CLAUTER^®

CILOSTAZOL

Tabletas.

Cada tableta contiene:
Cilostazol............................................................................. 50 mg y 100 mg
Excipiente cbp...................................................................... 1 Tableta

Antiagregante plaquetario, vasodilatador periférico y en la prevención de estenosis coronaria posterior a un implante (stent).

CLAUTER^® está indicado para el tratamiento de los síntomas isquémicos de los miembros inferiores (úlceras, dolor, claudicación intermitente, sensación de frío), debidos a enfermedad arterial oclusiva crónica.

Dentro de los primeros cuatro días de la administración de dosis repetidas de 100 mg de Cilostazol dos veces al día se alcanzan concentraciones plasmáticas estables. En esa situación, el pico plasmático ocurre 2,7 ± 1,4 horas posteriores a la administración, con un área bajo la curva (ABC ) 0-12 de 10700 ± 5020 ng h/ml, y una vida media de eliminación aparente de 10,5 ± 4,4 horas. La vida media de eliminación aparente de los dos principales metabolitos de CLAUTER^® es similar a la de este compuesto.

La farmacocinética de Cilostazol y de sus dos metabolitos principales es similar tanto en personas sanas como en pacientes con enfermedad vascular periférica. La biodisponibilidad relativa de las tabletas de 100 mg de Cilostazol es del 100% comparada contra una formulación en suspensión oral.

La administración de Cilostazol con las comidas aumenta la velocidad de la absorción, sin embargo no modifica significativamente la magnitud de la misma. La administración de CLAUTER^® junto con una comida rica en grasas aumenta la concentración pico plasmática un 91%, mientras que el área bajo la curva de la concentración-tiempo aumenta solo un 24%.

CLAUTER^® se elimina fundamentalmente por metabolismo hepático y su posterior excreción de los metabolitos por vía urinaria. Las principales isoenzimas involucradas en este metabolismo son el citocromo P450, fracción CYP3A4 y, en menor medida, CYP2C19.

CLAUTER^® circula en el plasma unido a proteínas, predominantemente a la albúmina, en un 95-98%.

La farmacocinética no se ve alterada en función del sexo ni con la edad, en pacientes con enfermedad hepática leve, incluso en adultos mayores.

En pacientes con insuficiencia renal severa existe una eliminación disminuida de 4-trans-hidroxi-cilostazol, por lo que deberá tenerse en cuenta al momento de administrar en estos pacientes.

Los estudios farmacocinéticos no han revelado ningún efecto relacionado con la edad sobre la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de Cilostazol y sus metabolitos.

Farmacodinamia:

CLAUTER^® (Cilostazol) inhibe de manera reversible la agregación plaquetaria inducida por una gran variedad de estímulos que incluyen: Trombina, ADP, colágeno, ácido araquidónico y adrenalina. En pacientes que toman Cilostazol 100 mg c/12 horas se produce una reducción de los triglicéridos de 29.3 mg/dl (15%), y un aumento del colesterol HDL de 4.0 mg/dl (10%).

CLAUTER^® produce su efecto antiagregante plaquetario y vasodilatador a través de la inhibición específica de la enzima fosfodiesterasa de AMP cíclico (AMPc-PDE; fosfodiesterasa tipo III), lo que provoca el aumento de los niveles de AMPc en el músculo liso vascular y plaquetas.
Efecto antiagregante plaquetario:

En pacientes con enfermedad arterial oclusiva crónica, CLAUTER^®, administrado por vía oral, previene la agregación plaquetaria inducida por ADP, colágeno, ácido araquidónico o epinefrina. El efecto antiagregante aparece inmediatamente posterior a la administración y no disminuye con el tratamiento prolongado. Posterior a la suspensión del medicamento, la agregación plaquetaria regresa a los niveles basales a medida que disminuye la concentración plasmática de CLAUTER^®, alcanzando dichos niveles entre 48 y 96 horas, sin que se observe fenómeno de rebote.

Efecto vasodilatador:

En pacientes con enfermedad oclusiva arterial crónica de los miembros inferiores, se ha demostrado mediante pletismografía que CLAUTER^® incrementa el flujo sanguíneo a nivel del tobillo y la pantorrilla del miembro isquémico.

Estudios de termografía han demostrado el aumento de la temperatura y el flujo sanguíneo de las extremidades en pacientes con enfermedad arterial oclusiva crónica de los miembros.

Se contraindica el uso de Cilostazol en los siguientes pacientes:

• Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al Cilostazol o a cualquiera de sus componentes.
• Pacientes con cuadros hemorrágicos, tales como hemofilia, aumento de la fragilidad capilar, hemorragia digestiva, hemorragia del tracto urinario, hemoptisis y hemorragia vítrea, y cualquier tipo de sangrados mayores.
• Mujeres embarazadas o con posibilidades de embarazarse.
• Insuficiencia cardiaca congestiva III-IV

CLAUTER^® (Cilostazol) esta contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. En pacientes sin insuficiencia cardiaca congestiva, los efectos a largo plazo de los inhibidores PDE III (incluso Cilostazol) son desconocidos.

Se carece de información con respecto a la eficacia del uso concomitante de Cilostazol y clopidogrel, una droga inhibidora de la agregación plaquetaria indicada para uso en pacientes con enfermedad arterial periférica.

CLAUTER^® (Cilostazol) deberá indicarse con precaución en las siguientes circunstancias:

• Pacientes que estén bajo tratamiento con anticoagulantes (heparina, warfarina), antiagregantes plaquetarios (aspirina, ticlopidina) o agentes trombolíticos (uroquinasa, estreptoquinasa), prostaglandina E, o sus derivados (alprostadil, limaprost, alfadex).
• Pacientes que se encuentren durante su período menstrual (existe riesgo de metrorragia).
• Pacientes con tendencia al sangrado o con predisposición al mismo.
• Pacientes con insuficiencia hepática severa (las concentraciones plasmáticas de Cilostazol pueden aumentar).
• Pacientes con insuficiencia renal severa (las concentraciones plasmáticas de sus metabolitos puede aumentar).
• Pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.

No se ha establecido la seguridad y efectividad de Cilostazol en pacientes pediátricos.

Los estudios de reproducción en ratas y de teratogenicidad con Cilostazol demostraron un aumento en el número de fetos anormales, bajo peso al nacer y un aumento en el número de mortinatos.

No deberá administrarse Cilostazol a embarazadas o mujeres con posibilidad de embarazo.

• Estudios realizados en ratas demostraron que Cilostazol se distribuye en la leche materna de ratas.

Las mujeres en tratamiento con Cilostazol deberán evitar o interrumpir la lactancia, esto debido al potencial riesgo para los infantes.

Las reacciones adversas encontradas con mayor frecuencia ≥ 2% de los pacientes estudiados con dosis de 50 mg y 100 mg cada 12 horas se muestran a continuación:
Reacciones Generales:

• Dolor dorsal, cefalea, infección.

Cardiovasculares:

• Palpitaciones, taquicardia.

Digestivas:

• Heces anormales, diarrea, dispepsia, flatulencia, náusea.

Metabólicas:

• Edema periférico.

Músculo-Esqueléticas:

• Mialgia.

Sistema Nervioso:

• Vértigo.

Respiratorio:

• Faringitis, rinitis.

Reacciones Adversas de Significancia Clínica:

• Hemorragias: Puede producirse una tendencia hacia hemorragias anormales, incluyendo hemorragia cerebral, hemorragia pulmonar, hemorragia vítrea (frecuencia desconocida*), hemorragia digestiva y epistaxis.
  
  
• Neumonía Intersticial: (frecuencia desconocida*) Puede producirse neumonía intersticial acompañada de fiebre, tos, disnea, rayos X anormales y eosinofilia.
  
  
• Infarto de miocardio, angina pectoris y taquicardia ventricular (frecuencia desconocida*) fueron reportados en pacientes bajo tratamiento con Cilostazol

* Si se produjera cualquier signo de estas reacciones adversas, el medicamento deberá discontinuarse y se tomarán las medidas correctivas adecuadas.

Cilostazol puede tener interacciones farmacodinámicas con otros inhibidores de la función plaquetaria e interacciones farmacocinéticas debido a los efectos de otras drogas sobre su metabolismo por el CYP3a4 ó CYP2c19.

Aspirina:
La administración conjunta a corto plazo (≤ 4 días) de aspirina con cilostazol produjo un aumento del 23% - 35% de la inhibición de la agregación plaquetaria in vivo, inducida por ADP comparada con aspirina solamente. No hubo una mayor incidencia de efectos adversos hemorrágicos en pacientes que tomaban cilostazol y aspirina, comparado con pacientes que recibieron placebo y dosis equivalentes de aspirina.

Warfarina:
Dado que el cilostazol posee un efecto inhibitorio sobre la agregación plaquetaria, la co-administración con estos medicamentos puede aumentar la tendencia al sangrado.

Eritromicina y otros antibióticos macrólidos:
La eritromicina es un inhibidor moderadamente fuerte del CYP3A4. La administración conjunta de eritromicina 500 mg cada 8 horas con una dosis única de cilostazol 100 mg aumentó la Cmax de cilostazol en un 47% y el ABC en un 73%.

Diltiazem:
Diltiazem, un inhibidor moderado por CYP3A4, se demostró que aumenta las concentraciones de cilostazol en plasma en aproximadamente el 53%.

Inhibidores potentes del CYP3A4:
Medicamentos que presentan una fuerte inhibición por el CYP3A4, tales como ketoconazol, itraconazol, fluconazol, miconazol, fluvoxamina, fluoxetina, nefazodona, y sertralina, no han sido estudiados en combinación con cilostazol, se podría esperar que sean causa de un incremento mayor en niveles plasmáticos de cilostazol y sus metabolitos.

No se han reportado con el uso del producto.

La administración de dosis de hasta 500 mg/kg/día y 1000 mg/kg/día durante 104 semanas a ratas y ratones respectivamente, no evidenció ningún potencial carcinogénico. El cilostazol fue negativo en todas las pruebas de mutagénesis, con la excepción de las pruebas en células ováricas de Hamster chino, en las que se observó un aumento significativo de las aberraciones cromosómicas.

La administración de Cilostazol a ratas macho, hembras y ratones, hasta por 104 semanas, en dosis de hasta 500 mg/kg/día en ratas y 1000 mg/kg/día en ratones, no revelaron evidencia de potencial carcinogénico.

Tratamiento de la claudicación intermitente:

Administración oral:

Las dosis recomendadas de CLAUTER^® son de 100 mg dos veces al día, administrados media hora antes o dos horas después del desayuno y de la cena. Si el fármaco se administra concomitantemente con fármacos que inhiben el sistema CYP 3A4, las dosis se deben reducir en un 50% (1 toma al día).

La respuesta suele aparecer al cabo de 2 a 4 semanas después de iniciarse el tratamiento, si bien los mayores efectos clínicos (aumento del tiempo de marcha sin claudicación) son observados al cabo de 12 semanas. La discontinuación del tratamiento con cilostazol no produce fenómeno de rebote.

Prevención de la estenosis coronaria después de la implantación de un stent:

Administración oral:

Algunos estudios preliminares sugieren que CLAUTER^® en dosis de 100 mg dos veces al día es superior a la aspirina y a la ticlopidina. El estudio CREST, realizado en 705 pacientes ha confirmado los beneficios del cilostazol.

Los signos y síntomas de una sobredosis aguda pueden ser debidos a su excesivo efecto farmacológico: Cefalea severa, diarrea, hipotensión, taquicardia y posiblemente arritmias cardiacas.

Caja con 10, 20, 30 o 60 tabletas con 50 mg o 100 mg, en envase de burbuja.

Consérvese a no más de 30°C
Consérvese la caja bien cerrada

Vía de administración: Oral
Dosis: La que el médico señale
Su venta requiere receta médica
No se deje al alcance de los niños
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx
No se use en menores de 18 años
No se use durante el embarazo o lactancia
Literatura exclusiva para el médico

Hecho en Argentina por:
MONTE VERDE, S.A.
Ruta Nacional No. 40, Esquina Calle 8,
Departamento de Pocito, Provincia de San Juan, República de Argentina

Distribuido por:
ASOFARMA DE MEXICO, S.A. DE C.V.
Calz. México-Xochimilco No. 43,
Col. San Lorenzo Huipulco,
C.P. 14370, Tlalpan, Ciudad de México, México

Reg. N° 013M2013 SSA IV
IPP N°