Las mutaciones en el oncogén viral del sarcoma de Kristen Rat ( KRAS ) se encuentran entre los impulsores oncogénicos más comunes y se encuentran en el 12-14 % de los carcinomas de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) y en el 4 % de los carcinomas colorrectales (CCR) . Recientemente, se han puesto a disposición opciones de tratamiento dirigido con los inhibidores de KRAS G12C, sotorasib y adagrasib, para pacientes con NSCLC previamente tratados y con mutaciones en KRAS G12C . Estos pronto podrían ampliarse para incluir el potente y selectivo inhibidor de KRAS G12C, divarasib. En estudios preclínicos, divarasib fue de 5 a 20 veces más potente y hasta 50 veces más selectivo que sotorasib y adagrasib.

Estudio prometedor de fase 1

Los datos del ensayo de fase I publicados recientemente demostraron respuestas sólidas y sostenidas a divarasib en pacientes con tumores avanzados o metastásicos positivos para KRAS G12C que habían recibido al menos una terapia previa. Entre los 137 participantes, 60 tenían cáncer de pulmón de células no pequeñas, 55 tenían cáncer colorrectal y 22 tenían otros tumores sólidos. Divarasib se administró en ciclos de 21 días, con dosis que variaron entre 50 y 400 mg una vez al día.

En la cohorte de NSCLC, la tasa de respuesta objetiva (TRO) alcanzó el 53,4 %, mientras que la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 13,1 meses. En pacientes con cáncer colorrectal, la tasa de respuesta fue del 29,1%, con una mediana de supervivencia libre de progresión de 5,6 meses. Los demás tumores sólidos también mostraron una respuesta positiva al tratamiento con divarasib. Los análisis en serie del ADN circulante también demostraron una disminución significativa en la frecuencia del alelo KRAS G12C, lo que destaca una correlación directa con la respuesta clínica.

Tolerancia aceptable

En el estudio no se observaron efectos tóxicos limitantes de la dosis con las dosis de divarasib examinadas. Aunque se produjeron efectos secundarios en el 93% de los pacientes, fueron predominantemente de gravedad leve. Los efectos secundarios más comunes fueron náuseas, diarrea y vómitos. Se produjeron reacciones adversas más graves en 15 pacientes (11%) clasificados como Grado 3, y solo un paciente (1%) experimentó una reacción adversa de Grado 4. Se requirió ajuste de dosis en 19 pacientes (14%) y 4 pacientes (3%). Se suspendió el tratamiento debido a efectos secundarios.

Está previsto que pronto comience el estudio de fase III en pacientes con NSCLC

Para evaluar la seguridad y eficacia de divarasib en pacientes con NSCLC, Roche iniciará próximamente el estudio de fase III KRASCENDO 1 (NCT06497556). El inicio del estudio comparativo estaba previsto para finales de julio de 2024. Para ello, se reclutarán 320 pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico positivo para KRAS G12C que hayan recibido al menos una terapia sistémica previa. Los participantes del estudio serán asignados al azar para recibir divarasib una vez al día, sotorasib una vez al día o adagrasib dos veces al día. El criterio de valoración principal del estudio es comparar la supervivencia libre de progresión entre divarasib y los otros agentes. Los criterios de valoración secundarios clave incluyen la supervivencia general, la tasa de respuesta objetiva y la duración de la respuesta.

Perspectivas de divarasib en oncología

La administración oral diaria del inhibidor covalente de KRAS G12C divarasib dio como resultado una respuesta clínica sostenida con una tolerabilidad aceptable en el estudio de Fase I en pacientes con tumores sólidos positivos para KRAS G12C. Por lo tanto, divarasib es un candidato nuevo y prometedor para el tratamiento de tumores sólidos con mutaciones KRAS G12C, incluido el NSCLC, cuya eficacia y seguridad ahora deben demostrarse en más estudios.

Fuente:

1. Brazel D. et Nagasaka M. (2024): Divarasib en el panorama cambiante de los inhibidores de KRAS G12C para NSCLC. Oncología dirigida, DOI: 10.1007/s11523-024-01055-y
2. Sacher A. et al. (2023): divarasib como agente único (GDC-6036) en tumores sólidos con una mutación KRAS G12C. Revista de Medicina de Nueva Inglaterra, DOI: 10.1056/NEJMoa2308810
3. Bratulic A. (2024) El divarasib de Roche se enfrentará a inhibidores de KRAS aprobados en un estudio de fase III.
4. ClinicalTrials.gov. Un estudio que evalúa la eficacia y seguridad de divarasib versus sotorasib o adagrasib en participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico positivo para KRAS G12C previamente tratado (Krascendo1).