Los pacientes con colitis ulcerosa a veces tienen dificultades para responder a las terapias existentes y, en consecuencia, la tasa de remisión clínica es baja. Por eso es necesario encontrar nuevos enfoques de tratamiento.

Algunos estudios indican que la citocina 1A (TL1A) similar al factor de necrosis tumoral humana está asociada con el desarrollo de enfermedad inflamatoria intestinal. En el tejido intestinal inflamado, TL1A y su receptor, el receptor 3 del dominio de la muerte (DR3), están altamente regulados. Se ha demostrado que los anticuerpos murinos TL1A son eficaces en modelos animales para el tratamiento de la colitis activa. Por tanto, este enfoque representa una opción prometedora para el tratamiento de la colitis ulcerosa.

Anticuerpo Tulisokibart en desarrollo

Tulisokibart (PRA023) es un anticuerpo monoclonal IgG1 kappa humanizado en desarrollo. Se dirige a la citoquina 1A (TL1A) similar al factor de necrosis tumoral con alta afinidad y especificidad y se está investigando en el tratamiento de la colitis ulcerosa activa de moderada a grave.

Eficacia y seguridad de Tulsokibart

El estudio de fase II ARTEMIS-UC, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo se llevó a cabo en 14 países en dos cohortes. Su objetivo era evaluar la eficacia y seguridad de Tulisokibart en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave. Particularmente en pacientes que no habían respondido adecuadamente a las terapias convencionales y avanzadas. Con este fin, se desarrolló una prueba de diagnóstico de base genética para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la terapia.

Los sujetos de prueba habían fracasado en la terapia convencional o avanzada o dependían de glucocorticoides. Esto se definió como el fracaso del tratamiento con glucocorticoides o la incapacidad de reducir con éxito la dosis a menos de 10 mg de equivalente de prednisona al día.

Prueba diagnóstica de probabilidad de respuesta al tratamiento.

Los pacientes fueron asignados al azar para recibir tratamiento con Tulisokibart intravenoso en una dosis de 1000 mg el día 1 y 500 mg en las semanas dos, seis y diez o placebo. La primera cohorte incluyó a 135 pacientes independientemente de su estado de prueba de diagnóstico de base genética. La cohorte dos incluyó a 43 pacientes que tenían una alta probabilidad de respuesta al resultado de la prueba Tulisokibart.

Los pacientes de las cohortes uno y dos que tuvieron un resultado positivo en la prueba se agruparon en análisis preespecificados para evaluar también la eficacia de Tulisokibart en esta subpoblación. El criterio de valoración principal fue la remisión clínica en la semana doce. Los criterios de valoración secundarios fueron mejoras endoscópicas y de otro tipo en el estado de la enfermedad.

Tulisokibart es superior al placebo

En la primera cohorte, el uso de Tulisokibart se asoció con una tasa de remisión clínica significativamente mayor que el placebo (26 % frente a 1 %). Los criterios de valoración secundarios también fueron mejores en el grupo de Tulisokibart que en el grupo de placebo.

Se aleatorizaron un total de 75 pacientes con un resultado positivo en la prueba genética en las cohortes 1 y 2. Entre el total de pacientes que dieron positivo, Tulisokibart también fue superior al placebo. También en este grupo, un mayor porcentaje de pacientes que usaron Tulisokibart lograron la remisión clínica en comparación con el placebo (32 % frente a 11 %).

Perfil de seguridad y efectos secundarios

El perfil de seguridad y efectos secundarios de Tulisokibart fue similar al del placebo. La frecuencia de los efectos secundarios fue comparable en ambos grupos. Los efectos secundarios fueron en su mayoría de leves a moderadamente graves.

Nuevo enfoque terapéutico para la colitis ulcerosa

El estudio a corto plazo, diseñado por Prometheus Biosciences en colaboración con autores académicos, muestra que Tulisokibart es superior al placebo para inducir la remisión clínica en pacientes con colitis ulcerosa activa de moderada a grave. Además, Tulisokibart tuvo ventajas sobre el placebo en ciertos criterios de valoración secundarios, como mayores disminuciones en los biomarcadores de actividad inflamatoria.

En general, los resultados proporcionan evidencia de que el bloqueo de TL1A podría representar una nueva opción de tratamiento para la colitis ulcerosa activa de moderada a grave. Sin embargo, para proporcionar evaluaciones más precisas de eficacia y seguridad, se debe examinar a un mayor número de pacientes durante períodos de tiempo más largos y compararlos con la medicación estándar.

Sin embargo, según los autores, aún se desconoce la utilidad clínica de la prueba diagnóstica utilizada. La remisión relativamente alta con placebo en la segunda cohorte sugiere que la prueba genética no seleccionó de manera confiable a aquellos pacientes que podrían responder bien a la terapia. Para investigar más a fondo el valor predictivo de la prueba de diagnóstico, se requieren evaluaciones y comparaciones adicionales en grupos de pacientes más grandes.

Referencia:

Sands, BE., et al (2024): Ensayo de fase 2 del anticuerpo monoclonal anti-TL1A Tulisokibart para la colitis ulcerosa. N Engl J Med 2024;391:1119-1129: DOI: 10.1056/NEJMoa2314076

Fuente: Gelbe