KEPPRA^® XR

Levetiracetam

Tableta

Keppra^® XR está indicado como monoterapia en el tratamiento de las crisis de inicio parcial (focal) con o sin generalización secundaria en pacientes mayores a 16 años de edad con un nuevo diagnóstico de epilepsia.

Keppra^® XR está indicado como terapia de adición:

• En el tratamiento de las crisis de inicio parcial (focal) en adultos y adolescentes mayores de 12 años con Epilepsia.
• En el tratamiento de las crisis mioclónicas en adultos y adolescentes mayores de 16 años con Epilepsia Mioclónica Juvenil.
• En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos y adolescentes mayores de 16 años con Epilepsia Idiopática Generalizada.

Para recomendaciones de dosificación en diferentes grupos de edad, ver sección 13. Dosis y Vía de Administración.

Farmacocinética:
El levetiracetam es un compuesto altamente soluble y permeable. Su perfil farmacocinético es lineal e independiente del tiempo con baja variabilidad intra e intersujetos. No se presenta modificación de la depuración después de la administración de dosis repetidas. Tampoco hay evidencias relevantes de variabilidad relacionadas con el género, la raza o el ritmo circadiano. El perfil farmacocinético es comparable en voluntarios sanos y en pacientes con epilepsia.

Debido a su absorción completa y lineal, pueden predecirse los niveles plasmáticos en mg/kg de peso, a partir de una dosis de levetiracetam administrada por vía oral. Por lo que no es necesario monitorear los niveles plasmáticos de levetiracetam.

En niños y adultos se ha observado una correlación significativa entre las concentraciones plasmáticas y en saliva de levetiracetam (la relación de concentración saliva/plasma se encuentra en el rango de 1 a 1.7 para las tabletas orales y 4 horas después de administrar la solución oral).

Adultos y adolescentes
Absorción
La biodisponibilidad de las tabletas de liberación prolongada es similar a la de las tabletas de liberación inmediata. La farmacocinética (ABC y C_máx) mostró ser proporcional después de la administración de la dosis única de 1,000 mg, 2,000 mg y 3,000 mg de tabletas de liberación prolongada de levetiracetam. Las concentraciones plasmáticas pico (C_máx) se alcanzan en alrededor de 4 horas. La administración individual de dos tabletas de liberación prolongada de 500 mg una vez al día produjo concentraciones plasmáticas máximas comparables, y de área bajo la concentración plasmática frente al tiempo, como sucedió con la administración de una tableta de liberación inmediata de 500 mg dos veces al día en ayunas. Después de múltiples dosis con tabletas de liberación prolongada, la tasa de exposición (ABC_0-24) fue similar a la tasa de exposición después de múltiples dosis con tabletas de liberación inmediata. C_máx y C_min fueron más bajas por 17% y 26% respectivamente, después de dosis de tabletas de liberación prolongada en comparación con tabletas de liberación inmediata a dosis múltiples.

Dos tabletas de liberación prolongada de 750 mg fueron bioequivalentes a una única administración de tres tabletas de liberación prolongada de 500 mg.

La administración de tabletas de liberación prolongada en estado postprandial resultó en una concentración pico mayor y en un tiempo medio a pico mayor (T_máx de 2 horas más).

La relación entre la efectividad de la misma dosis diaria de tabletas de liberación prolongada y tabletas de liberación inmediata no ha sido estudiada y es desconocida.

Levetiracetam es liberado lentamente mediante difusión del gel que se forma después de la deglución (cuando la matriz de hipromelosa de la tableta está en contacto con el agua o con los líquidos fisiológicos) y es absorbido a lo largo del tracto intestinal.

Los pacientes podrán ocasionalmente observar en las heces la matriz de la tableta vacía.

Distribución
No se cuenta con datos disponibles de distribución en tejido humano. Ni el levetiracetam ni su metabolito primario se unen significativamente a las proteínas plasmáticas (< 10%). El volumen de distribución del levetiracetam es de aproximadamente 0.5 a 0.7 l/kg, un valor cercano al volumen corporal total de agua.

Biotransformación
El levetiracetam no es metabolizado extensamente en humanos. Su vía metabólica principal (24% de la dosis) es la hidrólisis enzimática del grupo acetamida. La producción del metabolito primario, ucb L057, no es mediada por las isoformas del citocromo P450 hepático. La hidrólisis del grupo acetamida fue cuantificable en gran número de tejidos, incluyendo a las células sanguíneas. El metabolito ucb L057 es farmacológicamente inactivo.

También se identificaron 2 metabolitos menores. Uno, obtenido por la hidroxilación del anillo pirrolidona (1.6% de la dosis) y el otro, por la apertura del anillo pirrolidona (0.9% de la dosis).

Otros compuestos no identificados participaron únicamente con el 0.6% de la dosis.

No se evidenció interconversión enantiomérica in vivo para el levetiracetam o para su metabolito principal.

En ensayos in vitro, el levetiracetam y su metabolito primario mostraron que no inhiben la actividad de las isoformas hepáticas principales del citocromo P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 1A2) en humanos, de la glucuronil transferasa (UGT1A1 y UGT1A6) y de la actividad hidroxilasa epóxica. Además, el levetiracetam no afecta la glucuronización in vitro del ácido valproico.

En cultivo de hepatocitos humanos, el levetiracetam tiene un efecto mínimo o nulo en la conjugación del etinilestradiol o de CYP1A1/2. Levetiracetam causa una inducción moderada de CYP2B6 y CYP3A4 a concentraciones elevadas (680 μg/mL), sin embargo, a concentraciones aproximadas a C_máx, que se alcanza después de aplicaciones repetidas de 1,500 mg/dos veces/día, los efectos no fueron considerados biológicamente relevantes. Debido a todo lo anterior, la interacción de Keppra^® XR con otras sustancias o viceversa es muy improbable.

Eliminación
La vida media plasmática en adultos es de 7 ± 1 horas y no varía con la dosis, vía de administración o administración repetida. El promedio de la depuración corporal total es de 0.96 ml/min/kg.

La principal vía de eliminación es la urinaria, con por lo menos el 95% de la dosis, (aproximadamente el 93% de la dosis se excretó en un periodo de 48 hrs.). La excreción por vía fecal representa únicamente el 0.3% de la dosis.

La excreción urinaria acumulativa del levetiracetam y su metabolito primario durante las primeras 48 horas, registró el 66% y el 24% de la dosis. La depuración renal de levetiracetam y de ucb L057 es de 0.6 y 4.2 ml/min/kg respectivamente, lo que indica que el levetiracetam es excretado por filtración glomerular con la subsecuente reabsorción tubular y que el metabolito primario también se excreta por secreción tubular activa además de la filtración glomerular. La eliminación de levetiracetam se correlaciona con la depuración de creatinina.

Ancianos
En los ancianos, la vida media se incrementa en aproximadamente un 40% (10 a 11 h). Esto se relaciona con la disminución de la función renal en esta población.

Insuficiencia renal
La depuración corporal aparente está correlacionada con la depuración de creatinina, tanto para levetiracetam como para su metabolito primario. Por lo que se recomienda ajustar la dosis diaria de mantenimiento de Keppra^® XR, basándose en la depuración de creatinina de los pacientes con insuficiencia renal moderada y severa.

En pacientes adultos con patología renal terminal anúrica, la vida media fue aproximadamente de 25 y de 3.1 horas durante los períodos interdiálisis e intradiálisis respectivamente La fracción de levetiracetam eliminada durante una sesión de diálisis normal de 4horas fue de un 51%.

Insuficiencia hepática
No se presentó modificación relevante de la depuración de levetiracetam en los sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) a moderada (Child-Pugh B), la farmacocinética del levetiracetam resulto sin cambios. En sujetos con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C), la depuración total fue del 50% de la de sujetos normales, pero la depuración renal disminuida explica la mayor parte de la reducción.

No se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática severa, la depuración de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% de la dosis diaria de mantenimiento cuando la depuración de creatinina es < 60 ml/min/1.73m².

Niños (12 a 16 años)
Se realizó un estudio de etiqueta abierta para comparar la farmacocinética de las tabletas de liberación prolongada en niños de 12 a 16 años de edad, con la farmacocinética en pacientes adultos posterior a la administración repetida. El ABC y la C_máx fueron equivalentes en los dos grupos de edad.

Farmacodinamia:
Grupo Farmacoterapéutico
Antiepiléptico, código ATC: N03AX14.
La sustancia activa, levetiracetam, es un derivado de la pirrolidona (S-enantiómero de α-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida), no relacionado químicamente con las sustancias activas antiepilépticas existentes.

Mecanismo de acción
El mecanismo de acción del levetiracetam no ha sido totalmente dilucidado, pero parece ser diferente a los mecanismos de los fármacos antiepilépticos actuales. Los estudios in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal.

Los estudios in vitro muestran que el levetiracetam afecta los niveles de Ca²⁺ intraneuronal por inhibición parcial de las corrientes de Ca²⁺ de tipo N y por reducción de la liberación de Ca²⁺ de las reservas intraneuronales. Adicionalmente, revierte parcialmente las reducciones en las corrientes generadas por GABA y glicina inducidas por zinc y β-carbolinas. Más aún, el levetiracetam ha mostrado en estudios in vitro que se une a sitios específicos del tejido cerebral de los roedores. Este sitio de unión es la proteína de la vesícula sináptica 2A, que se cree está involucrada en la fusión de las vesículas y liberación de neurotransmisores. El levetiracetam y los análogos relacionados muestran un rango de afinidad para la unión de la proteína de la vesícula sináptica 2A que correlaciona con la potencia de su protección anticonvulsiva en el modelo audiogénico de epilepsia del ratón. Este hallazgo sugiere que la interacción entre levetiracetam y la proteína de la vesícula sináptica 2A parece contribuir al mecanismo de acción antiepiléptico del fármaco.

Efectos farmacodinámicos
El levetiracetam induce protección contra las crisis en un amplio rango de modelos animales de crisis generalizadas primarias y parciales (focales) sin tener efecto pro-convulsivo. Su metabolito principal es inactivo.

En el hombre, la actividad en las condiciones de epilepsias parciales (focales) y generalizadas (descargas epileptiformes/ respuestas fotoparoxísticas) han confirmado el amplio espectro de su perfil farmacológico preclínico.

Estudios Clínicos de Eficacia con la Formulación de Liberación Prolongada
Monoterapia
La eficacia de las tabletas de liberación prolongada de levetiracetam en la conversión a monoterapia se estableció en un estudio de asignación aleatoria , doble ciego, multicéntrico, de control histórico con un periodo de evaluación de 18 semanas (esto es, un periodo de valoración de 2 semanas, un periodo de retiro de 6 semanas para los medicamentos antiepilépticos precedentes, seguidas de un periodo de monoterapia de 10 semanas) en pacientes de 12 a 75 años de edad con crisis de inicio parcial (focal). En dicho estudio, los pacientes estaban recibiendo dosis estables de un máximo de 2 medicamentos antiepilépticos durante el período basal de 8 semanas. Los pacientes que estaban tomando 2 medicamentos antiepilépticos debían estar tomando < 50% de la dosis de mantenimiento mínima recomendada para 1 de los 2 medicamentos antiepilépticos. Los pacientes se asignaron aleatoriamente para recibir en última instancia ya fuera levetiracetam 1000 mg/día ó 2000 mg/día, y se compararon sus resultados con el grupo de control histórico. Se consideró que la superioridad estadística sobre el control histórico quedaría demostrada si el límite superior de un intervalo de confianza bilateral al 95% para el porcentaje de pacientes que cumplieran el criterio de salida y a quienes se administró levetiracetam, permanecía por debajo del límite inferior de predicción del 95% siendo de 67.8% derivado de los datos del control histórico.

El paciente se retiraba del estudio si cumplía uno o más de los siguientes criterios: (1) un incremento al doble de la frecuencia de crisis parciales (focales) en cualquier momento del periodo de tratamiento de 4 semanas en comparación a la línea basal, (2) un incremento del doble de la frecuencia más elevada de crisis en 2 días consecutivos ocurridas durante el período basal, (3) Que ocurra una crisis generalizada si no se había presentado ninguna en los 6 meses previos a la asignación aleatoria, (4) un episodio de estatus epiléptico o una prolongación o empeoramiento en la duración o frecuencia de la crisis, que a juicio del investigador requiera intervención.

Para el grupo con 2000 mg/día de levetiracetam, la estimación del porcentaje de los pacientes que cumplían con al menos 1 criterio de salida fue del 37.5% (IC 95%: 29.7%, 45.3%). El límite superior del IC 95% bilateral (45.3%) estuvo por debajo del límite inferior del 67.8% derivado de los datos del control histórico.

Terapia Adjunta
La eficacia de las tabletas de levetiracetam de liberación prolongada como terapia concomitante (en adición a otros medicamentos antiepilépticos) fue establecida en un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, controlado con placebo, a través de 7 países en pacientes que tenían crisis refractarias de inicio parcial (focal) con o sin generalización secundaria. Los pacientes enrolados tuvieron al menos ocho crisis parciales (focales) con o sin generalización secundaria durante el periodo basal de 8 semanas y al menos dos crisis parciales (focales) en cada intervalo de 4 semanas del periodo basal. Los pacientes estaban tomando un régimen de dosis estable de al menos uno, y podían tomar un máximo de tres FAEs. Después de un periodo basal de 8 semanas, se aleatorizaron a 158 pacientes para recibir placebo (N=79) o tabletas de levetiracetam de liberación prolongada (2 tabletas de 500 mg) (N=79) administradas una vez al día durante un periodo de tratamiento de 12 semanas.

El criterio de evaluación primario de eficacia fue la frecuencia semanal de crisis de inicio parcial (focal) (Tipo I) durante el periodo de tratamiento. El porcentaje de reducción versus el placebo en la frecuencia semanal de crisis de inicio parcial (focal) durante el periodo de tratamiento fue de 14.4% (estadísticamente significativa; LEV n = 75; PBO n = 78).

Hipersensibilidad al levetiracetam, a otros derivados de la pirrolidona o a cualquiera de los componentes de la fórmula. No debe utilizarse en el embarazo ni en la lactancia, ni en menores de 12 años.

Insuficiencia Renal
La administración de Keppra^® XR a pacientes con insuficiencia renal puede requerir un ajuste de dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática severa se recomienda una evaluación de la función renal antes de la selección de la dosis.

Recuento de células sanguíneas
Se han descrito casos de disminución en los recuentos de células sanguíneas (neutropenia, agranulocitosis, leucopenia, trombocitopenia y pancitopenia) asociados con la administración de levetiracetam. En pacientes que experimenten debilidad importante, pirexia, infecciones recurrentes o trastornos de la coagulación se recomienda un recuento de células sanguíneas completo.

Suicidio
Se han reportado suicidios, intentos de suicidio, pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos (incluyendo levetiracetam). Un meta-análisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos ha mostrado un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo.

Por lo tanto, los pacientes deben ser vigilados para detectar signos de depresión y/o pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de depresión y/o pensamientos suicidas.

Reacciones psiquiátricas y cambios en el comportamiento
Levetiracetam puede causar cambios en el comportamiento (por ejemplo: Agresión, agitación, ira, ansiedad, apatía, depresión, hostilidad e irritabilidad) y síntomas psicóticos. Se debe vigilar a los pacientes tratados con levetiracetam para detectar la aparición de signos y síntomas psiquiátricos.

Agravamiento de las crisis
Se puede llegar a observar una reacción paradójica de agravamiento de las crisis, especialmente al iniciar el tratamiento o al aumentar la dosis.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas
No se ha realizado ningún estudio de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Debido a la posible diferencia en la sensibilidad individual, algunos pacientes podrían experimentar somnolencia u otros síntomas relacionados al sistema nervioso central, al inicio del tratamiento o después de un incremento en la dosis. Por lo tanto, se recomienda tener cuidado en dichos pacientes al realizar tareas calificadas, por ejemplo: Conducir vehículos u operar maquinaria. Se aconseja a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria hasta que se compruebe que su capacidad para realizar estas actividades no se afecta.

Mujeres en edad fértil
Las mujeres en edad fértil deben recibir el consejo de un especialista. Cuando una mujer está planeando quedar embarazada se debe revisar el tratamiento con levetiracetam. Al igual que con todos los medicamentos antiepilépticos, se debe evitar la descontinuación repentina de levetiracetam, ya que, puede conducir a la aparición de crisis que pueden tener consecuencias serias para la mujer y para el feto. Siempre que sea posible es preferible la monoterapia, ya que, el tratamiento con múltiples medicamentos antiepilépticos puede estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que con la monoterapia, dependiendo de los antiepilépticos asociados.

Embarazo
La gran cantidad de datos post-comercialización en mujeres embarazadas expuestas a monoterapia con levetiracetam (más de 1, 800 entre los que hay más de 1,500 exposiciones ocurridas durante el primer trimestre), no sugieren un aumento en el riesgo de malformaciones mayores.

Hay evidencia limitada disponible sobre el desarrollo neurológico de niños expuestos a monoterapia con Keppra^® in utero. Sin embargo, los estudios epidemiológicos publicados no sugieren un riesgo incrementado de trastornos del desarrollo neurológico o retrasos.

En general, la terapia con múltiples medicamentos antiepilépticos (incluyendo la politerapia que contiene levetiracetam) está asociada con un alto riesgo de malformaciones mayores que con la monoterapia (ver Mujeres en edad fértil). Levetiracetam se puede utilizar durante el embarazo, si tras una cuidadosa evaluación, se considera clínicamente necesario. Siempre y cuando el beneficio deseado justifique el riesgo potencial para el feto. En tal caso, se recomienda la dosis efectiva más baja.

Los cambios fisiológicos que ocurren durante el embarazo pueden afectar la concentración del levetiracetam. Se ha observado una disminución de la concentración plasmática del levetiracetam durante el embarazo. Esta disminución es más pronunciada durante el tercer trimestre (hasta 60% de la concentración basal antes del embarazo).

Se debe asegurar un control clínico adecuado (como puede ser el monitoreo de niveles séricos y una evaluación del ajuste de la dosis) de las mujeres embarazada tratadas con levetiracetam.

Lactancia
El levetiracetam es excretado en la leche materna humana. Por lo tanto, no se recomienda amamantar. Sin embargo, si es necesario el tratamiento con levetiracetam durante la lactancia, se debe sopesar el riesgo/beneficio del tratamiento, al considerar la importancia de la lactancia.

Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente fueron nasofaringitis, somnolencia, cefalea, fatiga y mareo. El perfil de reacciones adversas que se muestra más abajo se basa en el análisis del conjunto de los ensayos clínicos controlados con placebo en todas las indicaciones estudiadas, con un total de 3,416 pacientes tratados con levetiracetam. Estos datos se complementan con el uso de levetiracetam en los correspondientes ensayos de etiqueta abierta, así como con la experiencia post-comercialización. El perfil de seguridad de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad (adultos y pacientes pediátricos) y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia.

Tabla de reacciones adversas
A continuación, se incluye una tabla de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos (en adultos, adolescentes, niños y lactantes mayores de 1 mes) y en la experiencia post-comercialización de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos y por frecuencia. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad y su frecuencia se define de la siguiente manera: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 a <1/1,000) y muy raras (<1/10,000).

* La prevalencia es significativamente mayor en pacientes japoneses en comparación con pacientes no japoneses.

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas
El riesgo de anorexia es mayor cuando levetiracetam se administra junto con topiramato. En varios casos de alopecia, se observó una recuperación al suspender el tratamiento con levetiracetam.

En alguno de los casos de pancitopenia se identificó supresión de la médula ósea.

Se han observado casos raros de la prolongación del intervalo QT en la vigilancia post-comercialización.

Población pediátrica
En pacientes de 4 - 16 años de edad, un total de 645 pacientes han sido tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con placebo y de etiqueta abierta. 233 de estos pacientes fueron tratados con levetiracetam en los ensayos controlados con placebo, estos datos se complementan con la experiencia post-comercialización del uso de levetiracetam.

El perfil de reacciones adversas de levetiracetam es, en general, similar en todos los grupos de edad y en todas las indicaciones aprobadas en epilepsia. Los resultados de seguridad en los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes pediátricos coincidieron con el perfil de seguridad de levetiracetam en adultos excepto por las reacciones adversas psiquiátricas y de comportamiento, las cuales fueron más frecuentes en niños que en adultos. En niños y adolescentes de 4 a 16 años de edad, vómitos (muy frecuente, 11.2%), agitación (frecuente, 3.4%), cambios de humor (frecuente, 2.1%), inestabilidad emocional (frecuente, 1.7%), agresividad (frecuente, 8.2%), comportamiento anormal (frecuente, 5.6%) y letargo (frecuente, 3.9%) fueron notificados más frecuentemente que en otros rangos de edad o que en el perfil de seguridad global.

Un estudio de seguridad pediátrica doble ciego controlado con placebo con diseño de no-inferioridad ha evaluado los efectos cognitivos y neuropsicológicos de levetiracetam en niños de 4 a 16 años de edad con crisis de inicio parcial (focal). Se concluyó que Keppra^® no era diferente (no era inferior) a placebo con respecto al cambio en la puntuación en la escala “Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite” desde el inicio en la población por protocolo. Los resultados relacionados con la función emocional y el comportamiento, medidos de forma estandarizada y sistemática usando un instrumento validado (Cuestionario de Comportamiento Infantil de Achenbach (CBCL)), indicaron un empeoramiento del comportamiento agresivo en los pacientes tratados con levetiracetam. Sin embargo, los sujetos que tomaron levetiracetam en el ensayo de seguimiento a largo plazo abierto no experimentaron un empeoramiento, en promedio, en su función emocional y comportamiento; en concreto, las medidas del comportamiento agresivo no empeoraron con respecto al inicio.

Medicamentos antiepilépticos
Los resultados de estudios clínicos indican que levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de medicamentos antiepilépticos conocidos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, lamotrigina, gabapentina y primidona) y estos medicamentos no influyen en la farmacocinética de levetiracetam.

La depuración de levetiracetam fue 22% mayor en niños que toman medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas, al compararse con la de los niños tratados con medicamentos antiepilépticos no inductores enzimáticos. No se recomienda el ajuste de dosis. El levetiracetam no afecta las concentraciones plasmáticas de carbamazepina, valproato, topiramato y/o lamotrigina.

Probenecid
Se ha comprobado que probenecid (500 mg cuatro veces al día), un agente bloqueador de la secreción tubular renal inhibe la depuración renal del metabolito primario, pero no del levetiracetam. Sin embargo, los niveles de la concentración de este metabolito se mantienen bajos. Es de esperar que otros fármacos que se excretan por secreción tubular activa puedan reducir también la depuración renal del metabolito. No se ha estudiado el efecto del levetiracetam sobre el probenecid y no se conoce el efecto de levetiracetam sobre otros fármacos secretados activamente, por ejemplo: Antiinflamatorios No Esteroideos (AINES), sulfonamidas y metotrexato.

Anticonceptivos orales y otras interacciones farmacocinéticas
Dosis diarias de 1,000 mg de levetiracetam no influyen en la farmacocinética de los anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel); no se modifican los parámetros endocrinos (hormona luteinizante y progesterona). Dosis diarias de 2,000 mg de levetiracetam no influyeron en la farmacocinética de la digoxina y de la warfarina; no se modificó el tiempo de protrombina. La coadministración con digoxina, anticonceptivos orales y warfarina no tuvo influencia sobre la farmacocinética del levetiracetam.

Laxantes
Al administrar de forma concomitante el laxante osmótico macrogol con levetiracetam por vía oral, se han notificado casos aislados de disminución de la eficacia de levetiracetam. Por ello, no se debe tomar macrogol por vía oral al menos durante una hora antes o una hora después de tomar levetiracetam.

Antiácidos
No hay información disponible de la influencia de antiácidos en la absorción del levetiracetam.

Alimentos y Alcohol
De la misma manera, la absorción del levetiracetam no es afectada por alimentos, sin embargo, la tasa de absorción se encuentra ligeramente disminuida.

No se dispone de datos sobre la interacción del levetiracetam con alcohol.

No se han reportado hasta la fecha, aunque en la experiencia post-comercialización se han observado resultados anormales en las pruebas de funcionamiento hepático y parámetros hematológicos.

Basándose en los estudios convencionales de seguridad, farmacología, genotoxicidad y carcinogenicidad, los resultados preclínicos no muestran riesgo especial en los humanos.

No se observaron efectos adversos en los estudios clínicos, pero se observaron en rata y en una menor medida en ratones, a niveles de exposición similares a los niveles de la exposición humana con una relevancia posible para uso clínico, los cuales fueron cambios hepáticos que indicaron una respuesta adaptativa, tal como un aumento en el peso e hipertrofia centrilobular, infiltración de grasas y aumento de enzimas hepáticas en el plasma.

Carcinogénesis
Las ratas fueron dosificadas con el levetiracetam en la dieta durante 104 semanas a dosis de 50, 300 y 1,800 mg/kg/día. La dosis más alta corresponde a 6 veces la Dosis diaria Máxima Recomendada en Humanos (MRHD) de 3,000 mg sobre una base de mg/m² y ésta también proporciona una exposición sistémica (ABC) aproximadamente 6 veces lo alcanzado en humanos que recibían la MRHD. No hay evidencia de carcinogenicidad.

Se han realizado dos estudios de desarrollo en ratones. En un estudio, los ratones recibieron levetiracetam en la dieta durante 80 semanas en dosis de 60, 240 y 960 mg/kg/día (la dosis alta es equivalente a 2 veces la MRHD sobre un mg/m² o base de exposición). En un segundo estudio, los ratones recibieron levetiracetam por vía oral con sonda durante 2 años a niveles de dosis de 1,000, 2,000 y 4,000 mg/kg/día. Debido a la baja sobrevivencia en la dosis más alta 4,000 mg/kg/día en este estudio, la dosis alta fue reducida a 3,000 mg/kg/ día (equivalente a 12 veces la MRHD). Ni unos ni otros estudios demostraron evidencia de carcinogenicidad.

Se llevaron a cabo dos estudios de desarrollo embriofetal (DEF) en ratas a 400, 1,200 y 3,600 mg/kg/día. A 3,600 mg/kg/día, en únicamente uno de los 2 estudios DEF, hubo una leve disminución en el peso fetal asociado con un aumento marginal en las variaciones esqueléticas/ anomalías menores. No hubo ningún efecto en la mortalidad embrionaria ni un aumento en la incidencia de malformaciones. El NOAEL (Nivel sin Efecto Adverso Observado) fue de 3,600 mg/kg/día para las ratas hembras preñadas (x 12 la MRHD en una base de mg/m²) y 1,200 mg/kg/día para los fetos.

Se llevaron a cabo cuatro estudios de desarrollo embriofetal en conejos que cubrieron dosis de 200, 600, 800, 1,200 y 1,800 mg/kg/día. El nivel de dosis de 1,800 mg/kg/día indujo una toxicidad materna marcada y una disminución en el peso fetal asociado con un aumento en la incidencia de fetos con anomalías cardiovascular/esqueléticas. El NOAEL fue < 200 mg/kg/día para las hembras y 200 mg/kg/día para los fetos (igual a la MRHD en una base de mg/m²).

Se llevó a cabo un estudio de desarrollo perinatal y postnatal en ratas con dosis de levetiracetam de 70, 350 y 1,800 mg/kg/día. El NOAEL fue ≥ 1,800 mg/kg/día para las hembras F0, y para la supervivencia, crecimiento y desarrollo de la cría F1 hasta el destete (x 6 la MRHD en una base mg/m²).

Los estudios en animales neonatales y jóvenes (ratas y perros) demostraron que no se observaron efectos adversos en ninguno de los criterios de evaluación de desarrollo o maduración estándar a dosis de hasta 1,800 mg/kg/día (x 6 – 17 la MRHD en una base de mg/m²).

Fertilidad
No se ha detectado algún impacto sobre la fertilidad en estudios con animales. No hay datos clínicos disponibles, se desconoce el riesgo potencial para los humanos.

Las tabletas de liberación prolongada deben ser administradas por vía oral, tragadas con líquido.

La dosis diaria para las tabletas de liberación prolongada es una vez al día.

Levetiracetam puede ser tomado con o sin alimentos. Después de una administración oral un sabor amargo puede ser experimentado.

Descontinuación
De acuerdo con las prácticas clínicas actuales, si Keppra^® XR debe descontinuarse, se recomienda que el retiro se realice gradualmente (por ejemplo, en adultos y adolescentes que pesan 50 Kg o más, disminución de 500 mg dos veces al día cada dos a cuatro semanas).

Monoterapia
Monoterapia en Adultos y Adolescentes de 16 años y mayores.

La dosis inicial recomendada es de 500 mg una vez al día la cual debe aumentarse hasta la dosis terapéutica inicial de 1,000 mg una vez al día (500 mg dos veces al día) después de 2 semanas.

La dosificación diaria se puede ajustar en incrementos de 500mg cada 2 semanas a una dosis diaria recomendada máxima de 3,000 mg.

Terapia de adición
El médico debe prescribir la forma farmacéutica, presentación y concentración más adecuadas de acuerdo con el peso, la edad y la dosis.

No se recomienda el uso de las tabletas de liberación prolongada de levetiracetam en niños menores de 12 años debido a que no han sido establecidas su seguridad y eficacia.

Adultos (de 18 años y mayores) y adolescentes (de 12 a 17 años) con 50 kg de peso o más
La dosis terapéutica inicial es de 1,000 mg/día (500 mg dos veces al día). Esta dosis puede ser iniciada desde el primer día de tratamiento.

Dependiendo de la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis diaria puede incrementarse hasta 3,000 mg/día. Los cambios en la dosis pueden hacerse en incrementos o decrementos de 1,000 mg/día cada dos a cuatro semanas.

Adolescentes (de 12 a 17 años) con peso menor a 50 kg
Los adolescentes que pesen menos de 50 kg de preferencia deben iniciar el tratamiento con Keppra^® Solución Oral 100 mg / ml. Para recomendaciones detalladas de dosificación, consulte la información para prescribir de dicho producto.

Ancianos (desde 65 años)
Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes ancianos con función renal comprometida (ver Pacientes con insuficiencia renal).

Pacientes con insuficiencia renal
La dosis diaria de Keppra^® XR debe individualizarse de acuerdo con la función renal. Refiérase a las siguientes tablas y ajuste la dosis como se indica. Para utilizar las tablas de dosificación, es necesario un estimado de la depuración de creatinina (CL_cr) del paciente en ml/min/1.73 m².

Para adultos, el CL_cr en ml/min puede calcularse a partir de la determinación de creatinina sérica (mg/dl) utilizando la siguiente fórmula:

Posteriormente, el CL_cr es ajustado por el área de superficie corporal (ASC), como sigue:

Ajuste de dosis para adultos y adolescentes con insuficiencia renal que pesen 50 kg o más.

Pacientes con insuficiencia hepática
No es necesario hacer un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. En pacientes con Insuficiencia hepática severa, la depuración de creatinina puede subestimar la insuficiencia renal. Por lo tanto, se recomienda una reducción del 50% en la dosis de mantenimiento diaria cuando la depuración de creatinina es < 60 ml/min/1.73 m².

Vía de administración: Oral .

Síntomas
Se han observado casos de somnolencia, agitación, agresión, depresión del nivel de conciencia, depresión respiratoria y coma por la sobredosis de levetiracetam.

Tratamiento de la sobredosificación
En la sobredosis aguda puede vaciarse el contenido del estómago por lavado gástrico o por inducción de la emesis. No hay antídoto específico para el levetiracetam. El tratamiento de una sobredosis será sintomático y puede incluir hemodiálisis. La eficacia de la eliminación por diálisis es del 60% para levetiracetam y del 74% para el metabolito primario.

Caja con 30 o 60 tabletas de 500 mg de liberación prolongada.

Consérvese a no más de 30° C.

Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.
No se use en el embarazo, la lactancia, ni en menores de 12 años.
Léase instructivo anexo.
No se deje al alcance ni a la vista de los niños.
Su venta requiere receta médica.
Literatura exclusiva para el médico.
Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y Farmacovigilancia@chinoin.com

Productos Farmacéuticos, S.A. de C.V.
Km. 4.2 Carretera a Pabellón de Hidalgo, C.P. 20420,
Rincón de Romos, Aguascalientes, México.

Reg. No. 132M2013 SSA IV

Junio 2020

Levetiracetam - CCDS. v.2.3 – 05-Nov-2019 – v.4.0.- 17-Mar-2020