DEXILANT®

Dexlansoprazol
Inhibidor de Bomba de Protones

Cada cápsula de liberación retardada contiene:

Excipientes: Esferas de azúcar, carbonato de magnesio, sacarosa, hidroxipropil celulosa de baja sustitución, hidroxipropil celulosa, hipromelosa 2910, talco, dióxido de titanio, ácido metacrílico, copolímero de ácido metacrílico tipo A y tipo B, Polietilenglicol 8000, polisorbato 80, citrato de trietilo, dióxido de silicio coloidal, alcohol deshidratado, agua purificada.

Cicatrización de Esofagitis Erosiva
Dexilant® está indicado en pacientes de 12 años o más para la cicatrización de todos los grados de esofagitis erosiva (EE) por hasta ocho semanas.

Mantenimiento de la Esofagitis Erosiva cicatrizada y Alivio de Acidez Estomacal
Dexilant® está indicado en pacientes de 12 años o más para mantener la cicatrización de la EE y el alivio de la pirosis por hasta seis meses en adultos y 16 semanas en pacientes de 12 a 17 años.

Tratamiento de la Enfermedad Sintomática No Erosiva por Reflujo Gastroesofágico
Dexilant® está indicado en pacientes de 12 años o más para el tratamiento de la acidez estomacal asociada con la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) no erosiva sintomática durante cuatro semanas.

Posología Recomendada en Pacientes de 12 Años de Edad y Mayores

Ajuste Posológico en Pacientes con Insuficiencia Hepática para la Cicatrización de la esofagitis erosiva

Para pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B), la dosisrecomendada es de Dexilant® 30 mg una vez al día durante hasta por ocho semanas. Dexilant® no se recomienda en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh claseC).

Información Importante para la Administración

• Tomar independientemente de los alimentos.
• Dosis perdidas: Si se omite una dosis, administrarla tan pronto como sea posible. Sin embargo, si la siguiente dosis programada está próxima, no tome la dosis pasada, y tome la siguiente dosis a tiempo. No tome dos dosis al mismo tiempo para compensar la dosis perdida.
• Tragar entera; no masticar.
• Para los pacientes que tienen dificultad para tragar las cápsulas, Dexilant® cápsulas se pueden abrir y administrar con puré de manzana de la siguiente manera:
  1. Colocar una cucharada de puré de manzana en un recipiente limpio.
  2. Abrir la cápsula.
  3. Espolvorear los gránulos intactos sobre el puré de manzana.
  4. Tragar el puré de manzana y los gránulos inmediatamente. No masticar los gránulos. No guardar el puré de manzana y los gránulos para su uso posterior.
     
     
• Como alternativa, la cápsula se puede administrar con agua mediante una jeringa oral o sonda nasogástrica (NG).
  
  Administración con Agua en una Jeringa Oral
  1. Abrir la cápsula y vaciar los gránulos en un recipiente limpio con 20 mL de agua.
  2. Retirar toda la mezcla en una jeringa.
  3. Girar suavemente la jeringa con el fin para evitar los gránulos se asienten.
  4. Administrar la mezcla inmediatamente en la boca. No guardar la mezcla de agua y granulado para su uso posterior.
  5. Rellenar la jeringa con 10 mL de agua, agitar suavemente, y administrar.
  6. Rellenar nuevamente la jeringa con 10 mL de agua, agitar suavemente, y administrar.
     
     
  Administración con Agua a través de una Sonda NG (≥16 French)
  1. Abrir la cápsula y vaciar los gránulos en un recipiente limpio con 20 mL de agua.
  2. Retirar toda la mezcla en una jeringa con punta catéter.
  3. Agitar la jeringa con punta catéter suavemente para evitar que los gránulos sedimenten, e inmediatamente inyectar la mezcla a través de la sonda nasogástrica en el estómago. No guardar la mezcla de agua y granulado para su uso posterior.
  4. Rellenar la jeringa con punta catéter con 10 mL de agua, agitar suavemente y descargar la sonda.
  5. Rellenar nuevamente la jeringa con punta catéter con 10 mL de agua, agitar suavemente y administrar.

• Dexilant® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la formulación. Las reacciones de hipersensibilidad pueden incluir anafilaxia, shock anafiláctico, angioedema, broncoespasmo, nefritis tubulointersticial aguda y urticaria.
• Los IBP, incluyendo Dexilant®, están contraindicados con productos que contienen rilpivirina.

Presencia de Neoplasia Gástrica
En adultos, la respuesta sintomática a la terapia con Dexilant® no impide la presencia de neoplasia gástrica. Considerar el seguimiento adicional y las pruebas de diagnóstico en pacientes adultos que tengan una respuesta subóptima o una recaída sintomática temprana después de completar el tratamiento con un IBP. En pacientes de mayor edad, tambiénconsiderar una endoscopia.

Nefritis Tubulointersticial Aguda
La nefritis tubulointersticial aguda (TIN) se ha observado en los pacientes que toman IBP y puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con IBP. Los pacientes pueden presentar diversos signos y síntomas, desde reacciones de hipersensibilidad sintomáticas hasta síntomas inespecíficos de función renal disminuida (p. Ej., Malestar, náuseas, anorexia). En las series de casos notificadas, algunos pacientes fueron diagnosticados mediante biopsia y en ausencia de manifestaciones extrarrenales (p. Ej., Fiebre, erupción cutánea o artralgia). Suspenda DEXILANT y evalúe a los pacientes con sospecha de TIN aguda.

Diarrea Asociada a Clostridium difficile
Estudios observacionales publicados sugieren que la terapia con IBP como Dexilant® puede estar asociada con un incremento de riesgo de diarrea asociada a Clostridium difficile, especialmente en pacientes hospitalizados. Este diagnóstico debe ser considerado para la diarrea que no mejora.
Los pacientes deben usar la dosis más baja y la más corta duración de la terapia adecuada con IBP para que la condición sea tratada.

Fractura Ósea
Varios estudios observacionales publicados sugieren que la terapia con IBP puede estar asociada con un mayor riesgo de fracturas relacionadas con la osteoporosis de cadera,muñeca o columna vertebral. El riesgo de fractura fue mayor en los pacientes que recibieron dosis altas, que se define como múltiples dosis diarias, y tratamiento con IBP a largo plazo (un año o más). Los pacientes deben utilizar la menor dosis y la duración más corta de tratamiento con IBP adecuada a las condiciones que se tratan. Los pacientes con riesgo de fracturas relacionadas con osteoporosis deben ser manejados de acuerdo con las guías de tratamiento establecidas.

Reacciones adversas cutáneas graves
Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica tóxica (TEN), reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) y pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) en asociación con el uso de IBP. [consulte Reacciones adversas (6.2)]. Suspenda DEXILANT ante los primeros signos o síntomas de reacciones adversas cutáneas graves u otros signos de hipersensibilidad y considere una evaluación adicional.

Lupus Eritematoso Sistémico y Cutáneo
Lupus Eritematoso Cutáneo (LEC) y Lupus Eritematoso Sistémico (LES) han sido reportados en pacientes que toman IBPs. Estos acontecimientos se han producido tanto como nueva aparición y como una exacerbación de la enfermedad autoinmune existente. La mayoría de loscasos de lupus eritematoso inducido por IBP fue el LEC.
La forma más común de LEC reportada en pacientes tratados con IBPs fue la LEC subcutánea (LECS) y ocurrió dentro de semanas a años después de una terapia continua del medicamento en pacientes variando desde infantes hasta ancianos. Generalmente, se observaron hallazgos histológicos sin afectación de los órganos.
Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es comúnmente menos reportada que LEC en pacientes recibiendo IBPs. El LES asociado a IBP es usualmente más leve que el LES no inducido por medicamentos. El inicio de LES típicamente ocurre dentro de días a años después de iniciar el tratamiento primario en pacientes variando de jóvenes adultos hasta ancianos. La mayoría de los pacientes presentó erupción cutánea; sin embargo, artralgia y citopenia fueron también reportados.

Evitar la administración de IBPs por más tiempo de lo indicado medicamente. Si se notan signos o síntomas consistente con LEC o LES en pacientes recibiendo Dexilant®, descontinuar el medicamento y referir al paciente a un especialista apropiado para su evaluación. La mayoría de los pacientes mejoran con la interrupción del IBP solo en cuatro a12 semanas. Pruebas Serológicas (por ejemplo: ANA) pueden ser positivas y los resultados de pruebas serológicas elevadas pueden tomar más tiempo en resolver que las manifestaciones clínicas.

Déficit de Cianocobalamina (Vitamina B12)
El tratamiento diario con los medicamentos supresores de ácido durante un largo período de tiempo (por ejemplo, más de tres años) puede conducir a la mala absorción decianocobalamina (vitamina B12) causada por hipo o aclorhidria. Se ha reportado en la literatura casos raros de deficiencia de cianocobalamina que ocurren con la terapia de inhibidores de los ácidos. Este diagnóstico debe ser considerado si se observan síntomas clínicos compatibles con la deficiencia de cianocobalamina en pacientes tratados con Dexilant®.

Hipomagnesemia y Metabolismo Mineral
Se ha notificado raramente hipomagnesemia sintomática y asintomática en pacientes tratados con IBP durante al menos tres meses, en la mayoría de los casos después de unaño de tratamiento. Los eventos adversos graves incluyen tetania, arritmias y convulsiones. La hipomagnesemia puede provocar hipocalcemia y/o hipopotasemia y puede exacerbar la hipocalcemia subyacente en pacientes de riesgo. En la mayoría de los pacientes, el tratamiento de la hipomagnesemia requiere el reemplazode magnesio y descontinuar el IBP.
Para los pacientes que se espera que estén en tratamiento prolongado o que toman IBP con medicamentos como la digoxina o medicamentos que pueden causar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), los profesionales del cuidado de la salud pueden considerar el monitoreo de los niveles de magnesio antes de iniciar el tratamiento con IBP y periódicamente.

Considere monitorear los niveles de magnesio y calcio antes del inicio de DEXILANT y periódicamente durante el tratamiento en pacientes con un riesgo preexistente de hipocalcemia (p. ej., hipoparatiroidismo). Suplementar con magnesio y/o calcio según sea necesario. Si la hipocalcemia es refractaria al tratamiento, considere suspender el IBP.

Interacciones con Investigaciones para Diagnóstico de Tumores Neuroendócrinos
Los niveles séricos de cromogranina A (CgA) aumentan como consecuencia a la disminución inducida por fármacos en la acidez gástrica.
El aumento de nivel CgA puede causar resultados falsos positivos en las investigaciones para diagnóstico de tumores neuroendócrinos. Los profesionales del cuidado de la salud deben detener temporalmente el tratamiento con dexlansoprazol al menos 14 días antes de evaluar los niveles de CgA y considerar la repetición de la prueba si los niveles iniciales de CgA son altos. Si se llevan a cabo pruebas consecutivas (por ejemplo, para el control), se debe utilizar elmismo laboratorio comercial para las pruebas, ya que los valores de referencia entre las pruebas pueden variar.

Interacción con Metotrexato
La literatura sugiere que el uso concomitante de los IBP con metotrexato (principalmente a dosis altas) puede elevar y prolongar los niveles séricos de metotrexato y / o su metabolito, posiblemente llevando a toxicidades de metotrexato. En la administración de dosis altas de metotrexato, puede considerarse el retiro temporal de IBP en algunos pacientes.

Pólipos de glándulas fúndicas
El uso de IBP se asocia con un mayor riesgo de pólipos de glándulas fúndicas que aumentacon el uso a largo plazo, especialmente más allá de un año. La mayoría de los usuarios de IBP que desarrollaron pólipos de glándulas fúndicas eran asintomáticos y los pólipos de glándulas fúndicas se identificaron incidentalmente en la endoscopia. Use la menor duración de la terapia IBP apropiada para la afección que se está tratando.

Riesgo de engrosamiento de las válvulas cardíacas en pacientes pediátricos menores de dos años
DEXILANT no está recomendado en pacientes pediátricos menores de dos años. Los estudios no clínicos en ratas jóvenes con lansoprazol han demostrado un efecto adverso del engrosamiento de la válvula cardíaca. El dexlansoprazol es el enantiómero R del lansoprazol.

Las siguientes reacciones adversas graves se describen a continuación y en otras partes del etiquetado:

• Nefritis Tubuloinnersticial Aguda
• Diarrea Asociada a Clostridium difficile
• Fractura Ósea
• Reacciones adversas cutáneas graves [consulte Advertencias y precauciones
• Lupus Eritematoso Cutáneo y Sistémico
• Déficit de Cianocobalamina (Vitamina B12)
• Hipomagnesemia y Metabolismo Mineral
• Pólipos de glándulas fúndicas
• Riesgo de engrosamiento de las válvulas cardíacas en pacientes pediátricos menores de dos años

Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Adultos
La seguridad de DEXILANT se evaluó en 4548 pacientes adultos en ensayos clínicos controlados y de un solo brazo, incluidos 863 pacientes tratados durante al menos seis meses y203 pacientes tratados durante un año. Los pacientes tenían edades comprendidas entre 18 y 90 años (mediana de edad 48 años), con 54% mujeres, 85% caucásicas, 8% negras, 4% asiáticas y 3% otras razas. Se llevaron a cabo seis ensayos clínicos controlados aleatorios para el tratamiento de EE, mantenimiento de EE curado y ERGE sintomática, que incluyeron 896 pacientes con placebo, 455 pacientes con DEXILANT 30 mg, 2218 pacientes con DEXILANT 60 mg y 1363 pacientes con lansoprazol 30 mg una vez al día.

Reacciones adversas comunes
En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas más comunes (> 2%) que ocurrieron con una mayor incidencia de DEXILANT que el placebo en los estudios controlados.

Reacciones adversas que resultan en descontinuación
En estudios clínicos controlados, la reacción adversa más común que condujo a la interrupción de DEXILANT fue diarrea (0.7%).

Reacciones adversas menos comunes
Otras reacciones adversas que se informaron en estudios controlados con una incidencia de menos del 2% se enumeran a continuación por sistema corporal:
Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, linfadenopatía
Trastornos cardíacos: angina, arritmia, bradicardia, dolor torácico, edema, infarto de miocardio, palpitaciones, taquicardia.
Trastornos del oído y del laberinto: dolor de oído, tinitus, vértigo
Trastornos endocrinos: bocio
Trastornos oculares: irritación ocular, hinchazón ocular
Trastornos gastrointestinales: molestias abdominales, sensibilidad abdominal, hecesanormales, molestias anales, esófago de Barrett, bezoar, ruidos intestinales anormales, olor respiratorio, colitis microscópica, pólipo colónico, estreñimiento, boca seca, duodenitis, dispepsia, disfagia, enteritis, eructos, esofagitis, pólipo gástrico, gastritis, gastroenteritis, trastornos gastrointestinales, trastornos de hipermotilidad gastrointestinal, ERGE, úlceras gastrointestinales y perforación, hematemesis, hematoquecia, hemorroides, vaciamiento gástrico deteriorado, síndrome del intestino irritable, heces mucosas, ampollas en la mucosa oral, defecación dolorosa, proctitis, parestesia oral, hemorragia rectal, arcadas
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: reacción adversa almedicamento, astenia, dolor de pecho, escalofríos, sensación anormal, inflamación, inflamaciónde la mucosa, nódulo, dolor, pirexia
Trastornos hepatobiliares: cólico biliar, colelitiasis, hepatomegalia.
Trastornos del sistema inmunitario: hipersensibilidad
Infecciones e infestaciones: infecciones por cándida, gripe, nasofaringitis, herpes oral, faringitis, sinusitis, infección viral, infección vulvovaginal
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimiento: caídas, fracturas, esguinces articulares, sobredosis, dolor de procedimiento, quemaduras solares
Investigaciones de laboratorio: aumento de ALP, aumento de ALT, aumento de AST, disminución / aumento de bilirrubina, aumento de creatinina en sangre, aumento de gastrina en sangre, aumento de glucosa en sangre, aumento de potasio en sangre, prueba de función hepática anormal, recuento de plaquetas disminuido, aumento de proteína total, aumento de peso
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: cambios en el apetito, hipercalcemia, hipocalemia.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: artralgia, artritis, calambres musculares, dolor musculoesquelético, mialgia.
Trastornos del sistema nervioso: alteración del gusto, convulsiones, mareos, dolores de cabeza, migraña, deterioro de la memoria, parestesia, hiperactividad psicomotora, temblor, neuralgia del trigémino
Trastornos psiquiátricos: sueños anormales, ansiedad, depresión, insomnio, cambios en la libido.
Trastornos renales y urinarios: disuria, urgencia miccional
Trastornos del sistema reproductor y de la mama: dismenorrea, dispareunia, menorragia, trastorno menstrual
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: aspiración, asma, bronquitis, tos, disnea, hipo, hiperventilación, congestión del tracto respiratorio, dolor de garganta
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: acné, dermatitis, eritema, prurito, erupción cutánea, lesión cutánea, urticaria
Trastornos vasculares: trombosis venosa profunda, sofocos, hipertensión
Las reacciones adversas adicionales que se informaron en un ensayo de brazo único a largo plazo y que el médico tratante consideró relacionadas con DEXILANT incluyeron: anafilaxia, alucinación auditiva, linfoma de células B, bursitis, obesidad central, colecistitis aguda, deshidratación, diabetes mellitus, disfonía, epistaxis, foliculitis, gota, herpes zoster, hiperlipidemia, hipotiroidismo, aumento de neutrófilos, disminución de MCHC, neutropenia, tenesmo rectal, síndrome de piernas inquietas, somnolencia, amigdalitis.

Pediatría

La seguridad de DEXILANT se evaluó en ensayos clínicos controlados y de un solo brazo que incluyeron 166 pacientes pediátricos, de 12 a 17 años de edad para el tratamiento de ERGE sin erosión sintomática, curación de EE, mantenimiento de EE curado y alivio de la acidez estomacal.

El perfil de reacción adversa fue similar al de los adultos. Las reacciones adversas más comunes que ocurrieron en ≥5% de los pacientes fueron dolor de cabeza, dolor abdominal, diarrea, nasofaringitis y dolor orofaríngeo.

Otras reacciones adversas
Consulte la información de prescripción completa para el lansoprazol para otras reacciones adversas no observadas con DEXILANT

Experiencia Post comercialización

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante la post-aprobación de Dexilant®. Debido a que estas reacciones se reportan voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la Sangre y del Sistema Linfático: anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática
Trastornos del oído y del laberinto: sordera
Trastornos oculares: visión borrosa
Trastornos gastrointestinales: edema bucal, pancreatitis, pólipos de glándulas fúndicas
Trastornos generales y condiciones del lugar de administración: edema facial
Trastornos hepatobiliares: hepatitis inducida por medicamentos
Trastornos del sistema inmunológico: shock anafiláctico (que requiere la intervención de emergencia), dermatitis exfoliativa, SJS/TEN (algunos fatales), DRESS, AGEP
Infecciones e infestaciones: diarrea asociada a Clostridium difficile
Trastornos metabólicos y nutricionales: hipomagnesemia, hipocalcemia, hipokalemia, hiponatremia
Trastornos del sistema músculo-esquelético: fractura ósea
Trastornos del sistema nervioso: accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio
Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal aguda
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Edema faríngeo, opresión en la garganta
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción generalizada, vasculitis leucocitoclástica

Las Tablas 3 y 4 incluyen fármacos con interacciones clínicamente importantes e interacciones con diagnósticos cuando se administra concomitantemente con Dexilant® e instrucciones para la prevención o manejo de los mismos.

Consulte el etiquetado de los medicamentos que se utilizan concomitantemente para obtener más información sobre las interacciones con los IBP.

Tabla 3: Interacciones clínicamente relevantes que afectan a los fármacos co-administrados con Dexilant® e interacciones con los diagnósticos

Tabla 4: Interacciones clínicamente relevantes que afectan Dexilant® cuando se co-administra con otros fármacos y sustancias

Embarazo
Resumen de riesgos

No hay estudios con el uso de dexlansoprazol en mujeres embarazadas para informar un riesgo asociado con el medicamento. El dexlansoprazol es el enantiómero R del lansoprazol,y los estudios observacionales publicados sobre el uso de lansoprazol durante el embarazo no demostraron una asociación de resultados adversos relacionados con el embarazo con el lansoprazol.
En estudios de reproducción en animales, la administración oral de lansoprazol a ratasdurante la organogénesis a través de la lactancia a 1,8 veces la dosis máxima recomendada de dexlansoprazol humano produjo reducciones en la descendencia en el peso del fémur, la longitud del fémur, la longitud de la grupa de la corona y el grosor de la placa de crecimiento (solo machos) en el posparto Día 21. Estos efectos se asociaron con una reducción en el aumento de peso corporal. Informe a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para un feto.
Se desconoce el riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto involuntario para la población indicada. Todos los embarazos tienen un riesgo de defecto congénito, pérdida u otros resultados adversos. En la población general de EE. UU., El riesgo de fondo estimado de defectos congénitos importantes y aborto involuntario en embarazos clínicamente reconocidos es del 2 al 4% y del 15 al 20%, respectivamente.

Datos
Datos en humanos
El dexlansoprazol es el enantiómero R del lansoprazol. Los datos disponibles de los estudios observacionales publicados no pudieron demostrar una asociación de resultados adversos relacionados con el embarazo y el uso de lansoprazol.
Las limitaciones metodológicas de estos estudios observacionales no pueden establecer ni excluir definitivamente ningún riesgo asociado a los medicamentos durante el embarazo. En un estudio prospectivo realizado por la Red Europea de Servicios de Información Teratológica, los resultados de un grupo de 62 mujeres embarazadas a las que se les administraron dosis diarias medias de 30 mg de lansoprazol se compararon con un grupo de control de 868 mujeres embarazadas que no tomaron ningún IBP. No hubo diferencia en la tasa de malformaciones importantes entre las mujeres expuestas a IBP y el grupo de control.
correspondiente a un riesgo relativo (RR) = 1,04, [intervalo de confianza (IC) del 95% 0,25-4,21]. En un estudio de cohorte retrospectivo basado en la población que abarcó todos los nacidos vivos en Dinamarca de 1996 a 2008, no hubo resultados significativos de aumento de defectos congénitos importantes durante el análisis de la exposición al lansoprazol durante el primer trimestre en 794 nacidos vivos. Un metanálisis que comparó 1,530 mujeres embarazadas expuestas a IBP en al menos el primer trimestre con 133,410 mujeres embarazadas no expuestas no mostró aumentos significativos en el riesgo de malformaciones congénitas o aborto espontáneo con la exposición a IBP (para malformaciones mayores Odds Ratio (OR) = 1,12, [IC del 95%: 0,86 a 1,45] y para abortos espontáneos OR = 1,29, [IC del 95%: 0,84 a 1,97]).

Datos en animales
Un estudio de desarrollo embriofetal realizado en conejos con dosis de dexlansoprazol oral de hasta 30 mg / kg / día (aproximadamente nueve veces la dosis máxima recomendada de dexlansoprazol humano [60 mg / día] según el área de superficie corporal) durante la organogénesis no mostró efectos en los fetos. debido al dexlansoprazol. Además, los estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratas con lansoprazol oral a dosis de hasta 150 mg / kg / día (40 veces la dosis recomendada de lansoprazol en humanos según el área de superficie corporal) durante la organogénesis y en conejos con lansoprazol oral en dosis de hasta 30 mg / kg / día (16 veces la dosis de lansoprazol humana recomendada según el área de superficie corporal) durante la organogénesis no revelaron efectos en los fetos debido al lansoprazol.
Se realizó un estudio de toxicidad del desarrollo pre y posnatal en ratas con criterios de valoración adicionales para evaluar el desarrollo óseo con lansoprazol en dosis orales de 10 a 100 mg / kg / día (0,2 a 1,8 veces la dosis máxima recomendada de dexlansoprazol humano de 60 mg basada en dexlansoprazol AUC [área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo]) administrada durante la organogénesis hasta la lactancia. Los efectos maternos observados con 100 mg / kg / día (1,8 veces la dosis máxima recomendada de dexlansoprazol humano de 60 mg según el AUC de dexlansoprazol) incluyeron un aumento del período de gestación, una disminución del aumento de peso corporal durante la gestación y una disminución del consumo de alimentos. El número de mortinatos se incrementó con esta dosis, lo que puede haber sido secundario a la toxicidad materna. El peso corporal de las crías se redujo a 100 mg / kg / día a partir del día 11 postnatal. El peso del fémur, la longitud del fémur y la longitud de la coronilla se redujeron a 100 mg / kg / día en el día 21 postnatal. el grupo de 100 mg / kg / día entre las 17 y las 18 semanas de edad. El grosor de la placa de crecimiento disminuyó en los machos de 100 mg / kg / día el día 21 posnatal y aumentó en los machos de 30 y 100 mg / kg / día entre las 17 y 18 semanas de edad. Los efectos sobre los parámetros óseos se asociaron con la reducción del aumento de peso corporal.

Lactancia
Resumen de Riesgos
No hay información sobre la presencia de dexlansoprazol en la leche humana, los efectos sobre el lactante, o los efectos sobre la producción de leche. Sin embargo, lansoprazol y sus metabolitos están presentes en la leche de rata. Los beneficios de desarrollo y salud de la lactancia materna deben ser considerados junto con la necesidad clínica de la madre para Dexilant® y los posibles efectos adversos en el lactante a partir de Dexilant® o de la condición materna subyacente.

Uso Pediátrico

No se ha establecido la seguridad y eficacia de DEXILANT en pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad para la curación de todos los grados de EE, el mantenimiento de la EE curada y el alivio de la pirosis, y el tratamiento de la pirosis asociada con ERGE sintomática no erosiva. El uso de DEXILANT en este grupo de edad está respaldado por pruebas de estudios adecuados y bien controlados de DEXILANT en adultos con datos adicionales de seguridad, eficacia y farmacocinética en pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad. El perfil de reacciones adversas en pacientes de 12 a 17 años fue similar al de los adultos.
No se ha establecido la seguridad y eficacia de DEXILANT en pacientes pediátricos menores de 12 años.
DEXILANT no se recomienda en pacientes pediátricos menores de dos años. Los estudios no clínicos en ratas jóvenes tratadas con lansoprazol (la mezcla racémica) han demostrado efectos adversos del engrosamiento de las válvulas cardíacas y cambios óseos en exposiciones de dexlansoprazol que se espera sean similares o superiores a la exposición de dexlansoprazol en pacientes pediátricos de un año a dos años de edad. , como se describe a continuación en Datos de toxicidad en animales juveniles.

No se recomienda el uso de DEXILANT para el tratamiento de la ERGE sintomática en pacientes pediátricos de un mes a menos de un año de edad porque no se demostró que lansoprazol sea eficaz en un ensayo controlado multicéntrico, doble ciego.

Datos de toxicidad en animales jóvenes
Engrosamiento de las válvulas cardíacas
En dos estudios de toxicidad oral, se produjo un engrosamiento de la válvula cardíaca mitral en ratas jóvenes tratadas con lansoprazol. El engrosamiento de la válvula cardíaca se observó principalmente con la administración oral iniciada el día 7 postnatal (edad equivalente a la de los seres humanos neonatales) y el día 14 postnatal (equivalente a la edad humana de aproximadamente un año) a dosis de 250 mg / kg / día y superiores (el día 7 postnatal). y el día 14 posnatal, respectivamente, 2,5 y 1,8 veces la exposición esperada de dexlansoprazol según el AUC en pacientes pediátricos de uno a dos años de edad). Las duraciones del tratamiento asociado con el engrosamiento de la válvula cardíaca osciló entre 5 días y 8 semanas. Los hallazgos se revirtieron o tendieron a ser reversibles después de un período de recuperación de una semana sin drogas. La incidencia de engrosamiento de la válvula cardíaca después del inicio de la dosificación el día 21 posnatal (equivalente a la edad humana de aproximadamente dos años) se limitó a una sola rata (1/24) en los grupos que recibieron 500 mg / kg / día durante 4 u 8 semanas (2.1 veces la exposición esperada de dexlansoprazol según el AUC en pacientes pediátricos de uno a dos años de edad). Con base en la baja incidencia de engrosamiento de la válvula cardíaca en ratas de 21 días y la edad humana equivalente, el riesgo de lesión de la válvula cardíaca no parece ser relevante para pacientes de dos años de edad o más.

Cambios óseos
En un estudio de toxicidad oral de ocho semanas de lansoprazol en ratas jóvenes, con la dosificación iniciada después del parto.
El día 7, dosis iguales o superiores a 100 mg / kg / día (exposición al dexlansoprazol basada en el AUC aproximadamente igual a la de los pacientes pediátricos de un año a dos años de edad) produjeron un retraso en el crecimiento, observándose un deterioro de la ganancia de peso tan pronto como después del parto. Día 10 (edad equivalente a la de los seres humanos recién nacidos). Al final del tratamiento, los signos de deterioro del crecimiento con 100 mg / kg / día y más incluyeron reducciones en el peso corporal (14 a 44% en comparación con los controles), peso absoluto de múltiples órganos, peso del fémur, longitud del fémur y coronilla largo. El grosor de la placa de crecimiento femoral se redujo solo en machos y solo a la dosis de 500 mg / kg / día. Los efectos relacionados con el retraso en el crecimiento persistieron hasta el final del período de recuperación de cuatro semanas. No se recopilaron datos a más largo plazo.

Uso Geriátrico
Del número total de pacientes (n = 4548) en los estudios clínicos de Dexilant®, el 11% de los pacientes tenían una edad 65 años a más, mientras que el 2% eran de 75 años a más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes y no se ha identificado en otras experiencias clínicas diferencias significativas en las respuestas entre los pacientes geriátricos o más jóvenes, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada.

Insuficiencia Hepática
No es necesario el ajuste posológico de Dexilant® para los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A).
En un estudio de pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B) que recibieron una sola cápsula de DEXILANT 60 mg, hubo un aumento significativo de la exposición sistémica de dexlansoprazol en comparación con sujetos sanos con función hepática normal. Por lo tanto, para los pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), la reducción de la dosis es recomendada para la cicatrización de la EE. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C); el uso de Dexilant® no se recomienda para estos pacientes.

No se ha reportado sobredosis significativa con Dexilant®. Dosis múltiples de Dexilant® 120 mg y una dosis única de Dexilant® 300 mg no resultaron en muerte u otros eventos adversos graves. Sin embargo, se han reportado eventos adversos graves de hipertensión en asociación con dosis de dos veces al día con Dexilant® 60 mg. Las reacciones adversas no serias observadas con dosis dos veces al día Dexilant® 60 mg incluyen sofocos, contusión, dolor orofaríngeo, y pérdida de peso. No se espera que dexlansoprazol sea retirado de la circulación por hemodiálisis.
En el caso de una exposición excesiva, el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

El ingrediente activo de DEXILANT (dexlansoprazol) cápsulas de liberación retardada, un inhibidor de la bomba de protones, es (+) - 2 - [(R) - {[3-metil-4- (2,2,2-trifluoroetoxi) piridin-2 -il] metil} sulfinil]-1H-bencimidazol, un compuesto que inhibe la secreción de ácido gástrico. El dexlansoprazol es el enantiómero R del lansoprazol (una mezcla racémica de los enantiómeros R y S). Su fórmula empírica es: C16H14F3N3O2S, con un peso molecular de 369,36.
El dexlansoprazol tiene la siguiente estructura química:

El dexlansoprazol es un polvo cristalino de color blanco a casi blanco que se funde con la descomposición a 140 ° C. El dexlansoprazol es libremente soluble en dimetilformamida, metanol, diclorometano, etanol y acetato de etilo; y soluble en acetonitrilo; ligeramente soluble en éter; y muy poco soluble en agua; y prácticamente insoluble en hexano.
El dexlansoprazol es estable cuando se expone a la luz. El dexlansoprazol es más estable en condiciones neutras y alcalinas que en condiciones ácidas.
El dexlansoprazol se suministra para administración oral como una formulación dual de liberación retardada en cápsulas. Las cápsulas contienen dexlansoprazol en una mezcla de dos tipos de gránulos con recubrimiento entérico con diferentes perfiles de disolución dependientes del pH.

Mecanismo de acción
Dexlansoprazol pertenece a una clase de compuestos antisecretores, los benzimidazoles sustituidos, que suprimen la secreción de ácido gástrico mediante la inhibición específica de la (H⁺, K⁺) - ATPasa en la superficie secretora de la célula parietal gástrica. Debido a que esta enzima es considerada como la bomba de ácido (protón) dentro de la célula parietal, dexlansoprazol se ha caracterizado como un inhibidor de la bomba de protones gástrica, ya que bloquea el paso final de la producción de ácido.

Farmacodinámica
Actividad antisecretora
Se evaluaron los efectos de DEXILANT 60 mg (n = 20) o lansoprazol 30 mg (n = 23) una vez al día durante cinco días con un pH intragástrico de 24 horas en sujetos sanos en un estudio cruzado de dosis múltiples. Los resultados se resumen en la Tabla 5.

Efectos de la gastrina sérica
El efecto del dexlansoprazol sobre las concentraciones séricas de gastrina se evaluó en aproximadamente 3460 pacientes en ensayos clínicos de hasta ocho semanas y en 1023 pacientes de hasta seis a 12 meses. Las concentraciones medias de gastrina en ayunas aumentaron desde el inicio durante el tratamiento con 30 y 60 mg de DEXILANT. En pacientes tratados durante más de seis meses, los niveles medios de gastrina sérica aumentaron durante aproximadamente los primeros tres meses de tratamiento y se mantuvieron estables durante el resto del tratamiento. Los niveles medios de gastrina sérica volvieron a los niveles previos al tratamiento dentro de un mes de la interrupción del tratamiento.

El aumento de la gastrina causa hiperplasia celular similar a la enterocromafina y aumento de los niveles séricos de CgA. El aumento de los niveles de CgA puede causar resultados falsos positivos en las investigaciones de diagnóstico de tumores neuroendocrinos.

Efectos de células de tipo enterocromafínico (ECL)

No hubo informes de hiperplasia de células ECL en muestras de biopsia gástrica obtenidas de 653 pacientes tratados con DEXILANT 30, 60 o 90 mg durante hasta 12 meses.

Durante la exposición de ratas a las que se administró diariamente hasta 150 mg / kg / día de lansoprazol, se observó una hipergastrinemia marcada seguida de proliferación de células ECL y formación de tumores carcinoides, especialmente en ratas hembras.

Electrofisiología cardíaca
A una dosis cinco veces la dosis máxima recomendada, el dexlansoprazol no prolonga el intervalo QT en ningún grado clínicamente relevante.

Farmacocinética
La formulación dual de liberación retardada de DEXILANT da como resultado un perfil de concentración plasmática de dexlansoprazol con dos picos distintos; el primer pico ocurre una o dos horas después de la administración, seguido por un segundo pico dentro de cuatro a cinco horas (ver Figura 1). El dexlansoprazol se elimina con una vida media de aproximadamente una o dos horas en sujetos sanos y en pacientes con ERGE sintomática. No se produce acumulación de dexlansoprazol después de múltiples dosis una vez al día de DEXILANT 30 o 60 mg, aunque los valores medios de AUCt y Cmax de dexlansoprazol fueron ligeramente más altos (menos del 10%) en el día 5 que en el día 1.

Figure 1: Figura 1: Concentración media de dexlansoprazol en plasma – Perfil de tiempo después de la administración oral de 30 o 60 mg DEXILANT Una vez al día durante 5 días en sujetos adultos sanos

La farmacocinética de dexlansoprazol es muy variable, con valores de coeficiente de variación porcentual (% CV) para C_max, AUC y CL/F superiores al 30% (ver Tabla 6).

Absorción
Después de la administración oral de DEXILANT 30 o 60 mg a sujetos sanos y pacientes con ERGE sintomáticos, los valores medios de C_max y AUC de dexlansoprazol aumentaron aproximadamente la dosis proporcionalmente (ver Figura 1).
Cuando los gránulos de DEXILANT 60 mg se mezclan con agua y se dosifican a través de un tubo NG u oralmente con una jeringa, la biodisponibilidad (C_max y AUC) de dexlansoprazol fue similar a la de DEXILANT 60 mg administrado como una cápsula intacta.

Efecto sobre la comida

En estudios de efectos alimentarios en sujetos sanos que recibieron DEXILANT en diversas condiciones de alimentación en comparación con el ayuno, los aumentos en la Cmax oscilaron entre el 12 y el 55%, los aumentos en el AUC oscilaron entre el 9 y el 37%, y la Tmax varió (desde una disminución de 0.7 horas hasta un aumento de tres horas).

Distribución
La unión a proteínas plasmáticas de dexlansoprazol varió de 96 a 99% en sujetos sanos y fue independiente de la concentración de 0.01 a 20 mcg / mL. El volumen aparente de distribución (V_z/F) después de múltiples dosis en pacientes con ERGE sintomática fue de 40  L.

Eliminación
Metabolismo
El dexlansoprazol se metaboliza ampliamente en el hígado por oxidación, reducción y posterior formación de conjugados de sulfato, glucurónido y glutatión en metabolitos inactivos. Los metabolitos oxidativos están formados por el sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), incluida la hidroxilación principalmente por CYP2C19, y la oxidación a la sulfona por CYP3A4.

CYP2C19 es una enzima polimórfica del hígado que exhibe tres fenotipos en el metabolismo de los sustratos de CYP2C19: metabolizadores extensivos (*1/*1), metabolizadores intermedios (*1/mutante) y metabolizadores pobres (mutante/mutante). El dexlansoprazol es el principal componente circulante en plasma, independientemente del estado del metabolizador CYP2C19. En los metabolizadores intermedios y extensivos CYP2C19, los principales metabolitos plasmáticos son 5-hidroxi dexlansoprazol y su conjugado de glucurónido, mientras que en el CYP2C19 metabolizadores lentos, la dexlansoprazol sulfona es el principal metabolito plasmático.

Excreción
Después de la administración de DEXILANT, no se excreta dexlansoprazol inalterado en la orina. Después de la administración de [14C] dexlansoprazol a seis sujetos varones sanos, aproximadamente el 50.7% (desviación estándar (DE): 9.0%) de la radiactividad administrada se excretó en orina y el 47.6% (DE: 7.3%) en las heces. El aclaramiento aparente (CL / F) en sujetos sanos fue de 11.4 a 11.6 L / hora, respectivamente, después de cinco días de administración de 30 o 60 mg una vez al día.

Poblaciones Específicas
Edad: población pediátrica
No se ha estudiado la farmacocinética de dexlansoprazol en pacientes menores de 12 años.

Pacientes de 12 a 17 años de edad
La farmacocinética de dexlansoprazol se estudió en 36 pacientes de 12 a 17 años de edad con ERGE sintomática en un ensayo multicéntrico. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir DEXILANT 30 o 60 mg una vez al día durante siete días. La C_max media y el AUC de dexlansoprazol en pacientes de 12 a 17 años de edad fueron 105 y 88%, respectivamente, en comparación con los observados en adultos con la dosis de 30 mg, y fueron 81 y 78%, respectivamente, con la dosis de 60 mg (ver Tablas 6 y 7).

Edad: población geriátrica
La vida media de eliminación terminal del dexlansoprazol aumenta significativamente en los sujetos geriátricos en comparación con los sujetos más jóvenes (2.2 y 1.5 horas, respectivamente). El dexlansoprazol exhibió una mayor exposición sistémica (AUC) en sujetos geriátricos (34% más) que los sujetos más jóvenes.

Sexo
En un estudio de 12 sujetos sanos masculinos y 12 femeninos que recibieron una dosis única de DEXILANT 60 mg, las mujeres tuvieron una mayor exposición sistémica (AUC) (43% más) que los hombres. Esta diferencia en la exposición entre hombres y mujeres no representa un problema de seguridad significativo.

Insuficiencia renal
El dexlansoprazol se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos inactivos, y no se recupera ningún fármaco original en la orina después de una dosis oral de dexlansoprazol. Por lo tanto, no se espera que la farmacocinética de dexlansoprazol se altere en pacientes con insuficiencia renal, y no se realizaron estudios en pacientes con insuficiencia renal. Además, la farmacocinética de lansoprazol no fue clínicamente diferente en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con sujetos sanos con función renal normal.

Deterioro hepático
En un estudio de 12 pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) que recibieron una dosis única de 60 mg de DEXILANT, la exposición sistémica (AUC) de dexlansoprazol unido y no unido fue aproximadamente dos veces mayor en comparación con los sujetos con función hepática normal . Esta diferencia en la exposición no se debió a una diferencia en la unión a proteínas. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

Interacciones farmacológicas
Efecto del dexlansoprazol sobre otras drogas

Interacciones del citocromo P 450
El dexlansoprazol se metaboliza, en parte, por CYP2C19 y CYP3A4.

Los estudios in vitro han demostrado que no es probable que el dexlansoprazol inhiba las isoformas CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 o 3A4. Como tal, no se esperarían interacciones clínicamente relevantes con medicamentos metabolizados por estas enzimas CYP. Además, los estudios in vivo mostraron que DEXILANT no tuvo un impacto en la farmacocinética de la fenitoína coadministrada (sustrato CYP2C9) o la teofilina (sustrato CYP1A2). No se determinaron los genotipos CYP1A2 de los sujetos en el estudio de interacción farmacológica con teofilina. Aunque los estudios in vitro indicaron que DEXILANT tiene el potencial de inhibir CYP2C19 in vivo, un estudio de interacción fármaco-fármaco in vivoen metabolizadores extensivos e intermedios de CYP2C19 ha demostrado que DEXILANT no afecta la farmacocinética del diazepam (sustrato CYP2C19).

Clopidogrel
Clopidogrel se metaboliza a su metabolito activo en parte por CYP2C19. Se realizó un estudio de sujetos sanos que eran metabolizadores rápidos del CYP2C19, que recibieron una administración diaria de clopidogrel 75 mg solo o concomitantemente con DEXILANT 60 mg (n = 40), durante nueve días. La AUC media del metabolito activo de clopidogrel se redujo en aproximadamente un 9% (la proporción de AUC media fue del 91%, con un IC del 90% de 86 a 97%) cuando DEXILANT se administró conjuntamente en comparación con la administración de clopidogrel solo. Los parámetros farmacodinámicos también se midieron y demostraron que el cambio en la inhibición de la agregación plaquetaria (inducida por ADP 5 mcM) estaba relacionado con el cambio en la exposición al metabolito activo de clopidogrel. El efecto sobre la exposición al metabolito activo de clopidogrel y sobre la inhibición plaquetaria inducida por clopidogrel no se considera clínicamente importante.

Efecto de otros medicamentos sobre el dexlansoprazol

Debido a que el dexlansoprazol es metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, los inductores e inhibidores de estas enzimas pueden alterar potencialmente la exposición al dexlansoprazol.

Farmacogenómica
Efecto del polimorfismo CYP2C19 sobre la exposición sistémica de dexlansoprazol
La exposición sistémica de dexlansoprazol es generalmente mayor en metabolizadores intermedios y pobres. En sujetos japoneses varones que recibieron una dosis única de DEXILANT 30 o 60 mg (N = 2 a 6 sujetos / grupo), los valores medios de C_max y AUC de dexlansoprazol fueron hasta dos veces mayores en los metabolizadores intermedios en comparación con los metabolizadores extensivos; en metabolizadores lentos, la C_max media fue hasta cuatro veces mayor y el AUC medio fue hasta 12 veces mayor en comparación con los metabolizadores extensivos. Aunque dicho estudio no se realizó en caucásicos y afroamericanos, se espera que la exposición al dexlansoprazol en estas razas también se vea afectada por los fenotipos CYP2C19.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad.
El potencial carcinogénico de dexlansoprazol se evaluó mediante estudios de lansoprazol. En dos estudios de carcinogenicidad de 24 meses, las ratas Sprague-Dawley fueron tratadas por vía oral con lansoprazol a dosis de 5 a 150 mg / kg / día, aproximadamente de una a 40 veces la exposición en una superficie corporal (mg/m²) de una persona de 50 kg. de estatura promedio [1.46 m² de superficie corporal (BSA)] dada la dosis humana recomendada delansoprazol 30 mg / día.

El lansoprazol produjo hiperplasia de células ECL gástricas relacionadas con la dosis y carcinoides de células ECL en ratas macho y hembra.

En ratas, el lansoprazol también aumentó la incidencia de metaplasia intestinal del epitelio gástrico en ambos sexos. En ratas macho, el lansoprazol produjo un aumento relacionado con la dosis de adenomas de células intersticiales testiculares. La incidencia de estos adenomas en ratas que recibieron dosis de 15 a 150 mg / kg / día (cuatro a 40 veces la dosis recomendada de lansoprazol humano basada en BSA) excedió la baja incidencia de fondo (rango = 1.4 a 10%) para esta cepa de rata.

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses, los ratones CD-1 fueron tratados por vía oral con dosis de lansoprazol de 15 a 600 mg / kg / día, de dos a 80 veces la dosis recomendada de lansoprazol humano basada en BSA. Lansoprazol produjo una mayor incidencia relacionada con la dosis de hiperplasia gástrica de células ECL. También produjo una mayor incidencia de tumores hepáticos (adenoma hepatocelular más carcinoma). La incidencia de tumores enratones machos tratados con 300 y 600 mg de lansoprazol / kg / día (40 a 80 veces la dosis recomendada de lansoprazol humano basado en BSA) y ratones hembras tratados con 150 a 600 mg de lansoprazol / kg / día (20 a 80 veces la dosis recomendada de lansoprazol humano basada en BSA) excedió los rangos de incidencias de fondo en controles históricos para esta cepa de ratones. El tratamiento con lansoprazol produjo adenoma de testículo en ratones machos que recibieron de 75 a 600 mg / kg / día (10 a 80 veces la dosis recomendada de lansoprazol humano basada en BSA).

Un estudio de carcinogenicidad en ratones transgénicos p53 (+/-) de 26 semanas de duración con lansoprazol no fue positivo.

Lansoprazol fue positivo en la prueba de Ames y en el ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro. El lansoprazol no fue genotóxico en la prueba de síntesis de ADN no programada (UDS) de hepatocitos de rata ex vivo, la prueba de micronúcleo de ratón in vivo o la prueba de aberración cromosómica de células de médula ósea de rata.

El dexlansoprazol fue positivo en la prueba de Ames y en la prueba de aberración cromosómica in vitro utilizando células de pulmón de hámster chino. El dexlansoprazol fue negativo en la prueba de micronúcleo de ratón in vivo.

Los posibles efectos del dexlansoprazol sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo se evaluaron mediante estudios de lansoprazol. Se encontró que el lansoprazol en dosis orales de hasta 150 mg / kg / día (40 veces la dosis recomendada de lansoprazol humano basado en BSA) no tiene ningún efecto sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo de ratas macho y hembra.

ESTUDIOS CLÍNICOS

Curación de la esofagitis erosiva en adultos
Se realizaron dos estudios multicéntricos, doble ciego, de control activo, aleatorizados, de ocho semanas en pacientes con EE confirmada endoscópicamente. La gravedad de la enfermedad se clasificó según el Sistema de Clasificación de Clasificación de Los Ángeles (Grados A-D). Los pacientes fueron asignados al azar a uno de los siguientes tres grupos de tratamiento: DEXILANT 60 mg una vez al día, DEXILANT 90 mg una vez al día o lansoprazol 30 mg una vezal día. Los pacientes que eran positivos para H. pylori o que tenían esófago de Barrett y / o cambios displásicos definitivos al inicio del estudio fueron excluidos de estos estudios. Un total de 4092 pacientes se inscribieron y variaron en edad de 18 a 90 años (mediana de edad 48 años) con un 54% de hombres. La raza se distribuyó de la siguiente manera: 87% caucásicos, 5% negros y 8% otros. Según la Clasificación de Los Ángeles, el 71% de los pacientes tenían EE leve (Grados A y B) y el 29% de los pacientes tenían EE moderada a severa (Grados C y D) antes del tratamiento

Los estudios fueron diseñados para evaluar la no inferioridad. Si se demostrara la no inferioridad, entonces se probaría la superioridad. Aunque la no inferioridad se demostró en ambos estudios, el hallazgo de superioridad en un estudio no se repitió en el otro.

La proporción de pacientes con EE curada en la semana 4 u 8 se presenta a continuación en la Tabla 8.

CI = intervalo de confianza
* Según las estimaciones de la tasa bruta, los pacientes que no tenían EE curada endoscópicamente documentada y descontinuada prematuramente se consideraron no curados.
† Pacientes con al menos una endoscopia post basal.
‡ Punto final primario de eficacia.
§ No inferioridad demostrada al lansoprazol

DEXILANT 90 mg una vez al día se estudió y no proporcionó un beneficio clínico adicional sobre DEXILANT 60 mg una vez al día.

Mantenimiento de la esofagitis erosiva curada y alivio de la acidez estomacal en adultos
Se realizó un estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo en pacientes que completaron con éxito un estudio de EE y mostraron EE curada confirmada endoscópicamente. El mantenimiento de la curación y la resolución de los síntomas durante un período de seis meses se evaluó con DEXILANT 30 o 60 mg una vez al día en comparación con el placebo. Se inscribieron un total de 445 pacientes con edades comprendidas entre 18 y 85 años (edad media 49 años), con un 52% de mujeres. La raza se distribuyó de la siguiente manera: 90% caucásicos, 5% negros y 5% otros.

El sesenta y seis por ciento de los pacientes tratados con 30 mg de DEXILANT permanecieron curados durante el período de seis meses confirmado por endoscopia (ver Tabla 9)

Según las estimaciones brutas de la tasa, se consideró que los pacientes que no tuvieron una recaída documentada endoscópicamente y que interrumpieron prematuramente tuvieron una recaída.
† Pacientes con al menos una endoscopia post basal
‡ Estadísticamente significativo versus placebo

DEXILANT 60 mg una vez al día se estudió y no proporcionó un beneficio clínico adicional sobre DEXILANT 30 mg una vez al día.

También se evaluó el efecto de DEXILANT 30 mg sobre el mantenimiento del alivio de la acidez estomacal. Al ingresar al estudio de mantenimiento, la gravedad de la acidez estomacal de la mayoría de los pacientes se calificó como ninguno. DEXILANT 30 mg demostró un porcentaje estadísticamente significativamente mayor de períodos sin acidez estomacal de 24 horas en comparación con el placebo durante el período de tratamiento de seis meses (ver Tabla 10). La mayoría de los pacientes tratados con placebo interrumpieron debido a una recaída de EE entre el mes 2 y el mes 6.

* Punto final secundario de eficacia
† Estadísticamente significativo versus placebo

11.3 Tratamiento de la ERGE sin erosión sintomática en adultos
Se realizó un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado, de cuatro semanas en pacientes con un diagnóstico de ERGE sin erosión sintomática realizado principalmente por la presentación de síntomas. Estos pacientes que identificaron la acidez estomacal como su síntoma principal, tenían antecedentes de acidez estomacal durante seis meses o más, tenían acidez estomacal al menos cuatro de siete días inmediatamente antes de la aleatorización y no tenían erosiones esofágicas según lo confirmado por la endoscopia. Sin embargo, los pacientes con síntomas que no estaban relacionados con el ácido pueden no haber sido excluidos utilizando estos criterios de inclusión. Los pacientes fueron asignados al azar a uno de los siguientes grupos de tratamiento: DEXILANT 30 mg diarios, 60 mg diarios o placebo. Un total de 947 pacientes se inscribieron y variaron en edad de 18 a 86 años(mediana de edad 48 años) con 71% de mujeres. La raza se distribuyó de la siguiente manera: 82% caucásicos, 14% negros y 4% otros.

DEXILANT 30 mg proporcionó estadísticamente un porcentaje significativamente mayor de días con períodos de 24 horas libres de acidez estomacal en comparación con el placebo, según lo evaluado en el diario diario durante cuatro semanas (ver Tabla 11). DEXILANT 60 mg una vez al día se estudió y no proporcionó ningún beneficio clínico adicional sobre DEXILANT 30 mg una vez al día.

* Estadísticamente significativo versus placebo

Un porcentaje más alto de pacientes con DEXILANT 30 mg tuvo períodos de 24 horas sin acidez estomacal en comparación con el placebo tan pronto como los primeros tres días de tratamiento y esto se mantuvo durante todo el período de tratamiento (porcentaje de pacientes en el día 3: DEXILANT 38% versus placebo 15 %; en el día 28: DEXILANT 63% frente a placebo 40%).

ERGE pediátrica

El uso de DEXILANT en pacientes de 12 a 17 años de edad está respaldado por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados de cápsulas DEXILANT en adultos, con seguridad adicional, eficacia y datos farmacocinéticos de estudios realizados en pacientes pediátricos.

Curación de EE, mantenimiento de EE curado y alivio de acidez estomacal

En un ensayo multicéntrico de 36 semanas, 62 pacientes de 12 a 17 años de edad con antecedentes documentados de ERGE durante al menos tres meses y esofagitis erosiva (EE) comprobada endoscópicamente se inscribieron para evaluar la curación de EE, el mantenimiento de la curación EE y alivio de la acidez estomacal, seguido de 12 semanas adicionales sin tratamiento. La mediana de edad fue de 15 años, y los hombres representaronel 61% de los pacientes. Según la Escala de clasificación de clasificación de Los Ángeles, el 97% de los pacientes tenían EE leve (Grados A y B), y el 3% de los pacientes tenían EE moderada a severa (Grados C y D) antes del tratamiento.

En las primeras ocho semanas, 62 pacientes fueron tratados con DEXILANT 60 mg una vez al día para evaluar la curación de EE. De los 62 pacientes, 58 pacientes completaron la prueba de ocho semanas, y 51 (88%) pacientes lograron la curación de EE, según lo confirmado por endoscopia, durante ocho semanas de tratamiento (ver Tabla 12).

* Incluye solo pacientes que se sometieron a una endoscopia post basal.

† Se informan los límites exactos de confianza.

Después de las ocho semanas iniciales de tratamiento, los 51 pacientes con EE curada fueron asignados al azar para recibir tratamiento con DEXILANT 30 mg o placebo, una vez al día durante 16 semanas adicionales para evaluar el mantenimiento de la curación y la resoluciónde los síntomas. El mantenimiento de la curación se evaluó mediante endoscopia en la semana 24. De los 51 pacientes asignados al azar, 13 pacientes interrumpieron temprano. De estos, cinco pacientes no se sometieron a una endoscopia post basal. Dieciocho de 22 (82%) pacientes evaluables tratados con DEXILANT 30 mg permanecieron curados durante el período de tratamiento de 16 semanas según lo confirmado por endoscopia, en comparación con 14 de 24 (58%) en placebo (ver Tabla 13).

* Después de ocho semanas de terapia inicial y 16 semanas de terapia de mantenimiento.

† Incluye pacientes con al menos una endoscopia post basal.

‡ Se informan los límites exactos de confianza

El alivio de la acidez estomacal se evaluó en pacientes aleatorizados durante el período de mantenimiento de 16 semanas. El porcentaje medio de períodos sin acidez estomacal de 24 horas fue del 87% para los que recibieron DEXILANT 30 mg en comparación con el 68% para los que recibieron placebo.

De los 32 pacientes que mantuvieron la curación de EE al final del período de mantenimiento de 16 semanas, 27 pacientes (16 tratados con DEXILANT y 11 tratados con placebo durante la fase doble ciego) fueron seguidos durante 12 semanas adicionales sin terapia. Veinticuatro de los 27 pacientes completaron el período de seguimiento de 12 semanas. Un paciente requirió tratamiento con terapia de supresión de ácido.

Tratamiento de la ERGE sin erosión sintomática

En un ensayo multicéntrico abierto de un solo brazo, 104 pacientes pediátricos de 12 a 17 años de edad con ERGE sin erosión sintomática fueron tratados con DEXILANT 30 mg una vez al día, durante cuatro semanas para evaluar la seguridad y la efectividad. Los pacientes tenían un historial documentado de síntomas de ERGE durante al menos tres meses antes del examen, informaron acidez estomacal en al menos tres de los siete días durante el examen y no tuvieron erosiones esofágicas según lo confirmado por la endoscopia. La mediana de edad fue de 15 años, y las mujeres representaron el 70% de los pacientes. Durante el período de tratamiento de cuatro semanas, el porcentaje medio de períodos sin acidez estomacal de 24 horas fue del 47%

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

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Caja de cartón con 7, 14 y 28 cápsulas de liberación retardada en envase blíster de PVC/Al/OPA - Aluminio plateado.
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Fecha de Última Revisión de Ficha Técnica del PAVS: Mar 2022

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