MITRUL

Ciclobenzaprina Clorhidrato

FÓRMULA:

Cada Cápsulas de liberación prolongada 15 mg contiene:

MITRUL^® (clorhidrato de ciclobenzaprina cápsulas de liberación prolongada) está indicado como adyuvante para el descanso y la terapia física para el alivio del espasmo muscular asociado a enfermedades musculoesqueléticas dolorosas agudas. La mejoría se manifiesta por el alivio del espasmo muscular y de los signos y síntomas asociados, principalmente, dolor, sensibilidad y limitación de movimiento.

Limitaciones de uso:

• MITRUL^® debe usarse solamente durante períodos cortos (hasta dos o tres semanas) porque no se dispone de una evidencia de eficacia adecuada para un uso más prolongado y porque el espasmo muscular asociado con enfermedades musculoesqueléticas dolorosas agudas es generalmente de corta duración y un tratamiento específico para períodos más largos es rara vez justificado.
• MITRUL^® no resultó eficaz en el tratamiento de la espasticidad asociada con enfermedad cerebral o médula espinal o en niños con parálisis cerebral.

La dosis recomendada en adultos para la mayoría de los pacientes es de una (1) cápsula de MITRUL^® 15 mg una vez al día. Algunos pacientes pueden necesitar 30 mg/día, administrados como dos (2) cápsulas de MITRUL^® 15 mg una vez al día.

• Se recomienda tomar la dosis aproximadamente a la misma hora cada día.
• No se recomienda el uso durante períodos de más de dos o tres semanas. [Ver Indicaciones y Uso (1)]

Indicar a los pacientes que traguen las cápsulas de MITRUL^® intactas. Alternativamente, el contenido de la cápsula de MITRUL^® puede espolvorearse sobre compota de manzana y luego tragarse. Este método es apropiado sólo para los pacientes que sean capaces de tragar correctamente la compota sin masticar. No se ha probado con otros alimentos, y no debe sustituirse la compota de manzana.
Indicar al paciente que:

• Rocíe el contenido de la cápsula en una cucharada de compota de manzana y consumirlo de inmediato sin masticar.
• Se enjuague la boca para asegurarse de haber tragado todo el contenido.
• Deseche toda porción no usada de la cápsula de MITRUL^® luego de haber rociado el contenido en la compota.

Cápsulas de liberación prolongada en la siguiente concentración:

• 15 mg: Las cápsulas son de color naranja/naranja.

• Hipersensibilidad a alguno de los componentes de este producto. Estas reacciones adversas pueden manifestarse como reacciones anafilácticas, urticaria, inflamación facial y/o de la lengua o prurito. Discontinuar el tratamiento con MITRUL^® si se sospecha de alguna reacción adversa de hipersensibilidad.
• El uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) o dentro de los 14 días después de discontinuar. Se han producido crisis hiperpiréticas, convulsiones y muerte en pacientes tratados con ciclobenzaprina (o antidepresivos tricíclicos estructuralmente similares) concomitantemente con fármacos inhibidores de la MAO.
• Durante la fase aguda de recuperación de infarto de miocardio, y en pacientes con arritmias, bloqueo cardíaco o trastornos de la conducción o insuficiencia cardíaca congestiva.
• Hipertiroidismo.

5.1 Síndrome serotoninérgico
Se ha reportado síndrome serotoninérgico potencialmente mortal con el uso de ciclobenzaprina en combinación con otros fármacos, tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs), inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSNs), antidepresivos tricíclicos (ATCs), tramadol, bupropion, meperidina, verapamil o inhibidores de la MAO. Está contraindicado el uso concomitante de ciclobenzaprina con inhibidores de la MAO [ver Contraindicaciones (4)]. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (por ej., confusión, agitación, alucinaciones), inestabilidad autonómica (por ej., diaforesis, taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia), anormalidades neuromusculares (por ej., temblor, ataxia, hiperreflexia, clonus, rigidez muscular), y/o síntomas gastrointestinales (por ej., náuseas, vómitos, diarrea). El tratamiento con ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada y cualquier agente serotoninérgico en forma concomitante debe discontinuarse de inmediato si se presentan las reacciones antes mencionadas y se debe iniciar un tratamiento sintomático de apoyo. Si el tratamiento concomitante con ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada y otro fármaco serotoninérgico se justifica clínicamente, se aconseja una observación cuidadosa, en especial durante el inicio del tratamiento o el aumento de la dosis.

5.2 Efectos similares a los antidepresivos tricíclicos
La ciclobenzaprina está estructuralmente relacionada con los antidepresivos tricíclicos, por ej. amitriptilina e imipramina. Se ha reportado que los antidepresivos tricíclicos producen arritmias, taquicardia sinusal, prolongación del tiempo de conducción que conduce a infarto de miocardio y accidente cerebrovascular [ver Contraindicaciones (4)]. Ciclobenzaprina clorhidrato puede aumentar los efectos del alcohol, los barbitúricos y otros depresores del SNC.
Algunas de las reacciones más graves del sistema nervioso central (SNC) observadas con los antidepresivos tricíclicos se han presentado en estudios a corto plazo de ciclobenzaprina para indicaciones distintas a los espasmos musculares asociados con las enfermedades musculoesqueléticas agudas, y generalmente a dosis algo mayores que las recomendadas para espasmos musculoesqueléticos. Considerar la discontinuación de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada si se observan síntomas clínicamente significativos en el SNC.

5.3 Uso en ancianos
Como resultado de un aumento del 40% en los niveles plasmáticos de ciclobenzaprina y del 56% en la vida media plasmática tras la administración de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada en ancianos en comparación con adultos jóvenes, no se recomienda el uso de ciclobenzaprina en ancianos. [ver Farmacología Clínica (12.2)]

5.4 Uso en pacientes con insuficiencia hepática
Como resultado de niveles plasmáticos de ciclobenzaprina dos veces más altos en sujetos con insuficiencia hepática leve, en comparación con sujetos sanos, tras la administración de ciclobenzaprina de liberación inmediata y debido a que hay una flexibilidad de dosificación limitada con ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada, no se recomienda el uso de ciclobenzaprina en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. [ver Farmacología clínica (12.2)]

5.5 Acción similar a la de la atropina
Debido a su acción similar a la atropina, ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de retención urinaria, glaucoma de ángulo estrecho, presión intraocular aumentada, y en pacientes tratados con medicamentos anticolinérgicos.

Las siguientes reacciones clínicamente significativas se describen con mayor detalle en otras secciones.

• Síndrome serotoninérgico [ver Advertencias y precauciones (5.1)]
• Efectos cardiovasculares adversos [ver Advertencias y precauciones (5.2)]

6.1. Experiencia en ensayos clínicos

Como los estudios clínicos se realizan bajo condiciones que varían ampliamente, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.
Los datos descriptos a continuación reflejan la exposición a ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada en 253 pacientes en 2 ensayos clínicos. ciclobenzaprina se estudió en dos ensayos doble ciego, de grupo paralelo, controlado con placebo, control activo de diseño idéntico [ver Estudios clínicos (14)]. La población del estudio estaba compuesta por pacientes con espasmos musculares asociados con enfermedades musculoesqueléticas dolorosas agudas. Los pacientes recibieron 15 mg o 30 mg de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada por vía oral una vez al día, ciclobenzaprina de liberación inmediata (IR) 10 mg tres veces al día o placebo durante 14 días.
Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥3% en cualquier grupo de tratamiento y mayor que placebo) fueron boca seca, mareos, fatiga, estreñimiento, náuseas, dispepsia y somnolencia (ver Tabla 1).

Tabla 1: Incidencia de las reacciones adversas más frecuentes que se producen en ≥3% de los pacientes en cualquier grupo de tratamiento* y mayor que placebo en los dos ensayos Fase 3, doble ciego de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada

*Ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada 15 mg QD (una vez al día), Ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada 30 mg QD, o ciclobenzaprina del liberación inmediata comprimidos TID (tres veces al día)

6.2 Experiencia posterior a la comercialización
Las siguientes reacciones adversas se han reportado en estudios clínicos o en experiencia poscomercialización con ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada, ciclobenzaprina de liberación inmediata o fármacos tricíclicos. Debido a que algunas de estas reacciones se informan voluntariamente y provienen de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia ni establecer una relación causal con la exposición al fármaco.
En un programa de vigilancia poscomercialización de ciclobenzaprina de liberación inmediata, las reacciones adversas reportadas con más frecuencia fueron somnolencia, boca seca y mareos, y las racciones adversas reportadas en 1% al 3% de los pacientes fueron: fatiga/cansancio, astenia, náuseas, estreñimiento, dispepsia, sabor desagradable, visión borrosa, dolor de cabeza, nerviosismo y confusión.
Las siguientes reacciones adversas han sido reportadas en la experiencia poscomercialización (ciclobenzaprina clorhidrato de liberación prolongada o ciclobenzaprina de liberación inmediata), en estudios clínicos de ciclobenzaprina de liberación inmediata (incidencia 1%), o en la experiencia poscomercialización con otros fármacos tricíclicos:
Cuerpo en general: Síncope; malestar; dolor de pecho; edema.
Cardiovascular: Taquicardia; arritmia; vasodilatación; palpitaciones; hipotensión; hipertensión; infarto de miocardio; bloqueo cardíaco; accidente cerebrovascular.
Digestivas: Vómitos; anorexia; diarrea; dolor gastrointestinal; gastritis; sed; flatulencia; edema de la lengua; función hepática anormal y reportes esporádicos de hepatitis, ictericia y colestasis; íleo paralítico, decoloración de la lengua; estomatitis; inflamación de la parótida.
Endocrinas: Síndrome inadecuado de ADH.
Hematológicas y Linfáticas: Púrpura; depresión de la médula ósea; leucopenia; eosinofilia; trombocitopenia.
Hipersensibilidad: Anafilaxis; angioedema; prurito; edema facial; urticaria; erupción.
Metabólicas, Nutricionales e Inmunológicas: Aumento y disminución de los niveles de azúcar en sangre; pérdida o aumento de peso.
Musculoesqueléticas: Debilidad local; mialgia.
Sistema nervioso y psiquiátricas: Ataques epilépticos, ataxia; vértigo; disartria; temblores; hipertonía; convulsiones; espasmo muscular; desorientación; insomnio; estado de ánimo deprimido; sensaciones anormales; ansiedad; agitación; psicosis; pensamientos y sueños anormales; alucinaciones; excitación; parestesia; diplopía; síndrome serotoninérgico; síndrome neuroléptico maligno; disminución o aumento de la libido; marcha anormal; delirios; comportamiento agresivo; paranoia; neuropatía periférica; parálisis de Bell; alteración de los patrones de EEG (electroencefalograma); síntomas extrapiramidales.
Respiratorias: Disnea.
Piel: Sudoración; fotosensibilidad; alopecia.
Sentidos especiales: Ageusia; tinnitus.
Urogenitales: Frecuencia y/o retención urinaria; micción alterada; dilatación del tracto urinario; impotencia; inflamación testicular; ginecomastia; aumento de los senos; galactorrea.

Basándose en su similitud estructural con los antidepresivos tricíclicos, ciclobenzaprina clorhidrato de cápsulas liberación prolongada puede tener interacciones potencialmente mortales con los inhibidores de la MAO [ver Contraindicaciones (4)], puede aumentar los efectos del alcohol, los barbitúricos y otros depresores del SNC, puede aumentar el riesgo de convulsiones en pacientes que toman tramadol, o puede bloquear la acción antihipertensiva de la guanetidina y de compuestos que actúan de manera similar.
Se han reportado casos poscomercialización de síndrome serotoninérgico durante el uso combinado de ciclobenzaprina y otros fármacos, tales como los ISRSs, IRSNs, ATC, tramadol, bupropion, meperidina, verapamil o inhibidores de la MAO. [ver Advertencias y Precauciones (5.1)]

8.1 Embarazo
Resumen de riesgos
Los datos disponibles de los informes de casos con el uso de clorhidrato de ciclobenzaprina cápsulas de liberación prolongada en el embarazo no han identificado un riesgo asociado a fármacos de defectos congénitos mayores, aborto espontáneo o resultados adversos maternos o fetales. En ratas, se observó una disminución en el peso corporal de las crías y la supervivencia a dosis de ciclobenzaprina ≥10 mg / kg / día (aproximadamente ≥ 3 veces la dosis humana máxima recomendada (DHMR) de 30 mg / día), cuando se administra por vía oral durante el embarazo y la lactancia (ver Datos).
Se desconoce el riesgo basal estimado de defectos congénitos importantes y aborto involuntario para las poblaciones indicadas. Todos los embarazos tienen un riesgo basal de defecto congénito, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE.UU., el riesgo basal estimado de defectos congénitos importantes y aborto involuntario en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% al 4% y del 15% al 20%, respectivamente.
Datos
Datos de estudios realizados con animales
No se informaron efectos embriofetales adversos después de la administración oral de ciclobenzaprina durante la organogénesis a ratones y conejos a dosis maternas de hasta 20 mg / kg / día (aproximadamente 3 y 15 veces la DHMR, respectivamente, en mg / m²). La toxicidad materna caracterizada por una disminución del aumento de peso corporal se observó solo en ratones con la dosis más alta probada de 20 mg / kg / día.
La disminución del peso corporal y la supervivencia de las crías se informaron en un estudio prenatal y postnatal en el que las ratas preñadas se trataron por vía oral con ciclobenzaprina durante el embarazo y la lactancia con dosis maternas de 10 y 20 mg / kg / día (aproximadamente 3 y 6 veces la DHMR en base a un mg / m²). La toxicidad materna, caracterizada por una disminución del aumento de peso corporal, se observó solo con la dosis más alta probada de 20 mg / kg / día.

8.2 Madres en período de lactancia
Resumen de riesgos
No hay datos sobre la presencia de ciclobenzaprina en la leche humana o animal, los efectos en un lactante o los efectos en la producción de leche. Los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de clorhidrato de ciclobenzaprina cápsulas de liberación prolongada de la madre y cualquier posible efecto adverso en el niño amamantado debido al fármaco o a la afección materna subyacente.

8.3 Uso pediátrico
No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada en pacientes pediátricos.

8.4 Uso geriátrico
Los estudios clínicos de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada no incluyeron la cantidad suficiente de pacientes de 65 años y mayores para determinar la seguridad y la eficacia de ciclobenzaprina en la población de edad avanzada. La concentración plasmática y la vida media de ciclobenzaprina se incrementan sustancialmente en ancianos en comparación con la población general de pacientes. Por consiguiente, no se recomienda el uso de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada en ancianos. [ver Advertencias y Precauciones (5.3) y Farmacología clínica (12.2)]

8.5 Insuficiencia hepática
No se recomienda el uso de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. [ver Advertencias y Precauciones (5.4) y Farmacología clínica (12.2)]

9 ABUSO Y DEPENDENCIA DE FÁRMACOS
9.1 Dependencia
Las similitudes farmacológicas entre los fármacos tricíclicos requieren que se consideren ciertos síntomas de abstinencia cuando se administra ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada, aunque no se ha informado que se produzcan con este fármaco. La discontinuación abrupta del tratamiento después de una administración prolongada esporádicamente puede producir náuseas, dolor de cabeza y malestar. Estos no son indicativos de adicción.

10.1 Manifestaciones
Aunque de manera infrecuente, pueden producirse muertes por sobredosis de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada. La ingesta farmacológica múltiple (incluyendo alcohol) es frecuente en sobredosis intencionada con ciclobenzaprina. Como el tratamiento de la sobredosis es complejo y cambiante, se recomienda que el médico se ponga en contacto con un centro de toxicología para obtener información actualizada sobre el tratamiento. Ya que los signos y los síntomas de toxicidad pueden producirse rápidamente después de una sobredosis de ciclobenzaprina, se requiere un control hospitalario lo antes posible.

Los efectos más frecuentes asociados con la sobredosis de ciclobenzaprina son somnolencia y taquicardia. Las manifestaciones menos frecuentes incluyen temblor, agitación, coma, ataxia, hipertensión, alteraciones en el habla, confusión, mareos, náuseas, vómitos y alucinaciones. Las manifestaciones esporádicas pero potencialmente críticas son paro cardíaco, dolor de pecho, disritmias cardíacas, hipotensión grave, convulsiones y síndrome neuroléptico maligno. Los cambios en el electrocardiograma, especialmente en el eje o el ancho del QRS, son indicadores clínicamente significativos de toxicidad con ciclobenzaprina. Otros efectos posibles de la sobredosis incluyen alguno de los síntomas mencionados bajo Reacciones Adversas (6).

10.2 Tratamiento
General
Como el tratamiento de la sobredosis es complejo y cambiante, se recomienda que el médico se ponga en contacto con un centro de toxicología para obtener información actualizada sobre el tratamiento.
Para proteger contra manifestaciones esporádicas, pero posiblemente críticas descriptas anteriormente, realizar un ECG e iniciar de inmediato un control cardíaco. Proteger las vías respiratorias del paciente, colocar una vía intravenosa e iniciar la descontaminación gástrica. Es necesaria la observación con control cardíaco y la observación para detectar signos de depresión respiratoria o del SNC, hipotensión, disritmias cardíacas y/o bloqueos de conducción y convulsiones. Si se detectan signos de toxicidad en algún momento durante este período, se requiere un control prolongado. El control de los niveles plasmáticos no debe guiar el tratamiento del paciente. La diálisis probablemente no sea útil debido a las bajas concentraciones plasmáticas del fármaco.

Descontaminación gastrointestinal
A todos los pacientes con sospecha de sobredosis con ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada se les debe realizar una descontaminación gastrointestinal. Esto debe incluir un lavado gástrico de gran volumen seguido de carbón activado. Si se ve alterada la conciencia, se deben asegurar las vías respiratorias antes del lavado, y la emesis está contraindicada.

Cardiovascular
La duración máxima de QRS de derivación periférica de 0,10 segundos puede ser la mejor indicación de la gravedad de la sobredosis. La alcalinización sérica a un pH de 7,45 a 7,55 usando bicarbonato sódico intravenoso e hiperventilación (según corresponda) debe considerarse para pacientes con disritmias y/o ensanchamiento del QRS. No es conveniente un pH >7,60 o un pCO₂ <20 mmHg. Las disritmias que no responden a la terapia con bicarbonato de sodio/hiperventilación pueden responder al tratamiento con lidocaína, bretilio o fenitoína. Los antiarrítmicos tipo 1a y 1c generalmente están contraindicados (por ej., quinidina, disopiramida y procainamida).

SNC
En pacientes con depresión del SNC, se aconseja la intubación temprana debido a la posibilidad de que se produzca un deterioro abrupto. Las convulsiones se deben controlar con benzodiazepinas o, si éstas no son efectivas, con otros anticonvulsivantes (por ej., fenobarbital, fenitoína). No se recomienda la fisostigmina salvo para tratar síntomas que implican riesgo de vida y que no han respondido a otras terapias, y sólo en consulta estricta con un centro de toxicología.

Seguimiento psiquiátrico
Debido a que la sobredosis a menudo es intencionada, los pacientes pueden intentar suicidarse por otros medios durante la fase de recuperación. Posiblemente sea adecuado hacer una derivación psiquiátrica.

Tratamiento pediátrico
Los principios del manejo de la sobredosis en niños y adultos son similares. Se recomienda principalmente que el médico se ponga en contacto con el centro de toxicología local para obtener el tratamiento pediátrico específico.

Ciclobenzaprina es un relajante musculoesquelético que alivia los espasmos musculares de origen local sin interferir con la función muscular. El ingrediente activo de MITRUL^® cápsulas de liberación prolongada es clorhidrato de ciclobenzaprina, USP. El clorhidrato (HCI) de ciclobenzaprina es una sal amina tricíclica de color blanco, cristalina, con la fórmula empírica C₂₀H₂₁N•HCI y un peso molecular de 311,9. Tiene un punto de fusión de 217 °C y un pK_a de 8,47 a 25 °C. Es fácilmente soluble en agua y alcohol, moderadamente soluble en isopropanol e insoluble en solventes hidrocarbonados. Si las soluciones acuosas se tornan alcalinas, la base libre se separa. El clorhidrato de ciclobenzaprina está diseñado químicamente como clorhidrato de 3-(5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-5-ilideno)-N,N-dimetil-1-propanamina, y tiene la siguiente fórmula estructural:

12.1 Mecanismo de acción
La ciclobenzaprina alivia el espasmo musculoesquelético de origen local sin interferir con la función muscular. No se ha demostrado que la ciclobenzaprina sea eficaz en el espasmo muscular debido a enfermedad del sistema nervioso central. En modelos animales, la ciclobenzaprina redujo o eliminó la hiperactividad musculoesquelética. Los estudios en animales indican que la ciclobenzaprina no actúa en la unión neuromuscular ni directamente sobre el músculo esquelético. Dichos estudios demuestran que la ciclobenzaprina actúa principalmente en el sistema nervioso central en el tallo cerebral contrario al nivel de la médula espinal, aunque una acción superpuesta en la última puede contribuir a la actividad relajante general del musculo esquelético. La evidencia sugiere que el efecto neto de la ciclobenzaprina es una reducción de la actividad motora somática tónica, influyendo tanto en los sistemas motores gama (γ) y alfa (α). Los estudios farmacológicos en animales demostraron una similitud entre los efectos de la ciclobenzaprina y los antidepresivos tricíclicos estructuralmente relacionados, incluyendo el antagonismo sobre la reserpina, la potenciación de la norepinefrina, los efectos potentes anticolinérgicos periféricos y centrales y la sedación. La ciclobenzaprina produjo un aumento de leve a moderado en la frecuencia cardíaca en animales.

12.2 Farmacocinética
Absorción
Tras la administración de una dosis única de ciclobenzaprina clorhidrato 15 mg y 30 mg en sujetos adultos sanos (n=15), la C_max, AUC_0-168h y AUC_0-∞ aumentaron en forma aproximadamente proporcional a la dosis de 15 mg y 30 mg. El tiempo hasta la concentración plasmática pico de ciclobenzaprina (T_max) fue de 7 a 8 horas para ambas dosis de ciclobenzaprina.
Un estudio sobre el efecto de los alimentos realizado en adultos sanos (n=15) usando una dosis única de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada 30 mg demostró un aumento estadísticamente significativo en la biodisponibilidad cuando se administró con alimentos comparado con el estado de ayuno. Se observó un aumento del 35% en la concentración plasmática pico de ciclobenzaprina (C_max) y un 20% de aumento en la exposición (AUC_0-168h y AUC_0-∞) en presencia de alimentos. Sin embargo, no se observó ningún efecto en el T_max ni en la forma de concentración plasmática media de ciclobenzaprina versus el perfil de tiempo. La ciclobenzaprina en plasma fue detectable primero tanto en el estado de alimentación como de ayuno a las 1,5 horas.
Cuando el contenido de ciclobenzaprina cápsulas se administró espolvoreado sobre una compota de manzanas, resultó ser bioequivalente a la misma dosis administrada como cápsula intacta.
En un estudio de dosis múltiple usando ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada de 30 mg administrado una vez al día durante 7 días en un grupo de sujetos adultos sanos (n=35), se observó una acumulación de niveles plasmáticos de ciclobenzaprina de 2,5 veces en estado estacionario.

Metabolismo y excreción
La ciclobenzaprina se metaboliza ampliamente y se excreta principalmente como glucurónidos a través del riñón. Los citocromos P-450 3A4, 1A2 y, en menor medida, 2D6, median la N-desmetilación, una de las rutas oxidativas para la ciclobenzaprina. La ciclobenzaprina tiene una vida media de eliminación de 32 horas (rango 8-37 horas; n=18); el clearance plasmático es 0.7 L/min luego de la administración de una dosis única de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada.

Poblaciones especiales
Ancianos
Luego de la administración de una dosis de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada no se observaron diferencias notables en la C_máx o el T_máx. El AUC aumentó en un 40% y la vida media plasmática de ciclobenzaprina se prolongó en individuos ancianos mayores de 65 años de edad (50 horas) en comparación con los individuos más jóvenes de entre 18 y 45 años (32 horas). No se evaluaron las características farmacocinéticas de ciclobenzaprina luego de la administración de dosis múltiples en los ancianos.

Insuficiencia hepática
En un estudio de la farmacocinética de ciclobenzaprina de liberación inmediata que incluyó 16 individuos con insuficiencia hepática (según escala de Child-Pugh: 15 leves, 1 moderado), tanto el AUC como la C_máx fueron aproximadamente el doble de los valores observados en el grupo control (pacientes sanos). Se desconoce la farmacocinética de ciclobenzaprina en individuos con insuficiencia hepática severa.

13.1 Carcinogénesis, Mutagénesis, Deterioro de la Fertilidad
Carcinogénesis
Se realizaron estudios a largo plazo en ratones CD-1 y en ratas Sprague-Dawley con ciclobenzaprina por vía oral para evaluar su potencial carcinogénico. En un estudio de carcinogenicidad de 81 semanas, se observó hemangiosarcoma metastásico en 3 de 21 ratones machos a 10 mg/kg/día (2 veces la DHMR de 30 mg/día sobre una base de mg/m²). En un estudio de carcinogenicidad de 105 semanas, se observó astrocitoma maligno en 3 de 50 ratas machos a 10 mg/kg/día (3 veces la DHMR sobre una base de mg/m²). No se observaron hallazgos de tumores en ratones o ratas hembras.

Mutagénesis
El clorhidrato de ciclobenzaprina no fue mutagénico ni clastogénico en los siguientes ensayos: un ensayo de Ames de mutación bacteriana in vitro, prueba de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino (CHO) y el ensayo in vivo de micronúcleos en médula ósea de ratón.

Deterioro de la Fertilidad
El clorhidrato de ciclobenzaprina, cuando se administró 70 y 14 días antes del apareamiento con ratas machos y hembras, respectivamente, no presentó efectos sobre la fertilidad ni en el desempeño reproductivo a dosis por vía oral de hasta 20 mg/kg/día (aproximadamente 6.5 veces la DHMR basada en mg/m²).

13.2 Toxicología y/o Farmacología Animal
En un estudio de 67 semanas realizado con ratas que recibieron ciclobenzaprina a dosis orales de 10, 20 o 40 mg/kg/día (3 a 15 veces la DHMR sobre una base de mg/m²), se observaron hallazgos en el hígado que consistían en vacuolización mediozonal con lipidosis para machos y agrandamiento hepatocítico mediozonal y centrilobular para hembras. Además, se observaron hallazgos de necrosis coagulativa centrilobular. En los grupos de dosis más altas, estos cambios microscópicos se observaron después de 26 semanas y aún antes en ratas que murieron antes de las 26 semanas; a dosis bajas, estos cambios no se observaron hasta después de las 26 semanas.
En un estudio de 26 semanas con monos Cynomolgus que recibieron ciclobenzaprina a dosis orales de 2,5, 5, 10 o 20 mg/kg/días, un mono a dosis de 20 mg/kg/día (15 veces la DHMR sobre una base de mg/m²) fue sacrificado en la Semana 17. Se atribuyó la morbilidad para este animal a los hallazgos de pancreatitis crónica, colecistitis, colangitis y necrosis hepática focal.

14 ESTUDIOS CLÍNICOS
Se evaluó la eficacia en dos estudios doble ciego, de grupos paralelos, con control activo, controlados con placebo, de diseño idéntico de ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada 15 mg y 30 mg una vez al día, entre las 6:00 y las 7:00 de la tarde; ciclobenzaprina 10 mg tres veces al día o placebo durante 14 días en pacientes con espasmos musculares asociados con patologías musculoesqueléticas dolorosas agudas.
Se observaron diferencias significativas en el análisis de eficacia primaria y la calificación del paciente en cuanto al beneficio del medicamento entre el grupo tratado con ciclobenzaprina clorhidrato 15 mg y el grupo placebo en los días 4 y 14 en un estudio y entre el grupo tratado con ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada 30 mg y el grupo placebo el Día 4 en el segundo estudio.

Tabla 2: Calificación de los pacientes relativa al beneficio del medicamento – Estudio 1*

*Los porcentajes se redondean al porcentaje entero más cercano

Tabla 3: Calificación de los pacientes relativa al beneficio del medicamento – Estudio 2*

*Los porcentajes se redondean al porcentaje entero más cercano

Además, uno de los dos estudios demostró diferencias significativas entre el grupo tratado con ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada 30 mg y el grupo tratado con placebo en términos de alivio del dolor local por espasmo muscular calificado por el paciente en los Días 4 y 8, en la restricción de movimiento calificada por el paciente en los Días 4 y 8, y en la impresión global del cambio calificado por el paciente en los Días 4, 8 y 14.
En ambos estudios, no hubo diferencias significativas entre los grupos tratados con ciclobenzaprina clorhidrato cápsulas de liberación prolongada y el grupo tratado con placebo en la evaluación global del médico, en la restricción de actividades de la vida cotidiana, o en la calidad del sueño nocturno calificadas por el paciente.

15.1 Presentación
Caja x 10, 20 y 30 cápsulas de liberación prolongada

15.2 Conservación y manejo
Almacenar a temperatura no mayor de 30°C.

16 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO PARA EL PACIENTE

• Indicar a los pacientes que traguen las cápsulas de MITRUL^® intactas o que rocíen el contenido en una cucharada de compota de manzana y lo traguen de inmediato sin masticar.
• Aconsejar a los pacientes que dejen de tomar MITRUL^® y notifiquen de inmediato al médico si experimentan síntomas de reacción alérgica tales como dificultad para respirar, urticaria, inflamación de la cara o de la lengua o picazón.
• Advertir a los pacientes que MITRUL^® no debe tomarse con inhibidores de la MAO o dentro de los 14 días después de su discontinuación.
• Advertir a los pacientes sobre el síndrome serotoninérgico con el uso de MITRUL^® en combinación con otros fármacos, tales como ISRSs, IRSNs, ATCs, tramadol, bupropion, meperidina, verapamil o inhibidores de la MAO. Advertirles sobre los signos y los síntomas del síndrome serotoninérgico [ver Advertencias y Precauciones (5.1)] e indicarles que busquen atención médica inmediata si experimentan estos síntomas.
• Aconsejar a los pacientes que dejen de tomar MITRUL^® y notifiquen al médico de inmediato si experimentan arritmias o taquicardia.
• Advertir a los pacientes que MITRUL^® puede potenciar los efectos depresores del alcohol. Estos efectos también pueden observarse si se toma MITRUL^® con otros depresores del CNS.
• Advertir a los pacientes acerca de la conducción de un automóvil u otra maquinaria peligrosa hasta que no sea razonablemente cierto que la terapia con MITRUL^® no afectará adversamente la capacidad de llevar a cabo dichas actividades.
• Aconsejar a los pacientes que tomen MITRUL^® aproximadamente a la misma hora cada día.

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Fecha de última revisión de la referencia: Jun-2020

Fecha de última revisión local: Mar-2021