomnio, sueños anormales; cefalea, mareo, somnolencia; náusea, diarrea, vómitos, flatulencia, dolor o molestia abdominal; erupción, prurito, alopecia; artralgia, trastornos musculares (incluido mialgia); fatiga; aumento de CPK, ALT y/o AST.

&#169; Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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