El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos está contraindicado:
Cisaprida: Se han publicado informes sobre episodios cardíacos incluyendo “torsade de pointes” en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida de forma concomitante. La administración de fluconazol con cisaprida produjo un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisapride y prolongación del intervalo QT. El tratamiento concomitante con fluconazol y cisaprida está contraindicado.
Terfenadina: Se han presentado alteraciones graves del ritmo cardíaco, secundarios a una prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibían antifúngicos azólicos juntamente con terfenadina. Fluconazol en dosis de 400 mg al día o superiores aumenta considerablemente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ambos medicamentos se toman de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicado. La coadministración de fluconazol en dosis inferiores a 400 mg al día con terfenadina debe ser estrechamente monitorizada.
Astemizol: La administración concomitante de fluconazol con astemizol podría disminuir el aclaramiento del astemizol. El consiguiente aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol podría producir una prolongación del intervalo QT y a la aparición, con escasa frecuencia, de “torsade de pointes”. La coadministración de fluconazol y astemizol está contraindicada.
Pimozida: Aunque no se han realizado estudios in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con pimozida podría resultar en una inhibición del metabolismo de pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida podría dar lugar a una prolongación del intervalo QT y aparición, con escasa frecuencia, de “torsade de pointes”. La coadministración de fluconazol y pimozida está contraindicada.
Quinidina: Aunque no se han realizado estudios in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede resultar en una inhibición del metabolismo de quinidina. El uso de quinidina ha sido asociado con prolongación del intervalo QT y la aparición, con escasa frecuencia, de “torsade de pointes”. La coadministración de fluconazol y quinidina está contraindicada.
Eritromicina: El empleo concomitante de fluconazol y eritromicina puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, “torsades de pointes”) y consecuentemente muerte súbita cardiaca. La administración conjunta de fluconazol y eritromicina está contraindicada.
El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos no está recomendado:
Halofantrina: Fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofrantina debido al efector inhibidor sobre CYP3A4. El empleo concomitante de fluconazol y halofantrina puede potencialmente incrementar el riesgo de carditoxicidad (prolongación del intervalo QT, “torsades de pointes”) y consecuentemente muerte súbita cardiaca. Esta combinación debe evitarse.
El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos debe usarse con precaución:
Amiodarona: La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede aumentar la prolongación del intervalo QT. Se debe tener precaución si el uso concomitante de fluconazol y amiodarona es necesario, en particular con dosis altas de fluconazol (800 mg).
El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos puede requerir extremar la precaución o incluso ajustar la dosis:
- Efecto de otros medicamentos en fluconazol:
Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina reduce un 25% el AUC y un 20% en la vida media del fluconazol. En pacientes que reciben rifampicina de forma concomitante, debe considerarse un aumento de la dosis de fluconazol.
Alimentos y antiácidos: Cuando se administra fluconazol por vía oral juntamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o después de una irradiación total del cuerpo para transplante de médula ósea, no se produce deterioro clínicamente significativo en la absorción de fluconazol.
Hidroclorotiazida: La coadministración de dosis múltiples de hidroclorotiazida aumenta las concentraciones plasmáticas de fluconazol en un 40%. Con un efecto de dicha magnitud, no debería ser necesario modificar la pauta posológica de fluconazol en los sujetos que reciben diuréticos de forma concomitante.
- Efecto de fluconazol en otros medicamentos:
Citocromo P450: Fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzimas 2C9 y 3A4. Fluconazol es además un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/ documentadas mencionadas a continuación hay un riesgo de incrementar la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran juntamente con fluconazol. Por tanto, siempre habrá que tener precaución cuando se empleen combinaciones con alguno de los siguientes fármacos y controlar cuidadosamente a los pacientes. Debido a la larga vida media de fluconazol, el efecto inhibidor enzimático persiste de 4 a 5 días después de suspender el tratamiento.
Alcaloides de la Vinca: Aunque no se ha estudiado, fluconazol podría aumentar los niveles plasmáticos de alcaloides de la Vinca (ej. vincristina y vinblastina) y causar neurotoxicidad, posiblemente a causa del efecto inhibitorio de CYP3A4.
Alfentanilo: El AUC10 de alfentanilo se duplicó, probablemente mediante la inhibición del CYP3A4 después de un tratamiento concomitante con fluconazol. Podría ser necesario un ajuste de dosis de alfentanilo.
Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazol aumenta el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina se deberían controlar al inicio del tratamiento combinado y tras una semana de tratamiento concomitante. La dosis de amitriptilina/nortriptilina debe ser ajustada si fuera necesario.
Amfotericina B: La administración concomitante de fluconazol y amfotericina B en animales generó un pequeño efecto antifúngico aditivo en infección sistémica con C. albicans, sin interacción en infecciones intracraneales por Cryptococcus neoformans y antagonismo de ambos fármacos en infección sistémica con Aspergillus fumigatus. La trascendencia clínica de los resultados es desconocida.
Anticoagulantes: Al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han reportado episodios de sangrado (hematomas, epistaxis, sangrado gastrointestinal, hematuria y melena), asociados a aumento en el tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol de forma concomitante con warfarina. Durante el tratamiento concomitante de fluconazol y warfarina, el tiempo de protombina se prolonga hasta 2 veces, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través del CYP2C9. En pacientes en tratamiento concomitante con anticoagulantes tipo cumarínico o derivados de la indandiona y fluconazol, el tiempo de protombina debería ser cuidadosamente monitorizado. Puede ser necesario ajustar la dosis de warfarina.
Anticonceptivos orales: Se han realizado dos estudios farmacocinéticos con anticonceptivos orales combinados y fluconazol a dosis múltiples. Fluconazol a dosis de 50 mg no produjo efectos relevantes sobre los niveles hormonales, pero fluconazol en dosis de 200 mg diarios aumenta el AUC de etinilestradiol y levonorgestrel en un 40% y 24% respectivamente. En consecuencia, es poco probable que la dosificación múltiple de fluconazol a esas dosis tenga algún efecto sobre la eficacia del anticonceptivo oral combinado.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): La Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23% y 81%, respectivamente, al administrarse concomitantemente con fluconazol. De igual manera, la Cmax y el AUC del isómero [S-(+)-ibuprofeno] farmacológicamente activo aumentó un 15% y 82% respectivamente, cuando se coadministró con fluconazol.
Aunque no ha sido específicamente estudiado, fluconazol puede aumentar, potencialmente, la exposición sistémica de otros AINEs que son metabolizados por CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Se recomienda monitorizar a los pacientes en busca de acontecimientos adversos y de signos de toxicidad relacionados con los AINEs. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINEs.
Azitromicina: En un estudio con sujetos sanos, no hubo ninguna interacción farmacocinética significativa entre fluconazol y azitromicina.
Benzodiazepinas (de acción corta), por ejemplo, midazolam y triazolam: Tras la administración oral de midazolam, fluconazol produjo aumentos sustanciales en las concentraciones de midazolam y de sus efectos psicomotores.
Se observaron efectos potenciados y prolongados de triazolam durante el tratamiento concomitante con fluconazol. Si es necesario el tratamiento concomitante con benzodiazepinas en pacientes en tratamiento con fluconazol, habrá que considerar el disminuir la dosis de benzodiazepinas, y los pacientes deberían ser monitorizados adecuadamente.
Bloqueantes de los canales de calcio: Algunos antagonistas de los canales de calcio, derivados de dihidropiridina (nifedipina, isradipina, amlodipina y felodipina) son metabolizados por la isoenzima CYP3A4. Fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda una monitorización constante en caso de reacciones adversas.
Carbamazepina: Fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina y se ha observado un aumento del 30% de carbamazepina sérica. Existe, por lo tanto, riesgo de desarrollar toxicidad por carbamazepina. Podría ser necesario un ajuste de dosis de carbamazepina, dependiendo de la concentración sérica y del efecto.
Celecoxib: La Cmáx y AUC de celecoxib aumentaron 68% y 134%, respectivamente durante el tratamiento concomitante con fluconazol. Podría ser necesario reducir a la mitad la dosis de celecoxib cuando se combine con fluconazol.
Ciclofosfamida: El tratamiento combinado con ciclofosfamida y fluconazol produce un aumento de la bilirrubina y creatinina séricas. Esta combinación se puede utilizar prestando gran atención al riesgo de aumento de la bilirrubina y creatinina séricas.
Fenitoína: Fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante de fluconazol y fenitoína por vía intravenosa, produjeron un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75% y Cmin en un 128%. En la coadministración, deben controlarse los niveles de séricos de fenitoína con el fin de evitar su toxicidad.
Fentanilo: Se notificado un caso mortal por posible interacción entre fluconazol y fentanilo. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que fluconazol prolonga considerablemente la eliminación de fentanilo. La elevada concentración de fentanilo puede producir depresión respiratoria. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados debido al riesgo potencial de depresión respiratoria. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.
Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta cuando se administra concomitantemente fluconazol con inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por la isoenzima CYP3A4, tales como atorvastatina y simvastatina, o por la isoenzima CYP2C9, como fluvastatina. Si fuera necesario un tratamiento concomitante, el paciente debe ser observado en busca de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y se deben controlar los niveles de creatin-fosfoquinasa. Se debe interrumpir el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa si se observa un aumento marcado de creatin-fosfoquinasa o se diagnostica o se sospecha miopatía o rabdomiólisis.
Ibrutinib: Los inhibidores moderados del CYP3A4, como fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de ibrutinib y pueden incrementar el riesgo de toxicidad. Si no se puede evitar la combinación, se debe reducir la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día durante el uso concomitante del inhibidor y realizar una monitorización clínica del paciente.
Inmunosupresores (p. ej., ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus): Fluconazol aumenta considerablemente la concentración plasmática y AUC de ciclosporina. Esta combinación puede ser utilizada reduciendo la dosis de ciclosporina en función de la concentración plasmática de ciclosporina.
Aunque no se han realizado estudios in vivo o in vitro, fluconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de everólimus por inhibición de CYP3A4.
Fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente por la inhibición del metabolismo a través de CYP3A4 y P-glicoproteína. Esta combinación se podrá utilizar con un ajuste de dosis de sirolimus en base al efecto/concentración observados.
Fluconazol puede aumentar hasta 5 veces la concentración sérica de tacrolimus administrado oralmente debido a la inhibición del metabolismo vía CYP3A4 en el intestino. No se han observado cambios farmacocinéticos apreciables cuando se administra tacrolimus por vía intravenosa. El aumento de los niveles de tacrolimus ha sido asociado a nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus administrada oralmente debe reducirse dependiendo de su concentración sérica.
Ivacaftor: La administración concomitante de fluconazol con ivacaftor, un potenciador del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, triplica la exposición a ivacaftor e incrementa la exposición en 1.9 veces a su metabolito hidroximetil-ivacaftor (M1). Se recomienda una reducción de la dosis diaria de ivacaftor a 150 mg en pacientes que tomen concomitantemente inhibidores moderados del CYP3A, tales como fluconazol y eritromicina.
Losartán: Fluconazol inhibe a la conversión del losartán en su metabolito activo, responsable de la mayor parte del antagonismo del receptor de angiotensina II producido por el tratamiento losartán. Se debe monitorizar de forma continuada la presión arterial de los pacientes que reciben esta combinación.
Metadona: Fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Podría ser necesario un ajuste de la dosis de metadona.
Olaparib: Los inhibidores moderados del CYP3A4, como fluconazol, incrementan las concentraciones plasmáticas de olaparib; no se recomienda su uso concomitante. Si no se puede evitar la combinación, se debe limitar la dosis de olaparib a 200 mg dos veces al día.
Prednisona: Se ha notificado el caso de un paciente con transplante hepático bajo tratamiento de prednisona que desarrolló insuficiencia aguda de la corteza suprarrenal al suspender un tratamiento de tres meses de duración con fluconazol. La interrupción del fluconazol causó posiblemente un aumento de la actividad de CYP3A4 que condujo a un aumento del metabolismo de prednisona. Los pacientes que reciben un tratamiento de larga duración con fluconazol y prednisona deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de insuficiencia de la corteza suprarrenal cuando se suspenda el tratamiento con fluconazol.
Rifabutina: Fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que conduce a un aumento de AUC de rifabutina de hasta un 80%. Se han notificado algunos casos de uveítis en pacientes tratados concomitantemente con fluconazol y rifabutina. En la terapia combinada, se deben tener presentes los síntomas de toxicidad por rifabutina.
Saquinavir: Fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente un 50% y un 55% respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por el CYP3A4 y por la inhibición de la glicoproteína-P. No se ha estudiado la interacción ritonavir/saquinavir y puede ser más marcada. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de saquinavir.
Sulfonilureas: Se ha demostrado que fluconazol prolonga la vida media sérica de las sulfonilureas orales administradas concomitantemente (por ejemplo, clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda la monitorización frecuente de la glucemia y una reducción apropiada de la dosis de sulfonilureas durante la administración concomitante.
Teofilina: La coadministración de fluconazol condujo a una reducción del 18% en la tasa de aclaramiento plasmático medio de teofilina. Los pacientes que reciben altas dosis de teofilina o que tengan, por otras razones, mayor riesgo de toxicidad por teofilina, deben ser observados en caso de signos de toxicidad por teofilina mientras reciben fluconazol. El tratamiento debe ser modificado si se desarrollan signos de toxicidad.
Tofacitinib: La exposición a tofacitinib se incrementa cuando se administra de manera simultánea con medicamentos que producen tanto una inhibición moderada del CYP3A4 como una inhibición potente del CYP2C19 (p. ej., fluconazol). Por lo tanto, se recomienda la reducción de la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día cuando se combinen dichos medicamentos.
Tolvaptan: Cuando tolvaptan, un sustrato del CYP3A4, se administran concomitante con fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, se incrementa significativamente la exposición a tolvaptan (200% en AUC; 80% en Cmax) con el riesgo de incremento significativo en las reacciones adversas, particularmente la diuresis, deshidratación y fallo renal agudo. En caso de uso concomitante, la dosis de tolvaptan debe ser reducida como se indica en la información de prescripción de tolvaptan y el paciente debe ser monitorizado frecuentemente por cualquier reacción adversa asociada con tolvaptan.
Alcaloides de la vinca: Aunque no se ha estudiado, fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) y producir neurotoxicidad, posiblemente debido a un efecto inhibitorio sobre el CYP3A4.
Vitamina A: Se ha notificado un caso de un paciente que recibía terapia combinada con ácido trans-retinoico (una forma ácida de vitamina A) y fluconazol, que desarrollaró reacciones adversas asociadas al sistema nervioso central que se manifestaron como pseudotumor cerebral que desapareció tras la interrupción del tratamiento con fluconazol. Esta combinación puede ser utilizada, pero habrá que tener presente la incidencia de reacciones adversas asociadas al sistema nervioso central.
Voriconazol: (Inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) La coadministración de voriconazol y fluconazol por vía oral a sujetos sanos tuvo como resultado un aumento medio en la Cmáx y el AUCτ de voriconazol de 57% (IC 90%: 20%, 107%) y el 79% (IC 90%: 40%, 128%), respectivamente. No ha sido establecida la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol para que no aparezca este efecto. Se recomienda monitorizar los efectos adversos asociados a voriconazol si se utiliza de forma secuencial después de fluconazol.
Zidovudina: Fluconazol aumenta Cmax y AUC de zidovudina un 84% y 74% respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina por vía oral de aproximadamente un 45%. Por otra parte, la vida media de zidovudina se prolongó aproximadamente un 128% tras el tratamiento combinado con fluconazol. Los pacientes que reciben esta combinación deben ser controlados para detectar el desarrollo de reacciones adversas asociadas a zidovudina. Se debe considerar la reducción de dosis de zidovudina.