Ipsen (Euronext: IPN; ADR: IPSEY) y Exelixis, Inc. (NASDAQ:EXEL) han anunciado los resultados actualizados del ensayo aleatorizado de Fase II CABOSUN de cabozantinib en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado sin tratamiento previo en pacientes de riesgo intermedio o pobre según los criterios del Consorcio internacional de bases de datos de CCR metastásico (IMDC). El investigador principal, Dr. Toni L. Choueiri, ha presentado los datos detallados de los últimos resultados del abstract de CABOSUN en la sesión celebrada con motivo del congreso ESMO 2017 que tiene lugar del 8 al 12 de septiembre en Madrid.

El ensayo CABOSUN está siendo realizado por The Alliance for Clinical Trials in Oncology como parte de la colaboración de Exelixis con el National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program (NCI-CTEP, por sus siglas en inglés -   Programa de Evaluación de la Terapia del Cáncer del Instituto Nacional del Cáncer). Los datos presentados en ESMO 2017 incluyen el análisis del comité de revisión radiológica independiente (IRC, por sus siglas en inglés), el cual confirmó los primeros resultados del objetivo principal de Supervivencia Libre de Progresión (SLP) evaluada por el investigador, así como un análisis actualizado evaluado por el mismo. De acuerdo con el comité de revisión radiológica independiente, cabozantinib demostró una reducción clínicamente relevante y estadísticamente significativa del 52 por ciento en la tasa de progresión de la enfermedad o muerte (HR 0,48, CI 95% 0,31-0,74, valor P bilateral=0.0008). La mediana de SLP para cabozantinib fue de 8,6 meses frente a 5,3 meses para sunitinib, lo que corresponde a una mejora de 3,3 meses (62 por ciento) en favor de cabozantinib sobre sunitinib.

“Estos últimos análisis de CABOSUN muestran de forma consistente que cabozantinib proporciona una reducción estadísticamente significativa de la tasa de progresión de la enfermedad o muerte comparado con sunitinib, un estándar de tratamiento actual –ofreciendo a los médicos una nueva alternativa de tratamiento en primera línea para  pacientes con carcinoma de células renales avanzado,” explicó el Dr. Toni K. Choueiri, Director del Lank Center for Genitourinary Oncology , Dana-Farber Cancer institute . “ El ensayo CABOSUN incluyó pacientes con carcinoma de células renales avanzado (CCRa) sin tratamiento previo con pronóstico de riesgo intermedio o pobre según los criterios del IMDC. Además, los pacientes presentaban un número considerable de otros factores de riesgo independientes de un pronóstico desfavorable. Estos incluyeron una alta tasa de metástasis óseas, dos o más sitios de metástasis, estado general ECOG 2, y ausencia de nefrectomía previa. Estos pacientes han demostrado una baja respuesta y necesitan nuevas terapias para controlar mejor su enfermedad.”

La siguiente tabla resume datos del ensayo CABOSUN presentado en ESMO 2017, en comparación con los datos previamente publicados en el Journal of Clinical Oncology (JCO) en octubre del 2016:

^a Una respuesta completa fue observada con cabozantinib para ambas evaluaciones del investigador, y una respuesta completa con sunitinib para la evaluación original del investigador, todas las demás respuestas fueron respuestas parciales; ^b Respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable; ^c Progresión de la enfermedad como mejor respuesta global.

Los datos y métodos actualizados del 2017 difieren de los análisis del investigador inicial presentados en 2016. La exhaustiva recogida de imágenes para la revisión del IRC utilizó una fecha de cierre de datos posterior (5 meses) que el análisis inicial del investigador y siguió un riguroso proceso de revisión por el IRC. El análisis de los datos del IRC  aplicó las directrices de la Food and Drug Administration (FDA, por sus siglas en inglés) para el análisis de la SLP en estudios oncológicos, incluyendo criterios de censura (es decir, censurar la última evaluación de tumor adecuada previa al inicio de la siguiente terapia anticancerígena, censura de acontecimientos que ocurran después de dos o más evaluaciones de tumor no adecuadas).¹ Tanto la evaluación actualizada del investigador como el análisis del IRC demostraron una mejoría consistente y estadísticamente significativa de la SLP con cabozantinib en comparación con sunitinib.

El análisis de la supervivencia global (SG) actualizado tuvo fecha de cierre de datos el 1 de Julio del 2017, y mostró una tendencia favorable para pacientes aleatorizados con cabozantinib en comparación con sunitinib que no fue estadísticamente significativa. La mediana de la supervivencia global fue de 26,6 meses para pacientes tratados con cabozantinib frente a 21,2 meses para aquellos que recibieron sunitinib (HR=0,80, IC 95% 0,52-1,21, P bilateral=0,29).

“Estamos muy esperanzados por la efectividad clínica y estadísticamente significativa de los resultados que tienen como objetivo principal la supervivencia libre de progresión, lo cual constituye la base de la reciente Solicitud Complementaria de Medicamento Nuevo presentada a la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para cabozantinib en carcinoma de células renales avanzado en primera línea,” explicó el Dr. Michael M. Morrissey, presidente y CEO de Exelixis. “Los datos de CABOSUN más recientes continúan evidenciando el valor de cabozantinib para pacientes con carcinoma de células renales sin tratamiento previo. Estamos trabajando incansablemente con todos nuestros esfuerzos para hacer que este tratamiento esté disponible a pacientes y a sus médicos tan rápido como sea posible.”

David Meek, CEO de Ipsen declaró “Tras la reciente aprobación europea de cabozantinib para tratamientos en segunda línea de pacientes con carcinoma de células renales avanzado (CCR) tras la terapia con anti-VEFG, los datos más recientes del estudio CABOSUN presentadas este año en ESMO extienden el beneficio clínico de cabozantinib en el ámbito de las terapias de primera línea de pacientes con CCR avanzado. Con nuestro socio Exelixis, estamos comprometidos con fortalecer el valor médico de cabozantinib y con continuar proporcionando soluciones terapéuticas innovadoras para el tratamiento de pacientes con CCR.”

Los acontecimientos adversos por cualquier causa de grado 3 ó 4 se presentaron en más del 5 por ciento de los pacientes para cabozantinib (N=78) y sunitinib (N=72). Los más comunes fueron respectivamente:  diarrea (10 vs. 11 por ciento), hipertensión (28 vs. 21 por ciento), fatiga (6 vs. 17 por ciento), aumento de alanina aminotransferasa (ALT; 5 vs. 0 por ciento), menor apetito (5 vs. 1 por ciento), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (SEPP; 8 vs. 4 por ciento), disminución del recuento de plaquetas (1 vs. 11 por ciento) y estomatitis (5 vs. 6 por ciento). El 21% de pacientes en el grupo de cabozantinib y el 22 por ciento en el grupo de sunitinib no siguieron con el tratamiento debido a efectos adversos.

El 16 de agosto del 2017, Exelixis presentó una Solicitud Complementaria de Medicamento Nuevo (sNDA, por sus siglas en inglés) basada en los datos de CABOSUN a la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para cabozantinib como tratamiento para el CCR avanzado sin tratamiento previo. Ipsen también presentó a la EMA el expediente de registro para cabozantinib como tratamiento de CCR avanzado de primera línea en la Unión Europea el 28 de agosto del 2017. Ipsen ha anunciado hoy que la EMA había validado su solicitud.

Acerca del Estudio CABOSUN

El 23 de mayo del 2016, Exelixis anunció que CABOSUN cumplía con su objetivo principal, demostrando una mejora estadística y clínicamente significativa en SLP en comparación con sunitinib en pacientes con CCR avanzado de riesgo intermedio o pobre determinada por la evaluación del investigador. El ensayo CABOSUN está siendo realizado por The Alliance for Clinical Trials in Oncology como parte de la colaboración de Exelixis con NCI-CTEP. Estos resultados fueron inicialmente presentados en una sesión plenaria por el Dr. Toni Choueiri en el Congreso ESMO 2016, y publicados en el JCO (Journal of Clinical Oncology). ² En junio del 2017, el comité de revisión radiológica independiente confirmó que cabozantinib proporcionaba una mejora clínica y estadísticamente significativa en el objetivo principal de la SLP evaluada por el investigador.

CABOSUN es un ensayo de fase 2, abierto, aleatorizado, controlado con producto activo que reclutó 157 pacientes con CCR avanzado determinado como de riesgo intermedio o pobre según los criterios del IMDC. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 para recibir cabozantinib (60 mg una vez al día) o sunitinib (50 mg una vez al día, 4 semanas con tratamiento seguidas de 2 semanas sin tratamiento). El objetivo principal fue la SLP. Los objetivos secundarios incluyeron la supervivencia global y la tasa de respuesta objetiva.

A los pacientes aptos se les exigió tener CCR de células claras localmente avanzado o metastásico, estado general ECOG 0-2 y con riesgo intermedio o pobre según criterios IMDC (Heng, JCO , 2009).³ El tratamiento sistémico previo para CCR no estaba permitido. Las características de base incluían:

^a sistema de voz/web con respuesta interactiva

CABOMETYX está aprobado en la UE para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado en adultos después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Para ver la información de prescripción completa de la UE (http://www.ema.europa.eu).

Datos sobre la incidencia del cáncer de riñón en España

El cáncer de riñón es el 7º cáncer más frecuente en España.

La obesidad, el tabaquismo o la hipertensión son factores de riesgo que, combinados a factores como la edad y/o la genética, pueden incrementar las posibilidades de padecer cáncer renal. En este sentido, los tumores surgen de manera espontánea en un 95% de los casos y sólo un 5% se atribuye a síndromes hereditarios como la enfermedad de Von Hippel Lindau.

El Dr. Javier Puente, adjunto en la Unidad de Cáncer Urológico, Torácico y Melanoma del Servicio de Oncología Médica del Hospital Universitario San Carlos de Madrid, explica que “en España cada año se diagnostican 5.579 casos nuevos de cáncer renal. Además, en un tercio de los casos el tumor se diagnostica cuando ya se encuentra en un estadio metastásico debido a la dificultad de su diagnóstico por la falta de aparición de síntomas”. Bajo esta premisa, el doctor añade que “a pesar de los avances en el tratamiento del carcinoma renal, hay pacientes que no responden a los tratamientos existentes.  

Acerca de CABOMETYX® (cabozantinib)

Las dianas de CABOMETYX® son MET, AXL y VEGFR-1, -2 y -3. En los modelos preclínicos, cabozantinib ha demostrado inhibir la actividad de estos receptores que intervienen en la función celular normal y en procesos patológicos como la angiogénesis, la invasividad, la metástasis y la resistencia farmacológica de los tumores.

CABOMETYX, la formulación en comprimidos de cabozantinib, está disponible en dosis de 20mg, 40 mg o 60 mg. La dosis recomendada es de 60 mg por vía oral, una vez al día.

El 25 de abril del 2016, la FDA aprobó CABOMETYX® para el tratamiento de pacientes con CCR avanzado quienes han recibido terapia antiangiogénica previa. En febrero del 2016, Exelixis e Ipsen anunciaron conjuntamente un acuerdo de licencia para la comercialización y desarrollo futuro de indicaciones cabozantinib fuera de los Estados Unidos, Canadá y Japón. Este acuerdo fue modificado en diciembre del 2016 para incluir derechos de comercialización para Ipsen en Canadá. El 9 de septiembre del 2016, la Comisión Europea aprobó CABOMETYX® comprimidos para el tratamiento del CCR avanzado en adultos que han recibido tratamiento previo con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), en la Unión Europea, Noruega e Islandia.

El 30 de enero del 2017, Exelixis y Takeda Pharmaceutical Company Limited anunciaron un acuerdo de licencia exclusivo para la comercialización y desarrollo clínico futuro de cabozantinib para todas las indicaciones futuras en Japón, incluyendo CCR.

CABOMETYX® no está indicado para el tratamiento de CCR previamente no tratado.

Referencias

1. Guidance for Industry: Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration; May 2007.

2. Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib versus Sunitinib as Initial Targeted Therapy for Patients with Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. Am J Clin Oncol . 2016; 35:591-597.

3. Heng D.Y., Xie W., Regan M.M., et al. Prognostic factors for overall survival in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted agents: Results from a large, multicenter study. Am J Clin Oncol . 2009; 27:5794-5799.

4. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2017. Atlanta: American Cancer Society; 2017.

5. Jonasch, E., Gao, J., Rathmell, W. Renal cell carcinoma. BMJ . 2014; 349:g4797.

6. Ko, J., Choueiri, T., et al. First-, second- third-line therapy for mRCC: benchmarks for trial design from the IMDC. Br J Cancer . 2014; 110:1917-1922.

7. Decision Resources Report: Renal Cell Carcinoma. October 2014 (internal data on file).

8. Harshman, L., and Choueiri, T. Targeting the hepatocyte growth factor/c-Met signaling pathway in renal cell carcinoma. Cancer J . 2013; 19:316-323.

9. Rankin, et al. Direct regulation of GAS6/AXL signaling by HIF promotes renal metastasis through SRC and MET. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014; 111:13373-13378.

10. Zhou, L., Liu, X-D., Sun, M., et al. Targeting MET and AXL overcomes resistance to sunitinib therapy in renal cell carcinoma. Oncogene . 2016; 35:2687-2697.

11. Koochekpour, et al. The von Hippel-Lindau tumor suppressor gene inhibits hepatocyte growth factor/scatter factor-induced invasion and branching morphogenesis in renal carcinoma cells. Mol Cell Biol. 1999; 19:5902–5912.

12. Takahashi, A., Sasaki, H., Kim, S., et al. Markedly increased amounts of messenger RNAs for vascular endothelial growth factor and placenta growth factor in renal cell carcinoma associated with angiogenesis. Cancer Res . 1994; 54:4233-4237.

13. Nakagawa, M., Emoto, A., Hanada, T., Nasu, N., Nomura, Y. Tubulogenesis by microvascular endothelial cells is mediated by vascular endothelial growth factor (VEGF) in renal cell carcinoma. Br J Urol . 1997; 79:681-687.

Fuente: Llorente y Cuenca