Propiedades farmacodinámicas: Gefitinib es un inhibidor selectivo de tirosina cinasa del Receptor del Factor de Crecimiento Epidérmico (RFCE), comúnmente expresado en tumores humanos sólidos de origen epitelial. La inhibición de la actividad de tirosina cinasa del RFCE inhibe el crecimiento, metástasis y angiogénesis de los tumores e incrementa la apoptosis de las células tumorales.
Los pacientes que nunca han fumado, con tipo histológico de adenocarcinoma, del género femenino o de origen étnico asiático, tienen una mayor probabilidad de ser beneficiados con el tratamiento de Fexilev ®. Estas características clínicas también se asocian con un incremento de tumores positivos para mutaciones del RFCE.
Estudio IPASS: En un estudio clínico fase III realizado en Asia en 1,217 pacientes con CPCNP avanzado (etapa IIIB o IV) con histología de adenocarcinoma, fumadores (dejando de fumar hace más de 15 años y fumando menos de 10 paquetes por año) o que nunca fumaron y que no recibieron previamente quimioterapia, Gefitinib demostró ser superior a carboplatino (AUC 5.0 o 6.0)/paclitaxel (200 mg/m2) en términos de Sobrevida Libre de Progresión (SLP) (Índice de Riesgo [IR] 0.741, IC de 95% = 0.651 a 0.845, p < 0.0001) que fue el objetivo de valoración primario del estudio. El efecto no fue constante a través del tiempo, inicialmente a favor de carboplatino/paclitaxel y posteriormente favoreciendo a Gefitinib, por las diferencias en los resultados del SLP por el estado de mutación por RFCE. El estado de mutación del RFCE fue un fuerte biomarcador predictivo para el efecto de gefitinib en comparación con carboplatino/paclitaxel.
La tasa de respuesta objetiva (TRO) fue superior para Gefitinib (43.0%) con respecto a la de carboplatino/paclitaxel (32.2%) (Índice de Probabilidad [IP] 1.59, IC de 95% = 1.25 a 2.01, p = 0.0001). Una cantidad significativa de pacientes tratados con Gefitinib experimentaron una mejoría clínicamente importante en la calidad de vida (CDV) en comparación con carboplatino/paclitaxel (Evaluación Funcional de la Terapia de Cáncer de Pulmón [FACT-L] resultado total; 48% vs. 41%, IP 1.34, IC del 95% = 1.06 a 1.69, p = 0.0148; Índice de Resultados de Estudio Clínico [TOI]) 46% vs. 33%, IP 1.78 IC de 95% = 1.40 a 2.26, p < 0.0001. Proporciones similares de pacientes en ambos tratamientos, experimentaron una mejoría en los síntomas de cáncer de pulmón (FACT-L Sub-escala de evaluación de Cáncer de Pulmón [LCS] 52% para Gefitinib vs. 49% para carboplatino/ paclitaxel (IP 1.13, IC de 95% = 0.90 a 1.42, p = 0.3037).
Se efectuaron análisis exploratorios, previstos en el protocolo, de los datos de los biomarcadores al momento del análisis primario. En total pudieron evaluarse los resultados de los análisis de mutación del RFCE de 437 pacientes. La SLP fue significativamente más larga con Gefitinib que con carboplatino/paclitaxel en los pacientes que tenían mutaciones del RFCE (n = 261, IP 0.48, IC de 95%, 0.36 a 0.64, p < 0.0001), y significativamente más larga con carboplatino/paclitaxel que con Gefitinib en los pacientes con mutación negativa del RFCE (n = 176, IP 2.85, IC de 95%, 2.05 a 3.98, p < 0.0001). Los pacientes fueron considerados mutación positiva del RFCE si el Sistema de Detección de Mutaciones Refractarias a la Amplificación (AMRS) detectaba una de las 29 mutaciones del RFCE utilizando el kit de detección de mutaciones RFCE 29 de DxS. Se consideraron pacientes mutación negativa si se analizaban exitosamente las muestras y no se detectaba ninguna de las 29 mutaciones del RFCE. Los resultados de SLP en el subgrupo con estatus de mutación EGFR. Los resultados de PFS en el subgrupo con estado de mutación EGFR desconocido (índice de riesgo con gefitinib, 0.68; IC 95%, 0.58 a 0.81; P < 0.0001) fueron similares a los de la población global.
En los pacientes con mutación positiva del RFCE, la TRO de Gefitinib (71.2%) fue superior a la de carboplatino/paclitaxel (47.3%) (IP 2.751, IC de 95% 1.646 a 4.596, p = 0.0001). En pacientes con mutación negativa del RFCE, la Velocidad de Respuesta Objetiva (VRO) fue superior para carboplatino/paclitaxel (23.5%) vs. Gefitinib (1.1%) (IP 0.036, IC de 95% 0.005 a 0.273, p = 0.0013).
En pacientes con mutación positiva del RFCE, más pacientes tratados con Gefitinib experimentaron una mejoría en la CDV y los síntomas del cáncer de pulmón vs. carboplatino/ paclitaxel (resultado total FACT-L; 70.2% vs. 44.5%, p < 0.0001) (TOI 70.2% vs. 38.3%, p < 0.0001) (LCS 75.6% vs. 53.9%, p = 0.0003). En pacientes con mutación negativa del RFCE significativamente más pacientes tratados con carboplatino/paclitaxel experimentaron una mejoría en la CDV y los síntomas del cáncer de pulmón vs. Gefitinib (resultado total FACT-L; 36.3% vs. 14.6%, p < 0.0021) (TOI 28.8% vs. 12.4%, p < 0.0111) (LCS 47.5% vs. 20.2%, p = 0.0002).
Se realizó un análisis de supervivencia global (OS) después de 954 muertes (78% de madurez), que no demostró una diferencia estadísticamente significativa en la OS para Gefitinib comparado con carboplatino/paclitaxel, en la población global del estudio (HR 0.901, IC 95% 0.793 a 1.023; p = 0.1087). Mediana de la OS: Gefitinib, 18.8 meses; carboplatino/paclitaxel, 17.4 meses.
Los análisis de los subgrupos de OS por estado de mutación EGFR no mostraron una diferencia significativa en OS para Gefitinib comparado con carboplatino/paclitaxel en el subgrupo de pacientes con tumores con mutación positiva (HR 1.002, IC 95% 0.756 a 1.328; mediana OS 21.6 meses vs. 21.9 meses) o negativa (HR 1.181, IC 95% 0.857 a 1.628; mediana OS 11.2 meses vs. 12.7 meses). La evolución de la OS en el subgrupo de pacientes con mutación positiva conocida (HR 0.818, IC 95% 0.696 a 0.962; mediana OS 18.9 meses vs. 17.2 meses) fue consistente con la población global.
En el estudio IPASS, Gefitinib demostró PFS, ORR, QOL y alivio de los síntomas, superiores, sin diferencia significativa en la supervivencia global en comparación con carboplatino/paclitaxel, en los pacientes previamente no tratados, con CPNM localmente avanzado o metastásico, cuyos tumores albergaban mutaciones activadoras del EGFR tirosina cinasa.
Estudio INTEREST: En un estudio clínico fase III con 1,466 pacientes con CPCNP localmente avanzado o metastásico quienes previamente habían recibido quimioterapia con platino y fueron elegidos para otro tratamiento con quimioterapia, Gefitinib demostró no ser inferior a docetaxel (75 mg/m2) en términos de sobrevida global (Índice de Riesgo [IR] 1.020, Intervalo de Confianza [IC] de 96% de 0.905 a 1.150 [completamente debajo del límite de no inferioridad 1.154], mediana 7.6 vs. 8.0 meses).
Gefitinib también tuvo sobrevida libre de progresión similar (IR 1.04, IC de 95% de 0.93 a 1.18 p = 0.466, mediana 2.2 vs. 2.7 meses) y velocidad de respuesta objetiva similar (9.1% vs. 7.6%, índice de probabilidad [IP] 1.22, IC de 95% de 0.82 a 1.84, p = 0.3257) en comparación con docetaxel.
Una cantidad significativa de pacientes tratados con Gefitinib experimentaron una mejoría clínicamente importante en la CDV en comparación con docetaxel (Evaluación Funcional de la Terapia de Cáncer de Pulmón [FACT-L] Índice de Resultados de Estudio Clínico [TOI]): 17% vs. 10%, p = 0.0026; resultado total FACT-L: 25% vs. 15%, p < 0.0001). Proporciones similares de pacientes en ambos tratamientos experimentaron una mejoría en los síntomas de cáncer de pulmón (FACT-L Sub-escala de cáncer de pulmón [LCS] 20% vs. 17%, p = 0.1329).
El análisis coprimario que evaluó la sobrevida global en 174 pacientes con un número elevado de copias del gen RFCE, no demostró superioridad de Gefitinib comparado contra docetaxel. Los resultados de sobrevida en pacientes con un número elevado de copias del gen RFCE fueron similares para ambos tratamientos (IR 1.087, IC de 95% de 0.782 a 1.510, p = 0.6199, mediana de 8.4 vs. 7.5 meses).
Estudio ISEL: En un estudio clínico doble ciego fase III con 1,692 pacientes que compara Gefitinib más el mejor tratamiento de apoyo (BSC) contra placebo más el mejor tratamiento de apoyo (BSC), en pacientes con CPCNP avanzado que habían recibido 1 o 2 tratamientos de quimioterapia, y fueron refractarios o intolerantes al tratamiento más reciente, Gefitinib no prolongó significativamente la sobrevida en la población total (IR 0.89, IC 0.77 a 1.02, p = 0.09, mediana 5.6 vs. 5.1 meses para Gefitinib y placebo, respectivamente), ni en pacientes con adenocarcinoma (IR 0.84, IC 0.68 a 1.03, p = 0.09, mediana 6.3 vs. 5.4 meses para Gefitinib y placebo, respectivamente). El análisis de subgrupos preplaneado mostró un incremento estadísticamente significativo en la sobrevida de pacientes cuyo origen étnico es oriental tratados con Gefitinib en comparación con placebo (IR = 0.66, IC 0.48 a 0.91, p = 0.01, mediana 9.5 vs. 5.5 meses) así como en pacientes que nunca han fumado tratados con Gefitinib comparados con placebo (IR = 0.67, IC 0.49 a 0.92, p = 0.01, mediana 8.9 vs. 6.1 meses).
El análisis de resultados del número de copias de la expresión del gen RFCE mostró que el efecto del tratamiento en la sobrevida, Gefitinib comparado con placebo, fue mayor en pacientes con un alto número de copias del gen RFCE en comparación con pacientes con bajo número de copias del gen RFCE (valor-p de interacción = 0.0448). El índice de riesgo (IR), Gefitinib con respecto a placebo, en pacientes con el número de copias del gen RFCE alto fue 0.61 (N = 114; 95% IC 0.36 a 1.04, p = 0.067) y el índice de riesgo en pacientes con bajo número de copias del gen RFCE fue de 1.16 (N = 256; 95% IC 0.81 a 1.64, p = 0.42). Para pacientes en quienes no se realizó el análisis del número de copias del gen RFCE (N = 1,322, IR = 0.85, IC 0.73 a 0.99, p = 0.032), el IR fue similar al observado en el estudio completo poblacional como se esperaba.
Propiedades farmacocinéticas: Después de la administración oral, gefitinib se depura rápidamente, se distribuye ampliamente y tiene una vida media de eliminación de 48 horas. Después de la dosificación oral en pacientes con cáncer, la absorción es moderadamente lenta y la vida media terminal es de 41 horas. La administración una vez al día de gefitinib resulta en una acumulación de 2 a 8 veces, alcanzando estabilidad después de 7 a 10 dosis. En estado estable, las concentraciones plasmáticas circulantes se mantienen típicamente en un rango de 2 a 3 veces durante el intervalo de dosificación de 24 horas.
Absorción: Después de la administración oral de Fexilev ®, las concentraciones plasmáticas máximas de gefitinib se presentan típicamente 3 a 7 horas después de la dosificación. La biodisponibilidad absoluta media es de 59% en pacientes con cáncer. La exposición a gefitinib no se altera de manera significativa por los alimentos. En un estudio en voluntarios sanos donde el pH gástrico se mantuvo por encima de 5, la exposición a gefitinib se redujo en 47% (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).
Distribución: El volumen de distribución medio en estado estable de gefitinib es 1,400 L, indicando una amplia distribución en los tejidos. La unión a proteínas plasmáticas es aproximadamente de 90%. Gefitinib se une a la albúmina sérica y a la glucoproteína ácida a1.
Metabolismo: Los datos in vitro indican que CYP3A4 es la principal isoenzima del citocromo P-450 involucrada en el metabolismo oxidativo de gefitinib.
Estudios in vitro han mostrado que gefitinib tiene un potencial limitado para inhibir CYP2D6. En un estudio clínico, gefitinib fue coadministrado con metoprolol (un sustrato de CYP2D6). Esto resultó en un pequeño incremento (35%) en la exposición a metoprolol, lo cual no se considera clínicamente relevante.
Gefitinib no mostró efectos de inducción enzimática en los estudios con animales ni inhibición significativa (in vitro) de cualquier otra enzima del citocromo P-450.
Se han identificado tres sitios de biotransformación en el metabolismo de gefitinib: metabolismo del grupo N-propilmorfolino, desmetilación del sustituto metoxi en la quinazolina y desfluoración oxidativa del grupo fenil halogenado. Se han identificado 5 metabolitos en extractos fecales y el principal componente fue O-desmetil gefitinib, aunque esto solamente representa 14% de la dosis.
En plasma humano se han identificado 8 metabolitos y el principal es O-desmetil gefitinib, y fue 14 veces menos potente que gefitinib para inhibir el crecimiento celular estimulado por RFCE y no tuvo efecto inhibitorio en el crecimiento celular de tumores en ratón, por tanto, es improbable que contribuya significativamente a la actividad clínica de gefitinib.
Se ha demostrado que la producción de O-desmetil gefitinib, in vitro, es vía CYP2D6. El papel de CYP2D6 en la depuración metabólica de gefitinib fue evaluado en estudios clínicos con voluntarios sanos, con genotipo para status CYP2D6. En metabolizadores pobres, no se produjeron niveles cuantificables de O-desmetil gefitinib. Los rangos de exposición alcanzados para gefitinib en ambos grupos, metabolización extensa y metabolización pobre, fueron amplios y se traslaparon, pero la media de exposición a gefitinib fue dos veces mayor en el grupo con pobre metabolización. El promedio de exposición más alto que podría obtenerse en individuos con CYP2D6 inactivo puede ser clínicamente relevante ya que las experiencias adversas se relacionan con la dosis y la exposición.
Eliminación: La depuración plasmática total de gefitinib es aproximadamente de 500 mL/min. La excreción es principalmente por medio de las heces, con eliminación renal del fármaco y sus metabolitos representando menos de 4% de la dosis administrada.
Poblaciones especiales: En el análisis de datos basado en las poblaciones, no se identificó relación entre el estado estable predicho a través de la concentración y la edad, peso corporal, género, origen étnico o depuración de creatinina de los pacientes.
En un estudio abierto fase I de dosis única de gefitinib 250 mg, en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa, debida a cirrosis (de acuerdo con la clasificación Child-Pugh), hubo un incremento en la exposición en todos los grupos con respecto al grupo de sujetos de control sanos. Se observó un incremento promedio de 3.1 veces la exposición a gefitinib en pacientes con insuficiencia hepática moderada y severa. Ninguno de los pacientes tenía cáncer, todos padecían cirrosis y algunos hepatitis. Este incremento en la exposición puede ser de relevancia clínica dada la relación que existe entre las reacciones adversas, la dosis y la exposición a gefitinib.
Gefitinib fue evaluado en un estudio clínico realizado en 41 pacientes con tumores sólidos y función hepática normal o disfunción hepática moderada o severa debida a metástasis hepáticas. Se demostró que después de la dosificación diaria de 250 mg de Gefitinib, el tiempo hasta el estado estable, la depuración plasmática total y la exposición en estado estable (Cmaxss, ABC24ss) fue similar para los grupos con función hepática normal y disfunción hepática moderada. Resultados de 4 pacientes con disfunción hepática severa debida a metástasis hepáticas sugirieron que las exposiciones en estado estable de estos pacientes también eran similares a las de los pacientes con función hepática normal.