Merapur^®

Menotrofina

Polvo para Solución Inyectable

Fórmula Cada frasco ámpula con polvo para solución inyectable contiene:

Menotrofina (Gonadotrofina postmenopáusica humana) equivalente a: 75 UI Hormona Folículo Estimulante y 75 UI Hormona Luteinizante.
Excipiente cs.

Menotrofina (Gonadotrofina postmenopáusica humana) equivalente a: 150 UI Hormona Folículo Estimulante y 150 UI Hormona Luteinizante.
Excipiente cs.

La ampolleta con diluyente para 75 UI y 150 UI contiene:
Solución de cloruro de sodio al 0.9 %...............................1 ml

Menotrofina (Gonadotrofina postmenopáusica humana) equivalente a: 600 UI Hormona Folículo Estimulante y 600 UI Hormona Luteinizante.
Excipiente cs.

Menotrofina (Gonadotrofina postmenopáusica humana) equivalente a: 1200 UI Hormona Folículo Estimulante y 1200 UI Hormona Luteinizante.
Excipiente cs.

La jeringa prellenada con diluyente para 600 UI y 1200 UI contiene:
m-Cresol...................................................................................3.63 mg
Agua para inyección................................................................1.1 ml

Merapur^® está indicado para el tratamiento de la infertilidad en las siguientes situaciones clínicas:

Anovulación, incluyendo síndrome de ovario poliquístico (SOP), en mujeres que no han respondido al tratamiento con citrato de clomifeno.

Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples en técnicas de reproducción asistidas (TRA), (Ej. fertilización in vitro (FIV), transferencia de embriones (ET), transferencia intraembrionaria de gametos (GIFT) e inyección intracitoplásmica de espermatozoides (ICSI).

Estimulación del desarrollo folicular en mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico.

Propiedades farmacodinámicas
Grupo Farmacoterapéutico: Gonadotropinas
Código ATC: G03G A02

La Gonadotrofina Coriónica Humana (hCG), es una hormona que se encuentre en la orina de mujeres post menopáusicas, está presente en Merapur^® y constituye el principal contribuyente de la actividad de la Hormona Luteinizante (LH).

La menotrofina, que contiene actividad de FSH y LH, induce crecimiento y desarrollo folicular ovárico al igual que producción gonadal de esteroides en mujeres que no han tenido falla ovárica primaria. La FSH es la conductora primaria del agrupamiento y crecimiento folicular en la foliculogénesis temprana, mientras que la LH es importante en la esteroidogénesis ovárica y está involucrada en los eventos fisiológicos que dan lugar al desarrollo de un folículo pre-ovulatorio competente. El crecimiento folicular puede ser estimulado por FSH aun cuando exista ausencia total de LH, sin embargo estos se desarrollan de manera anormal y están asociados con bajos niveles de estradiol y a la incapacidad de luteinizar ante un estímulo ovulatorio normal.

En línea con la actividad de LH de aumentar la esteroidogénesis, los niveles de estradiol asociados con el tratamiento con Merapur^® son mayores que con preparaciones de FSH recombinante en ciclos contra regulados de IVF/ ICSI. Esto debe ser considerado cuando se vigila la respuesta de la pacientes basados en los niveles de estradiol. No se encuentra diferencia en los niveles de estradiol cuando se usan protocolos de inducción de ovulación de dosis bajas en pacientes anovulatorias.

Propiedades Farmacocinéticas
El perfil farmacocinético de la FSH en Merapur^® ha sido documentado. Después de 7 días de dosificación repetida con 150 UI de Merapur^® en voluntarias sanas, las concentraciones máximas en plasma de FSH donde 8.9 ± 3.5 UI/L y 8.5 ± 3.2 UI/L (línea base-corregida, promedio ± DE), para la administración SC e IM, respectivamente. Las concentraciones máximas de FSH se alcanzaron dentro de las 7 horas por ambas vías de administración. Después de dosis repetidas, la FSH fue eliminada con una vida media (T1/2) de 30 ± 11 horas y 27 ± 9 horas (promedio ± DE) para la administración SC é IM, respectivamente.

Si bien las curvas de concentración individual de LH contra tiempo, muestran un incremento en la concentración de LH después de la dosificación de Merapur^®, los datos disponibles fueron muy limitados para ser sujetos a un análisis farmacocinético.

La Menotrofina es excretada principalmente vía renal.

La farmacocinética de Merapur^® en pacientes con discapacidad renal o hepática no ha sido investigada.

Merapur^® está contraindicado en mujeres con:

• - Tumores de la glándula pituitaria o hipotálamo.
• - Carcinoma ovárico, uterino o mamario.
• - Embarazo y lactancia.
• - Hemorragia Ginecológica de etiología desconocida.
• - Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes usados en la formulación.
• - Quistes ováricos u ovarios con aumento de tamaño no causado por el síndrome de ovario poliquístico (SOP).

En las siguientes situaciones, el resultado del tratamiento probablemente no será favorable y por lo tanto Merapur^® no debería ser administrado:

• - Falla ovárica primaria.
• - Malformación de órganos sexuales, incompatibles con el embarazo.
• - Tumores fibroides en el útero incompatibles con el embarazo.

Merapur^® es una potente sustancia gonadotrófica, por lo que puede causar reacciones adversas de leves a severas y por lo tanto deberá solo ser usado por médicos que están completamente familiarizados con el tratamiento de los problemas de infertilidad.

La terapia con gonadotrofina requiere de un compromiso de disponibilidad de tiempo por parte de los médicos y profesionales de la salud para el monitoreo de la respuesta ovárica con ultrasonido, ya sea solo o preferentemente en combinación con la medición de las concentraciones de estradiol en suero.

Existe una variabilidad importante entre pacientes en la respuesta a la administración de menotrofinas, con pobre respuesta en algunos casos. Se debe utilizar la dosis mínima efectiva en relación al objetivo del tratamiento.

La primera inyección de Merapur^® deberá ser aplicada bajo supervisión médica directa.

Antes de empezar el tratamiento, las parejas con infertilidad deberán ser seleccionadas como apropiadas y evaluar las contraindicaciones propias del embarazo. En particular las pacientes deberán ser evaluadas por hipotiroidismo, deficiencia adrenocortical, hiperprolactinemia y tumores hipotalámicos o de la hipófisis y en consecuencia, dar un tratamiento específico adecuado.

Las pacientes sometidas a estimulación para el crecimiento folicular ya sea para el tratamiento de la infertilidad por anovulación o dentro de un programa de Reproducción Asistida (TRA), pueden experimentar crecimiento del ovario o hiperestimulación del mismo. El apego a la dosis recomendada de Merapur^® y al régimen de administración y un cuidadoso monitoreo de la terapia, minimizará la incidencia de tales eventos. La interpretación inmediata del índice de desarrollo y maduración del folículo, requiere de un médico experimentado en la interpretación de las pruebas.

Síndrome de Hiperestimulación de Ovárica (SHEO)
El Síndrome de Hiperestimulación Ovárica es un evento médico diferente al crecimiento de ovario no complicado. El SHEO es un síndrome que puede manifestarse progresivamente con mayor severidad. Esto comprende un crecimiento importante del ovario, concentración elevada de esteroides sexuales en suero y un incremento en la permeabilidad vascular, lo cual puede resultar en una acumulación de líquidos en las cavidades peritoneal, pleural y raramente pericárdica.

La siguiente sintomatología puede ser observada en casos severos de SHEO: dolor y distensión abdominal, agrandamiento severo del ovario, aumento de peso, disnea, oliguria y síntomas gastrointestinales como náusea, vómito y diarrea. La evaluación clínica puede revelar el desarrollo de hipovolemia, hemoconcentración, trastornos electrolíticos, ascitis, hemoperitoneo, derrame pleural, hidrotórax, sufrimiento pulmonar agudo y eventos tromboembólicos.

La respuesta ovárica excesiva al tratamiento con gonadotrofinas, raramente da lugar al SHEO a menos que la hCG sea administrada para activar la ovulación. Por lo tanto, en casos de hiperestimulación ovárica es recomendable no administrar hCG y aconsejar a la paciente abstenerse del coito o bien utilizar métodos de barrera, por lo menos 4 días. El SHEO puede progresar rápidamente (desde las siguientes 24 horas a varios días) para convertirse en un evento médico serio, por lo tanto, las pacientes deberán ser monitoreadas por lo menos dos semanas después de la administración de hCG.

El apego a la dosis recomendada de Merapur^®, al régimen de administración y al cuidadoso monitoreo de la terapia, minimizará el riesgo de hiperestimulación ovárica y embarazo múltiple (Ver Reacciones Adversas y Dosis y Vía de Administración). En la TRA, la aspiración de todos los folículos antes de la ovulación, puede reducir la ocurrencia de hiperestimulación.

El SHEO puede agravarse y prolongarse si ocurre un embarazo. La mayor parte de las veces, el SHEO ocurre después de que el tratamiento hormonal ha sido discontinuado y existe el grado de severidad es mayor entre el día séptimo y décimo después del tratamiento. Generalmente, el SHEO se resuelve en forma espontánea con el comienzo de la menstruación.

Si se presenta un SHEO, el tratamiento con gonadotrofina deberá ser suspendido, si continúa la evolución del SHEO, la paciente deberá ser hospitalizada e iniciar de inmediato el tratamiento específico.

Este síndrome ocurre con mayor incidencia en pacientes con síndrome de ovario poliquístico.

Embarazo Múltiple
El embarazo múltiple, especialmente de alto orden provoca un mayor riesgo de efectos adversos maternos y perinatales.

En pacientes a quienes se induce la ovulación con gonadotrofinas, la incidencia del embarazo múltiple se incrementa, en comparación con lo que sucede durante la concepción natural. La mayoría de las concepciones múltiples son gemelos. Para reducir el riesgo de embarazo múltiple, se recomienda un monitoreo cuidadoso de la respuesta ovárica.

En pacientes a quienes se les realiza un procedimiento de reproducción asistida (RA), el riesgo de embarazo múltiple se relaciona principalmente al número de embriones transferidos, su calidad y la edad de la paciente.

La paciente deberá ser advertida del riesgo potencial de nacimientos múltiples antes de empezar el tratamiento.

Pérdida de embarazo
La incidencia de pérdida de embarazos fallidos por aborto espontáneo es mayor en pacientes a quienes se provocó el crecimiento folicular para procedimientos de TRA, en comparación con la población normal.

Embarazo ectópico
Las mujeres con antecedente de enfermedad tubárica, tienen un mayor riesgo de embarazos ectópicos, ya sea que el embarazo haya sido obtenido por concepción espontánea ó con tratamiento de fertilidad. La prevalecía de embarazo ectópico después de Fertilización In Vitro (FIV), es del 2 a 5 % en comparación con el al 1 – 1.5 % observado en la población general.

Neoplasias del Sistema Reproductivo
Se han reportado casos de neoplasias del ovario y de otras estructuras del aparato reproductor, tanto benignos como malignos en mujeres que han recibido múltiples medicamentos para el tratamiento de la infertilidad. No está establecido aún, si el tratamiento con gonadotrofinas incrementa del riesgo de éstos tumores en mujeres infértiles.

Malformación congénita
La prevalecía de malformaciones congénitas después de TRA, puede ser ligeramente mayor que después de la concepción espontánea. Se considera que esto se debe a las diferencias en características de los padres, (Ej. edad materna, características del esperma) y por embarazos múltiples.

Eventos tromboembólicos
En mujeres con factores de riesgo reconocido para eventos tromboembólicos, como historia personal o familiar, obesidad severa (Índice de Masa Corporal > 30 kg/m²) o trombofilia, pueden tener un mayor riesgo de eventos tromboembólicos arteriales o venosos, durante o después del tratamiento con gonadotrofinas. En éstas mujeres, los beneficios de la administración de gonadotrofinas, necesitan ser evaluados en relación con los riesgos. Deberá también ser notado, sin embargo, que el embarazo por sí solo, también conlleva un incremento de riesgo de eventos tromboembólicos.

Embarazo
Merapur^® está contraindicado en mujeres que están embarazadas (ver sección Contraindicaciones), No existen o hay pocos datos sobre uso de menotrofinas en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos de Merapur^® durante el embarazo (ver sección Precaución con relación a efectos carcinogénicos, mutagénicos, teratogénicos y sobre la fertilidad).

Lactancia
Merapur^® está contraindicado en mujeres que están lactando (ver sección Contraindicaciones).

En los estudios clínicos realizados, las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con Merapur^® son: Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHEO), cefalea, dolor abdominal, distensión abdominal y dolor en el sitio de inyección. Ninguna de estas reacciones adversas has sido reportada con una incidencia mayor a 5%.

La siguiente tabla muestra las principales reacciones adversas al medicamento clasificadas por Órganos y Sistemas (SOCs) y frecuencia, en mujeres tratadas con Merapur^® durante estudios clínicos. Además, las reaccionas adversas farmacológicas observadas durante la experiencia post-comercialización se mencionan como frecuencia no conocida.

^a Durante la comercialización se han reportado casos individuales de amaurosis temporal, diplopía, midriasis, escotoma, fotopsia, flotadores vítreos, visión borrosa y dificultades para ver, así como trastornos visuales.
^bLa reacción en el sitio de inyección reportada con mayor frecuencia es el dolor en el sitio de inyección.
^cEn raras ocasiones se han reportado casos de reacciones alérgicas localizadas o generalizadas, incluyendo reacción anafiláctica junto con los síntomas asociados.
^dEl dolor musculoesquelético comprende artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello y dolor en las extremidades.
^eEn ensayos clínicos con Merapur^® han sido reportados síntomas gastrointestinales asociados con SHEO tales como distensión abdominal y malestar, náuseas, vómito y, diarrea. En casos severos de ascitis SHEO y acumulación de líquido pélvico han sido reportados como complicaciones raras disnea, oliguria, eventos tromboembólicos y torsión ovárica.
^fDolor pélvico incluyendo dolor de ovarios y dolor anexial del útero.
^gLas molestias en los senos incluyen dolor de pecho, sensibilidad en el pecho, malestar en los senos, dolor en los pezones e hinchazón de los senos.

Efectos en la habilidad de usar y manejar maquinaria
No se han estudiado los efectos sobre la habilidad para conducir y usar maquinaria. Sin embargo, es poco probable que tenga una influencia en la habilidad del paciente para conducir un vehículo y utilizar maquinaria.

No se han realizado estudios de interacción con Merapur^® en humanos.

Aun cuando no existan datos clínicos provenientes de estudios controlados, se estima que el uso concomitante de Merapur^® y citrato de clomifeno puede aumentar la respuesta folicular. Cuando se utiliza un agonista GnRH para la desensibilización hipofisaria, será necesaria una mayor dosis de Merapur^® para alcanzar una adecuada respuesta folicular.

Merapur^® no debe administrarse en la misma jeringa con otros productos, exceptuando Bravelle^® (Urofolitropina, Hormona Folículo Estimulante). Los estudios han demostrado que la bioactividad esperada no se altera con la coadministración de Bravelle^®.

No se han reportado.

Fertilidad
Merapur^® está indicado para su uso en infertilidad (Indicaciones terapéuticas)

Los datos pre-clínicos no muestran un riesgo especial para los humanos, el cual se desconoce en la amplia experiencia clínica.

No se han realizado estudios de toxicidad sobre la reproducción para evaluar el riesgo de Merapur^® durante el embarazo o el post-parto, por lo tanto, Merapur^® no está indicado para estos periodos.
Merapur^® contiene hormonas naturales por lo que se supondría no genotóxico. No se han realizado estudios de carcinogenicidad debido a que la indicación del tratamiento es a corto plazo.

El tratamiento con Merapur® se debe iniciar bajo la supervisión de médicos expertos en el tratamiento de problemas de fertilidad.

Vía de Administración:
Merapur® 75 UI y 150 UI ha sido diseñado para administración Subcutánea (S.C.) o Intramuscular (I.M.)
.Merapur® 600 UI y 1200 UI está diseñado para administración Subcutánea (S.C.).

Dosis
Los regímenes de dosis descritos abajo, son idénticos para la administración S.C. é I.M.

Existen variaciones inter-individuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinas exógenas. Esto hace imposible establecer un esquema de dosis uniforme. Por lo tanto, la dosis deberá ser ajustada en forma individual dependiendo de la respuesta del ovario. Merapur® puede ser administrado solo o en combinación con un agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH). Las recomendaciones acerca de la dosis y la duración del tratamiento pueden cambiar dependiendo del protocolo de tratamiento actual.

Mujeres con anovulación (incluyendo SOP):
El objetivo del tratamiento con Merapur® es desarrollar un folículo de Graaff de donde se liberará el ovocito después de la administración de gonadotrofina coriónica humana (hCG).

El tratamiento con Merapur® debe iniciar dentro de los primeros 7 días del ciclo menstrual. La dosis inicial recomendada es de 75-150 UI diariamente, misma que debe ser mantenida durante por lo menos 7 días. Basados en la vigilancia clínica (incluyendo únicamente el ultrasonido o bien, junto con la determinación de niveles de estradiol), las dosis subsecuentes deben ser ajustadas de acuerdo con la respuesta de cada paciente. Los ajustes de dosis no deben hacerse en periodos menores de 7 días. El incremento de dosis recomendado es de 37.5 UI por ajuste y no debe exceder 75 UI. La dosis máxima diaria no debe ser mayor de 225 UI. Si una paciente no responde de manera adecuada luego de 4 semanas de tratamiento, debe suspenderse el ciclo y la paciente debe recomenzar el tratamiento con una dosis inicial más alta que en el ciclo anterior.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, se debe administrar una sola inyección de 5,000 UI a 10,000 UI de hCG un día después de la última inyección de Merapur® Se recomendará a la paciente mantener coitos programados durante el mismo día y el siguiente a la administración de hCG. En forma alternativa, la inseminación intrauterina (UI) puede ser llevada a cabo. Si se obtiene una respuesta excesiva al tratamiento con Merapur® (ver Precauciones Generales), éste debe ser interrumpido y se evitará la administración de hCG, al mismo tiempo que se recomendará a la paciente que utilice un método contraceptivo de barrera en contracepción o abstenerse de tener coito hasta que se inicie el próximo ciclo menstrual.

Mujeres a quienes se les realizará hiperestimulación ovárica controlada para desarrollo folicular múltiple para los procedimientos de reproducción asistida (TRA):
En concordancia con los protocolos clínicos realizados con Merapur® que involucran la contra regulación con agonistas GnRH, el tratamiento con Merapur® debe empezar aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento con el agonista. En un tratamiento usando contra regulación con antagonistas de GnRH, la terapia con Merapur® debe comenzar entre el día 2 a 3 del ciclo menstrual. La dosis inicial recomendada es de 150 - 225 UI diarias por al menos los primeros 5 días. Basados en el monitoreo clínico (incluyendo únicamente el ultrasonido o bien, junto con la determinación de la concentración sérica de estradiol), la dosis subsiguiente deberá ser ajustada de acuerdo a la respuesta individual de la paciente y no deberá exceder más de 150 UI por ajuste. La dosis máxima diaria no debe ser mayor que 450 UI y en la mayoría de los casos la dosificación no se recomienda más de 20 días.

Cuando un número adecuado de folículos, han alcanzado un tamaño apropiado, una dosis de gonadotrofina coriónica humana (hCG) de hasta 10,000 UI hCG podrá ser administrada para inducir la maduración folicular final en la preparación para la recuperación del ovocito. Las pacientes deben ser monitoreadas estrechamente, por lo menos 2 semanas después de la administración de hCG. Si se obtiene una respuesta excesiva para Merapur®, el tratamiento deberá ser interrumpido y suspendida la aplicación de hCG (Ver Precauciones Generales). En estas circunstancias, la paciente debe usar un método anticonceptivo de barrera o abstenerse de tener coito hasta que se inicie el próximo ciclo menstrual.

Población pediátrica:
En la población pediátrica no existe un uso relevante de Merapur®.

Método de Administración
Merapur® 75 UI y 150 UI:
Merapur® 75 UI y 150 UI ha sido diseñado para administración Subcutánea (S.C.) o Intramuscular (I. M.)
El liofilizado solo debe ser reconstituido con el diluyente provisto en el empaque.
El liofilizado debe ser reconstituido inmediatamente antes de su uso. Con la finalidad de evitar volúmenes de inyección muy grandes, se pueden disolver hasta 3 frascos ámpula de polvo liofilizado en 1 ml del diluyente provisto.

Merapur® 600 UI y 1200 UI:
Merapur® 600 UI y 1200 UI está diseñado para administración Subcutánea (S.C.), por ello se provee de una jeringa para administración Subcutánea únicamente.

El liofilizado debe ser reconstituido antes de su uso. La solución reconstituida se utilizará para inyecciones múltiples y puede ser utilizada hasta 28 días.

General:
Evite agitar la solución. La solución no debe ser usada si contiene partículas o si no es transparente.

Se desconocen los efectos de una sobredosis, sin embargo, podría ocurrir hiperestimulación ovárica.

Merapur^® de 75 UI y de 150 UI:
Caja con 1, 5 ó 10 frascos ámpula con polvo liofilizado y 1, 5 o 10 ampolletas con 1 mL de diluyente e instructivo anexo.

Merapur^® de 600 UI:
Caja con 1 frasco ámpula con polvo liofilizado, 1 jeringa prellenada con diluyente para reconstitución, 1 aguja para reconstitución y 9 jeringas desechables para administración graduadas en unidades FSH/LH con agujas y 9 almohadillas con alcohol e instructivo anexo.

Merapur^® de 1200 UI:
Caja con 1 frasco ámpula con polvo liofilizado, 2 jeringas prellenadas con diluyente para reconstitución, 1 aguja para reconstitución y 18 jeringas desechables para administración graduadas en unidades FSH/LH con agujas y 18 almohadillas con alcohol e instructivo anexo.

Merapur^® 75 UI y de 150 UI:
Consérvese a no más de 25 °C y en lugar seco.
No se congele.
Protéjase de la luz.

Merapur^® 600 UI y 1200 UI:
Consérvese en refrigeración entre 2°C y 8 °C.
No se congele.
La solución reconstituida se utilizará para inyecciones múltiples y puede ser utilizada hasta 28 días almacenada a no más de 25°C.

Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para médicos.
Léase el instructivo anexo.
No se deje al alcance de los niños.
No se use durante el embarazo y la lactancia.
No se administre si el cierre ha sido violado.
No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.
Si no se administra de inmediato toda la solución de 75 UI ó 150 UI, deséchese el sobrante.
Una vez hecha la mezcla, Merapur^® 600 UI o 1200 UI se conserva hasta por 28 días a no más de 25 °C.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y safety.mailbox.mexico@ferring.com o al tel. 018006241414.

Hecho en Alemania por:
Ferring GmbH, Wittland 11, 24109 Kiel, Alemania.

Acondicionador en Suiza por:
Ferring International Center SA, Chemin de la Vergognausaz 50, 1162 St-Prex Suiza

Distribuido en México por:
Ferring S.A. de C.V. Av. Nemesio Diez Riega, Mz. 2, Lote 15, No.15, Parque Industrial Cerrillo II, C.P. 52000, Lerma, México, México.

O

Hecho en Alemania por:
Ferring GmbH. Wittland 11, 24109 Kiel, Alemania.

Acondicionado y Distribuido en México por:
Ferring S.A. de C.V. Av. Nemesio Diez Riega, Mz. 2, Lote 15 No.15, Parque Industrial Cerrillo II C.P. 52000, Lerma, México, México.

O

Hecho en Alemania por:
Ferring GmbH. Wittland 11, 24109 Kiel, Alemania.

Acondicionado en República Checa por:
Ferring – Lé?iva, a.s, K Rybniku 475, Jesenice u Prahy. 252 42, República Checa.

Distribuido en México por:
Ferring S.A. de C.V. Av. Nemesio Diez Riega, Mz. 2, Lote 15, No.15, Parque Industrial Cerrillo II, C.P. 52000, Lerma, México, México.

Reg. No. 108M99 SSA IV
Clave IPP: 173300416X0220