TEVINOT

Tenofovir

Cada tableta recubierta contiene:

Infección por VIH-1

Tenofovir está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de adultos infectados por el VIH-1. En adultos, la demostración del beneficio de Tenofovir en pacientes infectados por VIH-1 se basa en los resultados de un ensayo en pacientes incluyendo pacientes con una carga viral alta (> 100.000 copias/ml) y de ensayos en los cuales Tenofovir se añadió al tratamiento base estable, (principalmente terapia triple) en pacientes previamente tratados con fármacos antirretrovirales que experimentaron fallo virológico temprano (< 10.000 copias/ml, teniendo la mayoría de los pacientes < 5.000 copias/ml). Tenofovir 300 mg tabletas también está indicado para el tratamiento de adolescentes infectados por el VIH-1, con resistencia a los ITIAN o toxicidades que impidan el uso de fármacos de primera línea, de 12 a < 18 años. La elección de Tenofovir como tratamiento antirretroviral en pacientes con infección por VIH-1 pretratados debe basarse en la prueba de resistencia viral del paciente y/o el historial de tratamiento de los pacientes.

Infección por hepatitis B

Tenofovir está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos con:

• Enfermedad hepática compensada, con evidencia de replicación viral activa, con niveles plasmáticos de alanina aminotransferasa (ALT) elevados de forma continuada y evidencia histológica de inflamación activa y/o fibrosis
• Evidencia de virus de la hepatitis B con resistencia a Lamivudina.
• Enfermedad hepática descompensada Tenofovir 300 mg tabletas está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adolescentes de 12 a < 18 años de edad con: enfermedad hepática compensada y evidencia de enfermedad inmune activa, es decir, replicación viral activa, niveles séricos de ALT persistentemente elevados o evidencia histológica de inflamación de moderada a grave y/o fibrosis.

Farmacocinética:

Los parámetros farmacocinéticos del Tenofovir disoproxil fumarato han sido evaluados en voluntarios sanos y en individuos infectados por el VIH-1. No se encontraron diferencias en la farmacocinética del Tenofovir entre estas dos poblaciones.

Absorción: El Tenofovir es una prodroga diéster hidrosoluble del ingrediente activo Tenofovir. En pacientes en ayuno, la biodisponibilidad oral de Tenofovir es de aproximadamente 25%. Después de la administración oral de una sola dosis de Tenofovir de 300 mg a pacientes infectados con VIH-1 en ayuno, se alcanzó la concentración máxima en suero (Cmáx.) en 1.0 μg ± 0.4 horas. Los valores de Cmáx. y ABC son de 0,30 μg ± 0,09 μg/ml y 2,29 Â± 0,69 μg*h/ml respectivamente. La farmacocinética del Tenofovir es proporcional a la dosis en un intervalo entre 75 y 600 mg y no se ve afectada por dosis repetidas.

Distribución: La unión in vitro del Tenofovir con el plasma humano o con proteínas de suero es menor a 0.7 y 7.2%, respectivamente, cuando la concentración del Tenofovir está en un intervalo de 0.01 y 25 μg/mL. Tras la administración intravenosa de 1.0 mg/kg y 3.0 mg/kg de Tenofovir, el volumen de distribución en estado estable es de 1.3 ± 0.6 L/kg y 1.2 ± 0.4 L/kg, respectivamente.

Metabolismo y eliminación: Los estudios in vitro indican que ni el Tenofovir disoproxil ni el Tenofovir son sustratos de las enzimas del complejo CYP. Tras la administración I.V. de Tenofovir, de 70 a 80% de la dosis se recupera sin cambios en la orina tras las primeras 72 horas. La vida media de eliminación terminal del Tenofovir es de aproximadamente 17 horas tras la administración de una dosis única por vía oral. Después de dosis orales múltiples de Tenofovir, a razón de 300 mg una vez al día (después del alimento), 32 ± 10% de la dosis administrada se recupera en la orina después de 24 horas.

El Tenofovir se elimina mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Puede haber competencia por la eliminación con otros compuestos que también se eliminan por vía renal.

Efectos del alimento en la absorción oral: La ingesta de Tenofovir después de una comida rica en grasa (~700 a 1,000 kcal que contenga de 40 a 50% de grasa) aumenta la biodisponibilidad oral, con incremento en el ABC_0-∞ del Tenofovir de aproximadamente 40% e incremento en la Cmáx. de aproximadamente 14%. Sin embargo, la coadministración de Tenofovir con una comida ligera no tuvo efecto importante en la farmacocinética del Tenofovir en comparación con la observada al administrar el medicamento en ayunas.

La comida retrasa el tiempo de la Cmáx. del Tenofovir aproximadamente en 1 hora. Cuando el contenido de la dieta no se controló, la Cmáx. y la ABC del Tenofovir fueron 0,33 ± 0,12 Âμg/ml y 3,32 ± 1,37 μg*h/ml, respectivamente, después de dosis múltiples de Tenofovir de 300 mg una vez al día, administradas después de consumir alimentos.

Poblaciones especiales:

Raza: Hasta ahora, el número de pacientes de raza diferente a la caucásica que ha recibido Tenofovir es demasiado pequeño como para determinar si existen diferencias interraciales en la farmacocinética del medicamento.

Sexo: Los parámetros farmacocinéticos del Tenofovir son similares entre pacientes masculinos y femeninos.

Pacientes pediátricos y geriátricos: No se han realizado estudios farmacocinéticos en niños (<18 años) o en personas mayores (>65 años).

Pacientes con disfunción renal: La farmacocinética del Tenofovir sí se altera en pacientes con falla renal.

En pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min o con enfermedad renal en fase terminal (ERFT) que requiere diálisis, se incrementan la Cmáx. y el ABC_0-∞ del Tenofovir.

Se recomienda que se modifique el intervalo de administración de Tenofovir en pacientes con depuración de creatinina < 50 ml/min o en pacientes con ERFT que requieran diálisis.

El Tenofovir es eliminado eficazmente por hemodiálisis, con un coeficiente de extracción cercano a 54%. Después de la administración de una dosis única de 300 mg de Tenofovir, una sesión de hemodiálisis de 4 horas removió aproximadamente 10% de la dosis de Tenofovir administrada.

Pacientes con disfunción hepática: Se han estudiado las propiedades farmacocinéticas del Tenofovir después de una dosis única de 300 mg de Tenofovir en pacientes no infectados por el VIH y con disfunción hepática moderada a grave. No hubo alteraciones importantes en las propiedades farmacocinéticas del Tenofovir en pacientes con disfunción hepática, en comparación con los pacientes con una función hepática normal. No se requiere ningún cambio de la dosificación de Tenofovir en los pacientes con disfunción hepática.

Farmacodinamia:

Tenofovir disoproxil fumarato (pro-fármaco del Tenofovir), que es una sal de ácido fumárico de éster bis-isopropoxicarboniloximetilo derivativo de Tenofovir. En vivo el Tenofovir disoproxil fumarato es convertido en Tenofovir, fosfonato nucleósido acíclico (nucleótido) análogo del 5'-monofosfato de adenosina. El Tenofovir muestra actividad contra la transcriptasa reversa del VIH- El nombre químico del Tenofovir disoproxil fumarato es 9-[(R)-2-[[bis[[(isopropoxicarbonilo) oxi]metoxi]fosfinil] metoxi]propil] fumarato de adenina (1:1). Su fórmula molecular es C₁₉H₃₀N₅O₁₀P * C₄H₄O₄ y su peso molecular es 635.52.

Su fórmula estructural es la siguiente:

El Tenofovir disoproxil fumarato es un polvo cristalino, entre blanco y blancuzco, con solubilidad de 13.4 mg/ml en agua destilada a 25 Â°C. Tiene un coeficiente de partición (log p) con buffer de octanol/fosfato (pH 6.5) de 1.25 a 25°C. Las tabletas de Tenofovir se administran por vía oral.

Microbiología: El Tenofovir disoproxil fumarato es un fármaco antivírico.

Mecanismo de acción: El Tenofovir disoproxil fumarato es un nucleósido acíclico diéster fosfonato análogo del monofosfato de adenosina. El Tenofovir disoproxil fumarato requiere de hidrólisis diéster inicial para su conversión a Tenofovir y fosforilaciones subsecuentes por enzimas celulares para formar el difosfato de Tenofovir, un finalizador obligado de las cadenas. El difosfato de Tenofovir inhibe la actividad de la transcriptasa reversa del VIH-1 al competir con el sustrato natural -5'- trifosfato de desoxiadenosina y, una vez incorporado al ADN, por la terminación de la cadena del ADN.

Actividad antiviral: La actividad antiviral de Tenofovir contra aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en células linfoblastoides, en monocitos/macrófagos primarios y en linfocitos de sangre periférica. Los valores EC₅₀ (concentración efectiva a 50%) del Tenofovir estuvieron en el intervalo de 0.04 a 8.5 μM. En estudios en donde se le combinó con otros antirretrovirales, se observaron efectos entre aditivos y sinergistas del Tenofovir administrado junto con: inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (abacavir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina, zidovudina); inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa reversa (delavirdina, efavirenz, nevirapina); e inhibidores de la proteasa (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir). El Tenofovir mostró actividad antiviral en cultivo celular contra el VIH-1 subtipos A, B, C, D, E, F, G y O (los valores EC₅₀ fluctuaron entre 0.5 y 2.2 μM), así como actividad antiviral cepa-específica contra el VIH-2 (EC₅₀ entre 1.6 y 5.5 μM).

Resistencia: Se han logrado seleccionar, en un cultivo celular, cepas de VIH-1 con susceptibilidad a Tenofovir reducida. Estas cepas mostraron sustitución de tipo K65R en la transcriptasa reversa y mostraron reducción de 2-4 veces en la susceptibilidad.

En el estudio 903, realizado en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo (Tenofovir + lamivudina + efavirenz vs Estavudina + lamivudina + efavirenz),el análisis genotípico de virus aislado de pacientes que tuvieron falla virológica a lo largo de las 144 semanas de seguimiento mostró que las sustituciones asociadas con resistencia a efavirenz y lamivudina ocurrieron con mayor frecuencia, y sin diferencia entre los dos grupos de tratamiento. La sustitución K65R ocurrió en 8/47 (17%) de los aislamientos obtenidos de pacientes en el grupo de Tenofovir y en 2/49 (4%) de los obtenidos de los pacientes en el grupo con estavudina. De los 8 casos en los que el virus desarrolló la sustitución K65R en los pacientes tratados con Tenofovir, en 7 de los casos se presentó durante las primeras 48 semanas de tratamiento, y en uno a la semana 96. En este estudio no se identificaron otras sustituciones que confirieran resistencia al Tenofovir.

En el estudio 934, también en pacientes sin tratamiento previo (Tenofovir + Emtriva^®+ efavirenz vs. zidovudina (AZT)/lamivudina (3TC) + efavirenz), el análisis genotípico de los aislamientos del VIH-1 obtenidos de todos los pacientes con carga viral > 400 copias/ml en la semana 144 o con suspensión temprana del tratamiento mostró que las sustituciones asociadas con resistencia al efavirenz fueron las más frecuentes, y se desarrollaron por igual en ambos grupos. La sustitución M184V, asociada con resistencia al Emtriva^® y a la lamivudina, se encontró en 2/19 de los aislamientos obtenidos de pacientes en el grupo con Tenofovir + Emtriva^®, y en 10/29 de los aislamientos obtenidos de los pacientes con zidovudina/lamivudina. Hasta la semana 144 de tratamiento del estudio 934, no se encontró ningún aislamiento viral en que se hubiera desarrollado la sustitución K65R en su VIH-1, esto según análisis genotípicos convencionales.

Resistencia cruzada: Se ha documentado que existe resistencia cruzada entre ciertos inhibidores de la transcriptasa reversa. La sustitución K65R inducida por el Tenofovir también se ha observado en algunos sujetos infectados con VIH-1 tratados con abacavir, didanosina o zalcitabina. Las cepas de VIH-1 que expresan esta mutación muestran también susceptibilidad reducida a emtricitabina y a lamivudina. Por consiguiente, la resistencia cruzada entre estos medicamentos puede ocurrir en pacientes cuyo virus albergue la sustitución K65R. En cepas clínicas de VIH-1 (n = 20) con media de 3 sustituciones de la transcriptasa reversa asociadas a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N), se encontró disminución de 3.1 veces en la susceptibilidad al Tenofovir. El VIH-1 multirresistente a nucleósidos que expresa una sustitución de inserción doble T69S en la transcriptasa reversa también muestra susceptibilidad reducida al Tenofovir.

En los estudios 902 y 907, conducidos en pacientes con tratamiento antirretroviral previo (Tenofovir+ tratamiento basal estándar, o TBE vs. Placebo + TBE), se obtuvieron aislamientos virales en 14/304 (5%) de los pacientes tratados con Tenofovir que tuvieron falla virológica a la semana 96 con susceptibilidad reducida al Tenofovir > 1.4 veces (mediana, 2.7 veces). El análisis genotípico comparativo de los aislamientos obtenidos al inicio del estudio y tras la falla virológica mostró el desarrollo de la sustitución K65R en el gen de la transcriptasa reversa del VIH-1.

La respuesta virológica a la terapia con Tenofovir se evaluó con respecto al genotipo viral basal (N = 222) en pacientes con tratamiento antirretroviral previo que participaron en los estudios 902 y 907.

En estos estudios clínicos, 94% de los participantes evaluados tuvieron en el punto basal cepas de VIH-1 que expresaban por lo menos una mutación que confiere resistencia a inhibidores de transcriptasa reversa análogos de nucleótidos (ITRAN), incluyendo sustituciones asociadas con resistencia a zidovudina (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F o K219Q/E/N), la sustitución asociada con resistencia a abacavir/emtricitabina/lamivudina (M184V) y otras. Además, la mayoría de los participantes evaluados tuvieron mutaciones asociadas a resistencia a los Inhibidores de Proteasa (IP) o de Inhibidores de Transcriptasa Reversa no Nucleótidos (ITRNN). Las respuestas virológicas de los pacientes en el subestudio genotípico fueron similares a los resultados del grupo general.

Se realizaron varios análisis exploratorios para evaluar el efecto de sustituciones específicas y los patrones de sustitución en el resultado virológico de los pacientes tratados con Tenofovir. Se observaron grados variables de resistencia cruzada a Tenofovir en cepas con sustituciones preexistentes de resistencia a zidovudina; el grado de resistencia pareció depender del número de sustituciones específicas. Los pacientes tratados con Tenofovir cuyo VIH-1 expresó 3 o más sustituciones asociadas a resistencia a zidovudina que incluían ya sea la sustitución M41L o la L210W de la transcriptasa reversa mostraron respuestas reducidas a la terapia con Tenofovir; sin embargo, estas respuestas fueron mayores a las obtenidas con placebo. La presencia de la sustitución D67N, K70R, T215Y/F o K219Q/E/N al parecer no afectó las respuestas a la terapia con Tenofovir.

En el análisis preestablecido en el protocolo, la respuesta virológica a Tenofovir no se redujo en pacientes con virus que tuvieran la mutación M184V, asociada con resistencia a lamivudina/emtricitabina/abacavir. En presencia de mutaciones asociadas a resistencia a la zidovudina, la sustitución M184V no afectó las respuestas medias de la carga viral en pacientes tratados con Tenofovir. La respuesta de la carga viral del VIH-1 en estos pacientes fue consistente hasta la semana 48.

Análisis fenotípico de aislamientos obtenidos en los estudios 902 y 907: La respuesta virológica a la terapia con Tenofovir se evaluó con respecto al fenotipo basal (n = 100) en pacientes que ya habían recibido antirretrovirales y que participaron en dos estudios controlados.

El análisis fenotípico basal del VIH-1 en los pacientes de estos estudios mostró una correlación entre la susceptibilidad basal a Tenofovir y la respuesta a la terapia con este medicamento.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes del producto.

Acidosis láctica/hepatomegalia grave con esteatosis: Se han reportado casos de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluso fatales, en pacientes que reciben análogos de nucleósidos, incluido Tenofovir, en combinación con otros antirretrovirales. La mayoría de los casos se han reportado en mujeres. La obesidad y la exposición prolongada a los análogos nucleósidos parecen ser factores de riesgo.
Debe ejercerse particular precaución al prescribir análogos de nucleósidos a personas con factores de riesgo identificados para hepatopatía, sin dejar de tomar en cuenta de que se han reportado casos aun en personas sin ningún factor de riesgo identificable.

Debe suspenderse el tratamiento con Tenofovir en cualquier paciente que desarrolla datos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica o de hepatotoxicidad significativa (incluyendo hepatomegalia y esteatosis aun sin elevación concomitante de las transaminasas).

Exacerbación de la hepatitis después de la suspensión del tratamiento: Se han reportado exacerbaciones agudas graves de la hepatitis en pacientes coinfectados con el VIH-1 y el VBH que suspenden el tratamiento con Tenofovir. Se debe hacer un monitoreo estricto con análisis clínicos y de laboratorio a los pacientes que tienen una infección concomitante por el VIH-1 y el VHB y que suspenden Tenofovir, hasta algunos meses después de interrumpir el tratamiento.

Si procede, puede estar justificado reanudar el tratamiento de la hepatitis B. En los pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda la suspensión del tratamiento de la hepatitis B, ya que la exacerbación de la hepatitis después del tratamiento puede causar una descompensación hepática.

Nueva aparición o empeoramiento de la disfunción renal: El Tenofovir se elimina principalmente por los riñones. Se han notificado casos de trastornos renales, entre ellos casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia grave), asociados con el uso de Tenofovir.

Se recomienda calcular la depuración de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia y según se requiera clínicamente durante el tratamiento con Tenofovir. Debe realizarse la vigilancia sistemática de la depuración de creatinina calculada y del fósforo sérico en todos los pacientes con riesgo de disfunción renal, incluidos los pacientes que han sufrido anteriormente trastornos renales cuando recibían HEPSERA (dipivoxilo de adefovir).

Se recomienda el ajuste del intervalo de dosificación de Tenofovir y la vigilancia estricta de la función renal en todos los pacientes con una depuración de creatinina < 50 ml/min.

No hay información sobre la inocuidad ni la eficacia en los pacientes con disfunción renal que hayan recibido Tenofovir siguiendo estas pautas de dosificación, por lo que el beneficio potencial del tratamiento con Tenofovir debe evaluarse en relación con el posible riesgo de la toxicidad renal.

Se debe evitar el uso de Tenofovir con el uso reciente o concomitante de un medicamento nefrotóxico.

Administración concomitante con otros productos: Tenofovir no debe utilizarse en asociación con los productos de asociación de dosis fijas Trovada o Atipla, ya que el Tenofovir Disoproxil fumarato es un componente de estos productos. Tenofovir no debe administrarse en combinación con Espera^® (dipivoxilo de adefovir).

Pacientes con infección concomitante por el VIH-1 y el VHB: Antes de iniciar el tratamiento con Tenofovir, se recomienda analizar la presencia de hepatitis B crónica en todos los pacientes infectados por el VIH-1.

Disminución de la densidad ósea: Se debe plantear la vigilancia de la densidad ósea (DMO) para los pacientes que tienen antecedentes de fracturas óseas patológicas o con riesgo de osteopenia.

Si bien no se ha estudiado el efecto de los suplementos de calcio y vitamina D, dichos suplementos pueden ser beneficiosos para todos los pacientes. Se debe obtener asesoramiento adecuado si se sospecha de la presencia de anomalías óseas.

En pacientes infectados por el VIH-1 y tratados con Tenofovir, en el estudio 903, tras 144 semanas, se observó disminución de la DMO en columna lumbar y cadera en ambos grupos de estudio.

El porcentaje de reducción en la DMO (media ± DE) de la columna lumbar a las 144 semanas fue significativamente mayor en el grupo tratado con Tenofovir+ lamivudina + efavirenz (-2.2% ± 3.9) en comparación con los pacientes que recibieron estavudina + lamivudina + efavirenz (-1.0 ± 4.6).

Los cambios en la DMO a nivel de cadera fueron similares en ambos grupos (-2.8 ± 3.5 en el grupo de Tenofovir vs.-2.4 ± 4.5 en el grupo de estavudina). En ambos grupos, la mayor parte de la reducción en la DMO ocurrió en las primeras 24-48 semanas del estudio, manteniéndose estable desde ese momento hasta la semana 144. El porcentaje de pacientes que sufrieron una reducción de al menos en 5% en la DMO lumbar o de 7% en la cadera fue de 28% en el grupo de Tenofovir y de 21% en el grupo de estavudina. Se reportaron fracturas clínicamente relevantes (excluyendo dedos de las manos o pies) en 4 pacientes del grupo de Tenofovir y en 6 pacientes del grupo de estavudina.

Además, hubo aumentos significativos en los niveles de cuatro marcadores bioquímicos del metabolismo óseo (fosfatasa alcalina ósea sérica, osteocalcina sérica, telopéptido C sérico y telopéptido N urinario) en el grupo Tenofovir con relación al grupo de estavudina, lo que sugiere mayor resorción ósea.

Los niveles séricos medios de hormona paratiroidea y de vitamina D 1,25, también fueron más altos en el grupo que recibió Tenofovir.

Excepto por la fosfatasa alcalina ósea, los valores de estos marcadores se mantuvieron dentro del intervalo normal. Se desconoce el impacto real sobre la salud ósea y el riesgo de fracturas que tienen los cambios en la DMO y en los marcadores bioquímicos de resorción ósea asociados con el uso de Tenofovir.

Se han notificado casos de osteomalacia (asociada a tubulopatía renal proximal y que puede contribuir a las fracturas) en relación con el uso de Tenofovir.

Redistribución de la grasa corporal: En los pacientes infectados por el VIH-1, se han descrito eventos de redistribución/acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central; hiperplasia de grasa dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica o facial, agrandamiento de mamás y "aspecto cushingoide" en pacientes tratados con antirretrovirales en asociación.

El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos se desconocen actualmente. No se ha establecido una relación causal.

Síndrome de reconstitución inmunológica: Se han reportado casos de este síndrome en pacientes infectados por el VIH que reciben medicamentos antirretrovirales, incluyendo al Tenofovir.

Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune se recupera pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas subyacentes o residuales por agentes como el Mycobacterium avión, citomegalovirus, Pneumocystis jiroveciib (PCP) o el bacilo de la tuberculosis, que pueden ameritar de evaluación y tratamiento específicos.

Fracaso virológico temprano: Los estudios clínicos en los pacientes infectados por el VIH han demostrado que algunas pautas que sólo contienen tres inhibidores nucleosídicos de la retrotranscriptasa (INRT) son generalmente menos eficaces que las pautas de tres fármacos que contienen dos INRT asociados a un inhibidor no nucleosídico de la retrotranscriptasa o a un inhibidor de la proteasa del VIH-1.

En particular, se han notificado el fracaso virológico temprano y tasas altas de sustituciones de resistencia.

Por lo tanto, las pautas con tres nucleosídicos deben emplearse con precaución. Se debe monitorear atentamente a los pacientes que sólo reciban una pauta con tres nucleosídicos y se debe estudiar la modificación de su tratamiento.

Toxicología animal o farmacología: Los estudios de toxicología animal realizados con el Tenofovir y el Tenofovir disoproxil fumarato en ratas, perros y monos sometidos a concentraciones (basados en las AUC) al menos 6 veces mayores a las observadas en humanos mostraron toxicidad ósea. En los monos la toxicidad ósea se tradujo en osteomalacia.

La osteomalacia que se observó en los monos mostró ser reversible al reducir la dosis o al discontinuar el Tenofovir.

En ratas y perros, la toxicidad ósea se manifestó como densidad ósea reducida.

Se desconoce el mecanismo(s) implícito(s) en la toxicidad ósea.

En 4 especies animales se observó evidencia de toxicidad renal. En diferentes grados, se observó incremento en la creatinina sérica, BUN, glucosuria, proteinuria, fosfaturia y/o calciuria y disminución en el fosfato sérico en estos animales.

Estas toxicidades se observaron en exposiciones (basados en las AUC) de 2-20 veces superiores a las observadas en humanos. Se desconoce la relación de las anormalidades renales, en particular la de fosfaturia, con la toxicidad ósea.

Uso pediátrico: No se ha establecido la seguridad y la efectividad en pacientes menores a 12 años de edad.

Uso geriátrico: Los estudios clínicos con Tenofovir no incluyeron un número suficiente de pacientes con edad igual o superior a los 65 años como para poder determinar que tienen respuestas al medicamento diferentes a las de sujetos más jóvenes.

Como regla general, la dosificación en pacientes de la tercera edad debe hacerse con precaución, tomando en cuenta la mayor incidencia de disfunción hepática, renal o cardiaca, así como de patologías concomitantes y de la ingesta de otro tipo de medicamentos.

Información para los pacientes:

Se debe informar a los pacientes de lo siguiente:

• Tenofovir no cura la infección por el VIH-1 y los pacientes pueden seguir presentando enfermedades asociadas con esta infección, incluidas las infecciones oportunistas. Los pacientes deben permanecer bajo el cuidado de un médico cuando utilizan Tenofovir.
• No se ha comprobado que el uso de Tenofovir reduzca el riesgo de transmisión de la infección por el VIH-1 o el VHB a otras personas por medio del contacto sexual o de la contaminación con sangre.
• Se desconocen los efectos a largo plazo de Tenofovir.
• Las tabletas de Tenofovir son sólo para administración por vía oral.
• No debe suspenderse la administración de Tenofovir sin informar primero a su médico.
• Es importante tomar Tenofovir en un tratamiento de asociación, con un intervalo de dosificación regular y para evitar que el paciente olvide tomar las dosis.
• Se ha notificado la aparición de acidosis láctica y hepatomegalia grave con esteatosis, incluso casos mortales. El tratamiento con Tenofovir deberá interrumpirse en cualquier paciente que presente síntomas clínicos que indiquen la presencia de acidosis láctica o de hepatotoxicidad pronunciada (incluso náuseas, vómitos, molestias gástricas poco habituales o inesperadas y debilidad).
• Se debe realizar a los pacientes con infección por el VIH-1 la prueba para detectar la presencia del virus de la hepatitis B (VHB) antes de iniciar el tratamiento antirretroviral
• Se han notificado exacerbaciones agudas y graves de la hepatitis en los pacientes infectados -concomitantemente por el VIH-1 y el VHB que suspendieron la administración de Tenofovir
• Se han notificado casos de disfunción renal, entre ellos, casos de insuficiencia renal aguda y del síndrome de Fanconi. Se debe evitar el uso de Tenofovir con el uso reciente o concomitante de un medicamento nefrotóxico, puede ser necesario ajustar el intervalo de dosificación de Tenofovir en los pacientes con disfunción renal.
• Tenofovir no debe utilizarse en asociación con los productos de asociación de dosis fijas Truvada o Atripla, ya que es un componente de dichos productos.
• Tenofovir no debe administrarse en combinación con Hepsera.
• Se ha observado disminución de la densidad ósea con el uso de Tenofovir en los pacientes infectados por el VIH. Se debe plantear la vigilancia de la densidad ósea en los pacientes que tengan antecedentes de fracturas óseas patológicas o con riesgo de osteopenia.

Embarazo: categoría B: Se realizaron estudios de reproducción en ratas y conejos con dosis 14 y 19 veces la dosis humana basada en la comparación de la superficie corporal y no se encontró ninguna evidencia de alteración en la fertilidad o daños al feto por el Tenofovir.

Sin embargo, no hay estudios adecuados y bien controlados con mujeres embarazadas.

Como los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, el Tenofovir sólo debe usarse durante el embarazo si es muy necesario.

Madres que amamantan: Se recomienda que las madres infectadas con VIH-1 no den pecho a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión posnatal del VIH-1. Estudios con ratas han demostrado que el Tenofovir es secretado en la leche. Se desconoce si el Tenofovir se excreta en la leche humana.

Debido tanto al riesgo de transmisión del VIH-1 como al potencial de reacciones adversas serias que puede haber en los lactantes, se debe pedir a las madres que no den pecho a sus bebés si están tomando Tenofovir.

Resumen del perfil de seguridad.

VIH-1 y hepatitis B: En pacientes que reciben Tenofovir disoproxil, se han notificado acontecimientos raros de insuficiencia renal, fallo renal y acontecimientos poco frecuentes de tubulopatía proximal renal (incluyendo Síndrome de Fanconi), que a veces llevan a anormalidades óseas (que contribuyen rara vez a fracturas). Se recomienda monitorizar la función renal de los pacientes que reciben Tenofovir

VIH-1: Cabe esperar que aproximadamente un tercio de los pacientes experimenten reacciones adversas tras el tratamiento con Tenofovir disoproxil en combinación con otros fármacos antirretrovirales. Estas reacciones suelen ser efectos gastrointestinales leves a moderados. Aproximadamente un 1% de los pacientes adultos tratados con Tenofovir disoproxil interrumpió el tratamiento debido a efectos gastrointestinales.

Hepatitis B: Cabe esperar que aproximadamente un cuarto de los pacientes experimente reacciones adversas tras el tratamiento con Tenofovir disoproxil, la mayoría de las cuales son leves. En ensayos clínicos con pacientes infectados por VHB, la reacción adversa que ocurrió más frecuentemente con Tenofovir disoproxil fue náuseas (5,4%).

Se ha notificado exacerbación aguda de la hepatitis en pacientes en tratamiento, así como en pacientes que habían interrumpido el tratamiento de la hepatitis B .

Estudios clínicos de VIH-1: La evaluación de las reacciones adversas a partir de los datos de los ensayos clínicos de VIH-1 se basa en la experiencia de dos estudios en 653 pacientes, que ya habían recibido tratamiento antirretroviral, tratados con Tenofovir disoproxil (n = 443) o placebo (n = 210) durante 24 semanas en combinación con otros medicamentos antirretrovirales y también en un estudio doble ciego comparativo y controlado en el cual 600 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo recibieron tratamiento con 245 mg de Tenofovir disoproxil (n = 299) o estavudina (n = 301) en combinación con lamivudina y efavirenz durante144 semanas.

Estudios clínicos de Hepatitis B: La evaluación de las reacciones adversas a partir de los datos de los estudios clínicos de VHB se basa principalmente en la experiencia obtenida en dos estudios clínicos doble ciego controlados en los cuales 641 pacientes adultos con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada fueron tratados con 245 mg de Tenofovir disoproxil administrados una vez al día (n = 426), o con 10 mg de adefovir dipivoxil administrados una vez al día (n = 215) durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas con el tratamiento continuado durante 384 semanas fueron coherentes con el perfil de seguridad de Tenofovir disoproxil. Tras un descenso inicial de aproximadamente -4,9 ml/min (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault) o de -3,9 ml/min/1,73 m² (utilizando la ecuación de la modificación de la dieta en la enfermedad renal [MDRD]) después de las primeras 4 semanas de tratamiento, la tasa de descenso anual postbasal de la función renal notificada en los pacientes tratados con Tenofovir disoproxil fue de -1,41 ml/min al año (utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault) y de -0,74 ml/min/1,73 m² al año (utilizando la ecuación MDRD).

Pacientes con enfermedad hepática descompensada: Se evaluó el perfil de seguridad de Tenofovir disoproxil en pacientes con enfermedad hepática descompensada en un estudio doble ciego con control activo (GS-US-174-0108) en el cual los pacientes adultos recibieron tratamiento con Tenofovir disoproxil (n = 45), o emtricitabina más Tenofovir disoproxil (n = 45), o entecavir (n = 22), durante 48 semanas.

En el grupo de tratamiento de Tenofovir disoproxil, el 7% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a un acontecimiento adverso, el 9% experimentaron un incremento confirmado de creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dl o fosfato sérico confirmado de < 2 mg/dl durante la semana 48; y no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos que contenían Tenofovir y el grupo de entecavir. Al cabo de 168 semanas, el 16% (7/45) de los sujetos del grupo tratado con Tenofovir disoproxil, el 4% (2/45) de los sujetos del grupo tratado con emtricitabina más Tenofovir disoproxil y el 14% (3/22) de los sujetos del grupo tratado con entecavir presentaron fallo de tolerabilidad. El 13% (6/45) de los sujetos del grupo tratado con Tenofovir disoproxil, el 13% (6/45) de los sujetos del grupo tratado con emtricitabina más Tenofovir disoproxil y el 9% (2/22) de los sujetos del grupo tratado con entecavir presentaron un incremento confirmado de creatinina sérica ≥ 0,5 mg/dl o fosfato sérico confirmado de < 2 mg/dl.

En la semana 168, en esta población de pacientes con enfermedad hepática descompensada, la tasa de muerte fue del 13% (6/45) en el grupo tratado con Tenofovir disoproxil, del 11% (5/45) en el grupo tratado con emtricitabina más Tenofovir disoproxil y del 14% (3/22) en el grupo tratado con entecavir. La tasa de carcinoma hepatocelular fue del 18% (8/45) en el grupo tratado con Tenofovir disoproxil, del 7% (3/45) en el grupo tratado con emtricitabina más Tenofovir disoproxil y del 9% (2/22) en el grupo tratado con entecavir.

Los pacientes con un índice CPT basal alto tuvieron un riesgo mayor de desarrollar acontecimientos adversos grave

Pacientes con hepatitis B crónica con resistencia a lamivudina: No se identificaron reacciones adversas nuevas a Tenofovir disoproxil en un estudio aleatorizado, doble ciego (GS-US-174-0121) en el que 280 pacientes con resistencia a lamivudina recibieron tratamiento con Tenofovir disoproxil (n = 141) o emtricitabina/Tenofovir disoproxil (n = 139) durante 240 semanas.

Las reacciones adversas con sospecha (o al menos posibilidad) de estar relacionadas con el tratamiento a partir de la experiencia en ensayos clínicos y postcomercialización, están enumeradas a continuación según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) o raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000).

Tabla 1: Tabla resumen de reacciones adversas asociadas con Tenofovir disoproxil a partir de la experiencia en ensayos clínicos y postcomercialización

1 Esta reacción adversa puede ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal. En ausencia de ésta, no se considera que esté causalmente asociada a Tenofovir disoproxil.
2 Esta reacción adversa se identificó mediante la vigilancia postcomercialización, pero no se observó en los ensayos clínicos aleatorizados controlados o en el programa de acceso expandido de Tenofovir disoproxil. La categoría de frecuencia se estimó a partir de un cálculo estadístico basado en el número total de pacientes expuestos a Tenofovir disoproxil en ensayos clínicos aleatorizados controlados y en el programa de acceso expandido (n = 7.319).

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

VIH-1 y hepatitis B:

Insuficiencia renal

Puede causar daño renal, se recomienda monitorizar la función renal. La tubulopatía renal proximal generalmente se resolvió o mejoró tras la interrupción de Tenofovir disoproxil. Sin embargo, en algunos pacientes, el descenso del aclaramiento de creatinina no se resolvió completamente a pesar de la interrupción de Tenofovir disoproxil. Los pacientes en riesgo de insuficiencia renal (como los pacientes con factores de riesgo renal en el inicio, enfermedad avanzada por VIH o en tratamiento con medicamentos nefrotóxicos concomitantes) presentan un riesgo aumentado de sufrir una recuperación incompleta de la función renal a pesar de la interrupción de Tenofovir disoproxil.

Acidosis láctica

Se han notificado casos de acidosis láctica con Tenofovir disoproxil solo o en combinación con otros antirretrovirales. Los pacientes con factores de predisposición, como pacientes con enfermedad hepática descompensada o pacientes que reciben medicamentos concomitantes que se conoce que causan acidosis láctica, tienen un mayor riesgo de presentar acidosis láctica grave durante el tratamiento con Tenofovir disoproxil, lo que incluye desenlaces mortales.

VIH-1:

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral.

Síndrome de reconstitución inmune

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se han notificado trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Hepatitis B:

Exacerbaciones de la hepatitis durante el tratamiento

En estudios clínicos en pacientes que no habían recibido antes tratamiento con nucleósidos se produjeron elevaciones de ALT > 10 veces el LSN (límite superior de la normalidad) y > 2 veces el nivel basal, en el 2,6% de los pacientes tratados con Tenofovir disoproxil. Las elevaciones de ALT durante el tratamiento tuvieron un tiempo medio de inicio de 8 semanas, y se resolvieron con el tratamiento continuado, y, en la mayoría de los casos, se asociaron con una reducción ≥ 2 log₁₀ copias/ml en la carga viral que precedió o coincidió con la elevación de ALT. Se recomienda la monitorización periódica de la función hepática durante el tratamiento .

Exacerbaciones de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento

En pacientes infectados por VHB, han aparecido evidencias clínicas y de laboratorio de exacerbaciones de la hepatitis tras interrumpir el tratamiento de VHB.

Población pediátrica

VIH-1

La evaluación de las reacciones adversas se basa en dos ensayos aleatorizados (estudios GS-US-104-0321 y GS-US-104-0352) en 184 pacientes pediátricos, infectados por el VIH-1 (de 2 a < 18 años), que recibieron tratamiento con Tenofovir disoproxil (n = 93) o placebo/tratamiento comparativo activo (n = 91) en asociación con otros fármacos antirretrovirales durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con Tenofovir disoproxil fueron coherentes con las observadas en los estudios clínicos de Tenofovir disoproxil en adultos.

Se han notificado reducciones de la DMO en pacientes pediátricos. En adolescentes infectados por el VIH-1, la puntuación Z de la DMO observada en sujetos que recibieron Tenofovir disoproxil fue más baja que la observada en sujetos que recibieron placebo. En niños infectados por el VIH-1, la puntuación Z de la DMO observada en sujetos que cambiaron a Tenofovir disoproxil fue más baja que la observada en sujetos que continuaron con su régimen de tratamiento con estavudina o zidovudina.

En el estudio GS-US-104-0352, 8 de 89 pacientes pediátricos (9,0 %) expuestos a Tenofovir disoproxil (mediana de la exposición a Tenofovir disoproxil 331 semanas) abandonaron el fármaco del estudio debido a acontecimientos adversos renales. Cinco sujetos (5,6 %) tuvieron datos de laboratorio compatibles clínicamente con tubulopatía renal proximal, de los cuales 4 interrumpieron el tratamiento con Tenofovir disoproxil. Siete pacientes tenían unos valores de tasa de filtración glomerular (TFG) estimada entre 70 y 90 ml/min/1,73 m². De ellos, 3 pacientes presentaron un descenso clínicamente significativo de la TFG estimada que mejoró tras la suspensión de Tenofovir disoproxil.

Hepatitis B crónica

La evaluación de las reacciones adversas se basa en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-174-0115) en 106 pacientes adolescentes (de 12 a < 18 años) con hepatitis B crónica en tratamiento con Tenofovir disoproxil 245 mg (n = 52) o placebo (n = 54) durante 72 semanas y en un estudio aleatorizado (estudio GS-US-174-0144) en 89 pacientes con hepatitis B crónica (de 2 a < 12 años) en tratamiento con Tenofovir disoproxil (n = 60) o placebo (n = 29) durante 48 semanas. Las reacciones adversas observadas en los pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con Tenofovir disoproxil concordaron con las observadas en los estudios clínicos de Tenofovir disoproxil en adultos.

Se han observado reducciones de la DMO en pacientes pediátricos de 2 a < 18 años infectados por el VHB. La puntuación Z de la DMO observada en sujetos que recibieron Tenofovir disoproxil fue más baja que la observada en sujetos que recibieron placebo.

Otra(s) población(es) especial(es)

Pacientes de edad avanzada

Tenofovir disoproxil no se ha estudiado en pacientes mayores de 65 años de edad. En los pacientes de edad avanzada es más probable que tengan la función renal disminuida, por tanto, debe tenerse precaución cuando se trate a pacientes de edad avanzada con Tenofovir disoproxil.

Pacientes con insuficiencia renal

Dado que Tenofovir disoproxil puede ocasionar toxicidad renal, se recomienda una estrecha monitorización de la función renal en los pacientes adultos con insuficiencia renal El uso de Tenofovir disoproxil no se recomienda en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

En base a los resultados de experimentos in vitro y a la ruta conocida de eliminación de Tenofovir, el potencial de interacciones entre Tenofovir y otros medicamentos, mediadas por CYP450, es escaso.

Uso concomitante no recomendado

Tenofovir no debe administrarse concomitantemente con otros medicamentos que contengan Tenofovir disoproxil o Tenofovir alafenamida.

Tenofovir no debe administrarse concomitantemente con adefovir dipivoxil.

Didanosina

No se recomienda la administración concomitante de Tenofovir disoproxil y didanosina .

Medicamentos eliminados por vía renal

Puesto que Tenofovir se elimina principalmente por los riñones, la administración conjunta de Tenofovir disoproxil con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa mediante proteínas de transporte TAOh 1, TAOh 3 o MRP 4 (p. ej., cidofovir) puede incrementar las concentraciones plasmáticas de Tenofovir y/o de otros medicamentos administrados de forma conjunta.

Debe evitarse el uso de Tenofovir disoproxil si en la actualidad o recientemente se está administrando un medicamento nefrotóxico. Algunos ejemplos incluyen, aunque no se limitan a, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2

Dado que tacrolimus puede afectar a la función renal, se recomienda realizar un cuidadoso seguimiento cuando se administre de forma conjunta con Tenofovir disoproxil.

Otras interacciones

Las interacciones entre Tenofovir disoproxil y otros medicamentos se incluyen a continuación en la Tabla 2 (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓”; la ausencia de cambios, como “↔”; la administración dos veces al día, como “c/12 h”, y la administración una vez al día, como “c/24 h”)

Tabla 2: Interacciones entre Tenofovir disoproxil y otros medicamentos

Ensayos clínicos en pacientes adultos con infección por el VIH-1:

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo:

Estudio 903: Con excepción de las elevaciones en el colesterol y los triglicéridos en ayunas que fueron más frecuentes en el grupo de estavudina (40% y 9%) que en el de Tenofovir disoproxil fumarato (19% y 1%) respectivamente, las anomalías de laboratorio observadas en este estudio se produjeron con una frecuencia similar en los grupos tratados con Tenofovir disoproxil fumarato y con estavudina. En la tabla 3, se presenta un resumen de las anomalías de laboratorio de grados 3 y 4.

Tabla 3. Anomalías de laboratorio de grado 3/4 notificadas en ≥ 1% de los sujetos tratados con Tenofovir disoproxil fumarato en el estudio 903 (0-144 semanas)

Estudio 934: Las anomalías de laboratorio observadas en este estudio concordaron en general con las anomalías observadas en estudios anteriores (tabla 4)

Tabla 4. Anomalías de laboratorio significativas notificadas en ≥ 1% de los sujetos de cualquier grupo de tratamiento del estudio 934 (0-144 semanas)

Desde la semana 96 hasta la semana 144 del estudio, los sujetos recibieron emtricitabina + Tenofovir Disoproxil fumarato con efavirenz, en lugar de Tenofovir disoproxil fumarato + Emtricitabina con efavirenz.

Pacientes con tratamiento antirretroviral previo:

Estudio 907: Las anomalías de laboratorio observadas en este estudio se produjeron con una frecuencia similar en los grupos tratados con Tenofovir disoproxil fumarato y con placebo. En la tabla 15, se presenta un resumen de las anomalías de laboratorio de grados 3 y 4.

Tabla 5. Anomalías de laboratorio de grado 3/4 notificadas en ≥ 1% de los sujetos tratados con Tenofovir disoproxil fumarato en el estudio 907 (0-48 semanas)

Ensayos clínicos en sujetos adultos con hepatitis B crónica y enfermedad hepática compensada:

Estudio 0102: En la tabla 6, se presenta un resumen de las anomalías de laboratorio de grados 3 y 4 hasta la semana 48. Las anomalías de laboratorio de grado 3/4 fueron similares en los sujetos que continuaron el tratamiento con Tenofovir disoproxil fumarato durante un máximo de 144 semanas en estos estudios.

Tabla 6. Anomalías de laboratorio de grado 3/4 notificadas en= 1% de los sujetos tratados con Tenofovir disoproxil fumarato en los estudios 0102 y 0103 (0-48 semanas)

La incidencia general de exacerbaciones de la ALT (definidas como ALT sérica > 2 x valor basal y > 10 x LSN, con o sin síntomas asociados) durante el tratamiento fue similar entre Tenofovir disoproxil fumarato (2.6%) y Hepsera (2%). En general, las exacerbaciones de la ALT se produjeron dentro de las primeras 4 a 8 semanas de tratamiento y estuvieron acompañadas de disminuciones en los niveles de ADN del VHB. Ninguno de los sujetos presentó indicios de descompensación. Las exacerbaciones de la ALT se resolvieron habitualmente en el plazo de 4 a 8 semanas sin modificar la medicación del estudio.

Se condujeron estudios de carcinogenicidad a largo plazo con Tenofovir disoproxil fumarato administrado por vía oral en ratones y ratas expuestas a dosificaciones alrededor de 16 (ratones) o 5 veces (ratas) superiores a las administradas con fines terapéuticos a humanos infectados por el VIH-1.

En ratones hembra sometidas a dosis 16 veces superiores a las utilizadas en humanos se observó un incremento en la incidencia de adenomas hepáticos. En ratas sometidas a dosis 5 veces mayores a la dosis terapéutica utilizada en humanos, los ensayos de carcinogenicidad fueron negativos.

El Tenofovir disoproxil fumarato fue mutagénico in vitro en el estudio de linfoma de ratón y negativo en la prueba in vitro de mutagenicidad bacteriana (prueba de Ames).

En un ensayo in vivo en el micronúcleo del ratón, el Tenofovir disoproxil fumarato fue negativo cuando se administró a ratones macho. Con la administración de Tenofovir disoproxil fumarato a ratas macho desde 28 días antes del apareamiento y hembras desde 15 días antes del apareamiento y hasta el día 7 de la gestación, en dosis equivalente a 10 veces la dosis humana (basada en la superficie corporal), no hubo efectos adversos en la fertilidad, ni en el desempeño de apareamiento, ni en el desarrollo embrionario temprano, basándose en comparaciones del área de superficie del cuerpo. Sin embargo, en las ratas hembra sí hubo alteración en el ciclo de celo.

La dosis de Tenofovir es de 300 mg una vez al día por vía oral. En ayunas o después de alimentos.

Ajuste de dosis en caso de falla renal: Los niveles séricos de Tenofovir se incrementan significativamente en personas con daño renal de moderado a severo.
Por lo tanto, se debe ajustar el intervalo de dosificación de Tenofovir a los pacientes con depuración de creatinina basal < 50 ml/min.

Las recomendaciones de ajuste de intervalo de dosificación se basan en modelos de datos farmacocinéticos de dosis única en los pacientes no infectados por el VIH con diferentes grados de disfunción renal, incluso enfermedad renal terminal que precisa hemodiálisis.

La seguridad y la efectividad de estas recomendaciones de ajuste de intervalo de dosis no han sido evaluadas clínicamente en los pacientes con disfunción renal moderada o grave; por lo tanto, la respuesta clínica al tratamiento y la función renal deben ser monitoreados minuciosamente en estos pacientes.

No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina de 50 a 80 ml/min).

Debe realizarse una vigilancia sistemática de la depuración de creatinina calculada y del fósforo sérico en todos los pacientes con disfunción renal leve.

Sobredosis: Hay disponible poca información sobre experiencias clínicas con dosis superiores a la dosis terapéutica de Tenofovir de 300 mg.

En el Estudio 901, se administraron por vía oral 600 mg diarios de Tenofovir disoproxil fumarato a 8 pacientes, durante 28 días.
No se reportaron reacciones adversas severas. Se desconocen los efectos de dosis más altas.
Si ocurriese sobredosis, se debe monitorear al paciente para ver si tiene evidencia de toxicidad y aplicar, según sea necesario, un tratamiento de apoyo estándar.

El Tenofovir se elimina eficientemente mediante hemodiálisis, con coeficiente de extracción de aproximadamente 54%. Después de una sola dosis de Tenofovir de 300 mg, en una sesión de hemodiálisis de cuatro-horas se eliminó aproximadamente 10% de la dosis del Tenofovir administrada.

Caja con frasco con 30 tabletas de 300 mg e instructivo anexo.

Consérvese a no más de 30°C
Consérvese el frasco bien cerrado.
Contiene algodón y un desecante NO INGERIBLES, consérvese dentro del envase.
Protéjase de la luz.

Ackerman Pharma, S.A. de C.V.
Avenida Jalisco No. 180 B, Primer Piso, Col. Tacubaya, C.P. 11870, Miguel Hidalgo, Ciudad de México, México.

Reg. No. 126M2023 SSA IV