Los resultados exploratorios actualizados del ensayo de fase III TOPAZ-1 mostraron que Imfinzi (durvalumab)¹ de AstraZeneca, combinado con el tratamiento de quimioterapia estándar, demostraron un beneficio clínicamente significativo en la supervivencia global (SG) a largo plazo a los tres años en pacientes con cáncer avanzado de vías biliares (CVB).

Estos resultados de TOPAZ-1, que constituyen el seguimiento de supervivencia más largo registrado hasta la fecha en un ensayo global aleatorizado de fase III en este contexto, se presentaron en la Conferencia de la Cholangiocarcinoma Foundation 2024 en Salt Lake City, Utah.

A más de tres años (mediana de seguimiento de 41,3 meses), los resultados mostraron que el tratamiento sumado a la quimioterapia redujo el riesgo relativo de muerte en un 26% frente a la quimioterapia en monoterapia (sobre la base de un hazard ratio [HR] de 0,74; IC del 95%, 0,63-0,87). La mediana de SG fue de 12,9 meses para este tratamiento más quimioterapia frente a 11,3 meses para la quimioterapia sola. Más del doble de los pacientes tratados con el tratamiento basado en la inmunoterapia seguían vivos a los tres años en comparación con los tratados sólo con quimioterapia (14,6% frente a 6,9%).

El ensayo TOPAZ-1 alcanzó el objetivo primario de SG en octubre de 2021² en un análisis intermedio planificado, mostrando que la combinación reducía el riesgo de muerte en un 20% frente a la quimioterapia en monoterapia (basado en un HR de 0,80; un IC del 95%, 0,66-0,97; un valor 2-sided p=0,021 con un umbral de significación estadística de 0,03).

El doctor Do-Youn Oh, miembro de la División de Oncología Médica del Departamento de Medicina Interna del Hospital Universitario Nacional de Seúl, catedrático de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl e investigador principal del ensayo, declara que "los últimos datos de TOPAZ-1 muestran que el doble de pacientes con cáncer avanzado de vías biliares seguían vivos a los tres años con este medicamento y quimioterapia, un avance especialmente significativo en un contexto en el que históricamente el pronóstico ha sido desfavorable. Estos resultados refuerzan el beneficio a largo plazo de esta combinación basada en inmunoterapia como tratamiento estándar para los pacientes con esta devastadora enfermedad”.

Susan Galbraith, vicepresidenta Ejecutiva de I+D en Oncología de AstraZeneca, destaca que “TOPAZ-1 ha subido el listón respecto al tratamiento del cáncer avanzado de vías biliares, demostrando un notable beneficio de supervivencia para este medicamento combinado con quimioterapia y con un tratamiento bien tolerado. Estos datos representan el seguimiento de supervivencia más largo notificado hasta la fecha para la inmunoterapia en este contexto, y el hito de la mejora de la supervivencia a tres años subraya nuestro compromiso de mejorar los resultados a largo plazo en los cánceres gastrointestinales”.

“El cáncer de vías biliares es un tipo raro de cáncer gastrointestinal, por lo que nos sentimos particularmente orgullosos de estos resultados. En AstraZeneca estamos comprometidos con transformar la situación de los pacientes con cáncer, y más aún con aquellos tipos que tienen un abordaje, pronóstico y tratamiento limitados”, apunta Laura Colón, directora de Oncología de AstraZeneca España.

Por su parte, Stacie Lindsey, directora general de la Cholangiocarcinoma Foundation, afirma que "los datos de mayor supervivencia de AstraZeneca en el cáncer avanzado del tracto biliar representan un hito significativo, ya que por primera vez vemos datos de supervivencia a tres años para estos pacientes. Los datos alientan la esperanza de que la investigación seguirá mejorando los resultados para los pacientes que viven con estos cánceres difíciles y poco frecuentes”.

Resumen de los resultados de supervivencia actualizados: TOPAZ-1ⁱ

Este tratamiento más quimioterapia continuó siendo una combinación bien tolerada, sin que se observaran nuevas señales de seguridad en un seguimiento más prolongado. Los resultados mostraron que el 15,4% de los pacientes experimentaron acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento con esta molécula más quimioterapia frente al 17,3% con solo quimioterapia.

Notas

Cáncer de vías biliares

El cáncer de vías biliares (CVB) es un grupo de cánceres gastrointestinales (GI) poco frecuentes y agresivos que se forman en las células de los conductos biliares (colangiocarcinoma), la vesícula biliar o la ampolla de Vater (donde el conducto biliar y el conducto pancreático se conectan con el intestino delgado).^3,4 Cada año se diagnostica CVB a unas 50.000 personas en EE.UU., Europa y Japón, y a unas 210.000 en todo el mundo.^5-7 Históricamente, estos pacientes tienen un mal pronóstico, ya que aproximadamente entre el 5% y el 15% de los pacientes con CVB sobreviven cinco años. Para los pacientes con enfermedad metastásica, la tasa de supervivencia a cinco años desciende a menos del 5%.⁸

El colangiocarcinoma es más frecuente en China y Tailandia y está aumentando en los países occidentales.^3,9 El cáncer de vesícula biliar es más frecuente en ciertas regiones de Sudamérica, India y Japón.¹⁰

El CVB en fase temprana que afecta a los conductos biliares y a la vesícula biliar a menudo se presenta sin síntomas claros, por lo que la mayoría de los nuevos casos de CVB se diagnostican en una fase avanzada, cuando las opciones de tratamiento son limitadas y el pronóstico es malo.^9-11

TOPAZ-1

TOPAZ-1 es un ensayo global fase III, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico de durvalumab en combinación con quimioterapia (gemcitabina más cisplatino) frente a placebo en combinación con quimioterapia como tratamiento de primera línea en 685 pacientes adultos con CVB irresecable, localmente avanzado o metastásico, incluyendo colangiocarcinoma intrahepático y extrahepático, y cáncer de vesícula biliar. Se excluyeron los pacientes con carcinoma ampular.

El objetivo principal es la supervivencia global y los objetivos secundarios clave son la supervivencia sin progresión, la tasa de respuesta objetiva y la seguridad. El ensayo se llevó a cabo en 105 centros de 17 países, entre ellos Estados Unidos, Europa, Sudamérica y varios países asiáticos, como Corea del Sur, Tailandia, Japón y China.

Durvalumab¹

Es un anticuerpo monoclonal humano que se une a la proteína PD-L1 y bloquea la interacción de PD-L1 con las proteínas PD-1 y CD80, contrarrestando las tácticas de evasión inmunitaria del tumor y liberando la inhibición de las respuestas inmunitarias

Además de sus indicaciones en el CPNM irresecable en estadio III y en el CPM, este medicamento está aprobado actualmente en varios países en combinación con un ciclo corto de tremelimumab y quimioterapia para el tratamiento del CPNM metastásico.

Este tratamiento también está aprobado en varios países en combinación con quimioterapia en cáncer de vías biliares localmente avanzado o metastásico y en combinación con tremelimumab en carcinoma hepatocelular (CHC) irresecable. También está aprobado como monoterapia en el CHC irresecable en Japón y la UE y en pacientes con cáncer de vejiga avanzado previamente tratados en un pequeño número de países.

Desde su primera aprobación en mayo de 2017, más de 220 000 pacientes han sido tratados con esta molécula. En el marco de un amplio programa de desarrollo, se está probando como tratamiento único y en combinaciones con otros tratamientos contra el cáncer en pacientes con CPM, CPNM, cáncer de vejiga, cáncer de mama, varios cánceres gastrointestinales y otros tumores sólidos.

AstraZeneca en cánceres gastrointestinales

AstraZeneca cuenta con un amplio programa de desarrollo para el tratamiento de los cánceres gastrointestinales que abarca varios medicamentos y diversos tipos de tumores y estadios de la enfermedad. En 2020, los cánceres gastrointestinales representaron en conjunto aproximadamente 5,1 millones de nuevos casos de cáncer que causaron aproximadamente 3,6 millones de muertes.¹² 

Dentro de este programa, la empresa se ha comprometido a mejorar los resultados de los cánceres gástrico, hepático, biliar, esofágico, pancreático y colorrectal. Además de sus indicaciones en el CVB y el CHC, durvalumab se está evaluando en combinaciones, por ejemplo, con tremelimumab, en los cánceres de hígado, esófago y estómago, en un amplio programa de desarrollo que abarca desde la fase inicial hasta la fase avanzada de la enfermedad en distintos contextos. 

La compañía también está evaluando rilvegostomig (AZD2936), un anticuerpo biespecífico PD-1/TIGIT, en combinación con quimioterapia como terapia adyuvante en el cáncer de vías biliares. 

Trastuzumab deruxtecan, un anticuerpo conjugado dirigido contra HER2, está aprobado en los EE. UU. y otros países para el cáncer gástrico avanzado HER2-positivo y se está evaluando en el cáncer colorrectal. También se ha evaluado en múltiples contextos gastrointestinales, incluido el cáncer de vías biliares en el ensayo de fase II DESTINY-PanTumor02, y recientemente se ha aprobado en los EE. UU. para el tratamiento de pacientes con tumores sólidos HER2-positivos irresecables o metastásicos que hayan recibido tratamiento sistémico previo y no dispongan de opciones terapéuticas alternativas satisfactorias. Este medicamento es desarrollado y comercializado conjuntamente con Daiichi Sankyo. 

Olaparib, un inhibidor de PARP de primera clase, está autorizado en EE. UU. y otros países para el tratamiento del cáncer de páncreas metastásico con mutación BRCA. Esta molécula se desarrolla y comercializa en colaboración con MSD (Merck & Co., Inc. en EE.UU. y Canadá). 

AstraZeneca está avanzando en múltiples modalidades que proporcionan mecanismos complementarios para atacar la Claudina 18.2, una prometedora diana terapéutica en el cáncer gástrico. Entre ellas se incluyen AZD0901, un posible fármaco anticuerpo conjugado de primera clase autorizado por KYM Biosciences Inc, actualmente en fase II de desarrollo, AZD5863, un nuevo anticuerpo biespecífico Claudina 18.2/CD3 de células T autorizado por Harbour Biomed en fase I de desarrollo, y AZD6422, una terapia autóloga blindada de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR-T), que se está evaluando actualmente en un ensayo iniciado por investigadores (IIT) en colaboración con AbelZeta en China.   

En las primeras fases de desarrollo, AstraZeneca está desarrollando dos CAR-T blindados con glipicán 3 (GPC3) para el CHC. AZD5851, actualmente en fase I de desarrollo, se está desarrollando a nivel mundial, y C-CAR031 / AZD7003 se está desarrollando conjuntamente con AbelZeta en China, donde se está evaluando en un IIT.

AstraZeneca en inmuno-oncología (IO)

AstraZeneca es pionera en la introducción del concepto de inmunoterapia en áreas clínicas específicas de gran necesidad médica no cubierta. La empresa cuenta con una cartera de proyectos de inmuno-oncología amplia y diversa, basada en inmunoterapias diseñadas para superar la evasión de la respuesta inmunitaria antitumoral y estimular el sistema inmunitario del organismo para que ataque a los tumores.

AstraZeneca se esfuerza por redefinir la atención oncológica y ayudar a transformar los resultados para los pacientes. La compañía también está investigando inmunoterapias de nueva generación, como anticuerpos biespecíficos y terapias que aprovechan diferentes aspectos de la inmunidad con la ambición de combatir el cáncer, como la terapia celular y los activadores de células T.

AstraZeneca está aplicando una estrategia clínica innovadora para llevar a nuevos entornos las terapias basadas en la inmunoterapia que proporcionan una supervivencia a largo plazo en una amplia gama de tipos de cáncer. La empresa se centra en la exploración de nuevos enfoques combinados para ayudar a prevenir la resistencia al tratamiento e impulsar respuestas inmunitarias más prolongadas. Con un extenso programa clínico, la empresa también aboga por el uso del tratamiento IO en fases tempranas de la enfermedad, donde existe el mayor potencial de curación.

Referencias:

1.        FICHA TECNICA IMFINZI 50 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION (aemps.es)

2.       Oh DY et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid 2022; 1 (8) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200015 

3.       Marcano-Bonilla L, et al. Biliary tract cancers: epidemiology, molecular pathogenesis and genetic risk associations. CCO. 2016;5(5).

4.       ESMO. What is Biliary Tract Cancer. Disponible en: https://www.esmo.org/content/download/266801/5310983/1/EN-Biliary-Tract-Cancer-Guide-for-Patients.pdf. Último acceso en abril de 2024.

5.       Siegel RL. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70:7-30.​

6.       ECIS - European Cancer Information System. Disponible en: https://ecis.jrc.ec.europa.eu/explorer.php Último acceso en abril de 2024.​

7.       Kohei Nakachi, et al. Hepatobiliary and Pancreatic Oncology Group of the Japan Clinical Oncology Group, A randomized Phase III trial of adjuvant S-1 therapy vs. observation alone in resected biliary tract cancer: Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG1202, ASCOT), Japanese Journal of Clinical Oncology. 2018,48:392-395.​

8.       American Cancer Society. Survival Rates for Bile Duct Cancer. Disponible en: https://www.cancer.org/cancer/types/bile-duct-cancer/detection-diagnosis-staging/survival-by-stage.html. Último acceso en abril de 2024.

9.       Turkes F, et al. Contemporary Tailored Oncology Treatment of Biliary Tract Cancers. Gastroenterol Res Pract. 2019;2019:7698786.

10.   Rawla P, et al. Epidemiology of gallbladder cancer. Clin Exp Hepatol. 2019;5(2):93-102.

11.   Banales JM, et al. Cholangiocarcinoma 2020: the next horizon in mechanisms and management. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2020; 17: 557-588.

12.   OMS. World Cancer Fact Sheet. Disponible en: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf. Último acceso en abril de 2024.

Fuente: AstraZeneca