MUTUM^®

FLUCONAZOL

Cada Cápsula de 150 mg contiene:

ACCIÓN TERAPÉUTICA:

Antimicótico de uso sistémico. Derivado triazólico.

Clasificación ATC: J02AC01

Fluconazol está indicado en adultos para el tratamiento de:

• - Meningitis criptocóccica.
• - Coccidiodiomicosis.
• - Candidiasis invasiva.
• - Candidiasis de las mucosas incluida candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica, candiduria y candidiasis mucocutánea crónica.
• - Candidiasis oral atrófica crónica (llagas en la boca causadas por prótesis dentales) si la higiene dental o el tratamiento tópico son insuficientes.
• - Candidiasis vaginal, aguda o recurrente; cuando el tratamiento local no es adecuado.
• - Balanitis por Candida, cuando el tratamiento local no es adecuado.
• - Dermatomicosis incluidas las producidas por Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor e infecciones dérmicas por Candida cuando la terapia sistémica esté indicada.
• - Tratamiento de la infección por Tinea unginium (onicomicosis) cuando el uso de otros agentes antifúngicos no se considere adecuado.

Fluconazol está indicado en adultos para la profilaxis de:

• - Recaída de meningitis criptocóccica en pacientes con alto riesgo de reaparición.
• - Recaída de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes infectados por VIH que se encuentran en alto de riesgo de experimentar una recaída.
• - Para reducir la incidencia de la candidiasis vaginal recurrente (4 o más episodios en un año).
• - Profilaxis de las infecciones por Candida en pacientes con neutropenia prolongada (tales como pacientes con cánceres sanguíneos tratados con quimioterapia o pacientes que han recibido transplantes de células madre hematopoyéticas.

Fluconazol está indicado en neonatos, lactantes, niños y adolescentes de 0 a 17 años de edad para:

• - El tratamiento de candidiasis de las mucosas (orofaríngea y esofágica), candidiasis invasiva, meningitis criptocóccica y la profilaxis de las infecciones por Candida en pacientes inmunodeprimidos.
• - El tratamiento de mantenimiento para prevenir recaídas de la meningitis criptocóccica en niños con alto riesgo de recurrencia.

Puede instaurarse el tratamiento antes de conocer el resultado de los cultivos y otros estudios de laboratorio; no obstante, una vez que se disponga de los resultados debe ajustarse el tratamiento de acuerdo a ellos.

Se deben tener en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antifúngicos.

Mecanismo de acción:
Fluconazol es un agente antifúngico triazólico. Su mecanismo de acción principal es la inhibición de la desmetilación de 14 alfa-lanosterol mediada por el citocromo P-450, un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la pérdida consecuente de ergosterol en la membrana fúngica y puede ser responsable de la acción antifúngica de fluconazol.

Fluconazol ha demostrado tener mayor selectividad por las enzimas del citocromo P-450 fúngicas que por las enzimas de los sistemas citocromo P-450 de varios mamíferos.

Se ha demostrado que una dosis diaria de 50 mg de fluconazol, administrada durante un período máximo de hasta 28 días, no afecta a las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones ni las concentraciones de esteroides en mujeres en edad fértil. Una dosis diaria de 200 mg a 400 mg de fluconazol no tiene efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre su respuesta a la estimulación con ACTH en voluntarios sanos varones. Estudios de interacción con antipirina indican que fluconazol, a dosis únicas o múltiples de 50 mg, no afecta su metabolismo.

Susceptibilidad in vitro:
Fluconazol muestra actividad antifúngica in vitro frente a la mayoría de las especies de Candida más comunes clínicamente (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. krusei es intrínsecamente resistente a fluconazol. La población natural de C. glabrata es de sensibilidad intermedia (I) a fluconazol. Las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) y el punto de corte epidemiológico (ECOFF por sus siglas en inglés) de fluconazol para C. guilliermondii son más altos que para C. albicans. La especie emergente C. auris que se ha descrito recientemente tiende a ser relativamente resistente a fluconazol.

Fluconazol también presenta actividad in vitro frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus. gattii, así como a los hongos endémicos Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Relación FC/FD:
En estudios con animales, existe una correlación entre los valores de CIM y la eficacia frente a micosis experimentales debido a Candida spp. En estudios clínicos, existe una relación casi lineal 1:1 entre AUC y dosis de fluconazol. También existe una directa relación, aunque imperfecta entre AUC o dosis y el éxito de la respuesta clínica de la candidiasis oral y, en menor medida, al tratamiento de la candidemia.

Del mismo modo, la curación es menos probable en las infecciones causadas por cepas con una mayor CIM de fluconazol.

Mecanismo de resistencia:
Las especies de Candida han desarrollado una serie de mecanismos de resistencia a los agentes antifúngicos azólicos.

Se sabe que las cepas fúngicas que han desarrollado uno o más de estos mecanismos de resistencia tienen una alta concentración inhibitoria mínima (CIM) para fluconazol, lo que repercute negativamente en la eficacia clínica e in vivo.
En especies de Candida generalmente sensibles, el mecanismo de desarrollo de resistencia más frecuente implica a las enzimas diana de los azoles, que son responsables de la biosíntesis del ergosterol. La resistencia puede ser causada por una mutación, un aumento de la producción de una enzima, los mecanismos de salida del fármaco o el desarrollo de vías compensatorias.

Se han notificado casos de sobreinfección con especies de Candida distintas de C. albicans, que a menudo son inherentemente no susceptibles a fluconazol (por ejemplo, Candida krusei). Estos casos pueden requerir tratamiento antifúngico alternativo. Los mecanismos de resistencia no se han aclarado completamente en algunas especies de Candida intrínsecamente resistentes (C. krusei) o emergentes (C. auris).

Puntos de corte (de acuerdo con EUCAST):
Basado en el análisis de los datos farmacocinéticos/farmacodinámicos (FC/FD), la susceptibilidad in vitro y la respuesta clínica, EUCAST-AFST (Comité Europeo de Pruebas de susce ptibilidad a los antibióticos - Subcomité de pruebas de sensibilidad antifúngica) ha determinado puntos de corte para fluconazol para las especies de Candida (Documentos justificativos EUCAST para Fluconazol (2020)-versión 3). Se han dividido en puntos de corte no relacionados con especies, que han sido determinados principalmente en base a los datos FC/FD y son independientes de la distribución de la CIM en especies específicas y puntos de corte relacionados con especies para aquellas especies más frecuentemente asociadas con las infecciones en humanos. Estos puntos de corte aparecen en la siguiente tabla:

S = Sensible, R = Resistente
A = Puntos de corte no relacionados con especies que se han determinado principalmente en base a los datos FC/FD y son independientes de la distribución de CMI de especies específicas. Son de utilización para aquellos organismos que no tienen puntos de corte específicos.
-- = No se recomienda la prueba de sensibilidad ya que las especies son un objetivo pobre para la terapia con este medicamento.
* = Toda la especie C. glabrata está en la categoria I. Las CMI frente a C. glabrata deben interpretarse como resistentes cuando están por encima de 16 mg/l. La categoría sensible (≤ 0.001 mg/l) es simplemente para evitar una clasificación errónea de cepas “I” como cepas “S”. I – Sensible, exposición aumentada: un microorganismo se clasifica como sensible, exposición aumentada cuando existe una alta probabilidad de éxito terapéutico porque la exposición al agente se incrementa al ajustar la pauta posológica o por su concentración en el lugar de infección.

FARMACOCINÉTICA:

Las propiedades farmacocinéticas de fluconazol son similares tras su administración oral o intravenosa.

Absorción:
Por vía oral fluconazol es bien absorbido, con niveles plasmáticos (y biodisponibilidad sistémica) superiores al 90%, respecto a los niveles alcanzados tras administración intravenosa. La absorción por vía oral no se ve afectada por la administración conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. El 90% de los niveles en el estado estacionario se alcanzan en el día 4-5 con dosis múltiples una vez al día. La administración de una dosis de carga (el día 1), el doble de la dosis diaria habitual, permite alcanzar el 90% de los niveles plasmáticos en el estado estacionario el día 2.

Distribución:
El volumen aparente de distribución se aproxima al de agua corporal total. La unión a proteínas plasmáticas es baja (11-12%).

Fluconazol ha demostrado una buena penetración en todos los tejidos y fluidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En pacientes con meningitis fúngica, la concentración de fluconazol en fluidos corporales es aproximadamente un 80% de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones de fluconazol más altas, muy por encima de la concentración sérica, en estrato córneo, dermis y epidermis y sudor ecrino. Fluconazol se acumula en el estrato córneo. Con una dosis diaria de 50 mg, la concentración de fluconazol tras 12 días fue 73 μg/g, y después de siete días de la interrupción del tratamiento, aún era de 5,8 μg/g. Con una dosis semanal de 150 mg, la concentración de fluconazol en el estrato córneo en el día 7 fue de 23,4 μg/g y 7 días después de la segunda dosis aún era de 7,1 μg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas después de 4 meses de tratamiento con una dosis de 150 mg una vez a la semana fue de 4,05 μg/g en uñas sanas y de 1,8 μg/g en uñas enfermas, y fluconazol fue detectable en muestras de uñas 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Metabolismo:
Fluconazol es metabolizado en pequeña medida. Sólo un 11% de la dosis radioactiva se excreta metabolizada en orina. Fluconazol es un inhibidor moderado de los isoenzimas CYP2C9 y CYP3A4. Fluconazol es además un potente inhibidor del isoenzima CYP2C19.

Eliminación:
La vida media de eliminación de fluconazol es aproximadamente 30 horas. Su eliminación es preferentemente renal, apareciendo en la orina el 80% de la dosis sin modificar. El aclaramiento de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No hay evidencia de metabolitos circulantes.

Su larga vida media de eliminación permite la administración de una dosis única en el tratamiento de la candidiasis vaginal y de una dosis diaria o una dosis semanal en el tratamiento del resto de las indicaciones.

Farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal grave (TFG <20 ml/min) la vida media aumentó de 30 a 98 horas. En consecuencia, es necesario reducir la dosis. Fluconazol se elimina por hemodiálisis y en menor medida por diálisis peritoneal. Después de tres horas de sesión de hemodiálisis, aproximadamente el 50% de fluconazol se elimina de la sangre.

Farmacocinética durante la lactancia:
En un estudio de farmacocinética realizado en mujeres lactantes, quienes habían interrumpido temporal o definitivamente la lactancia, se evaluaron las concentraciones de fluconazol en plasma y leche materna durante las 48 horas posteriores a una única dosis de 150 mg de fluconazol. Se detectó fluconazol en la leche materna en una concentración media de aproximadamente un 98% de la encontrada en el plasma materno. La concentración media máxima en leche materna fue de 2,61 mg/l a las 5,2 horas tras la administración de la dosis. La dosis diaria estimada de fluconazol para lactantes a través de la leche materna (suponiendo un consumo medio de leche materna de 150 ml/kg/día) basada en la concentración media máxima en leche materna es de 0,39 mg/kg/día, la cual representa aproximadamente el 40% de la dosis neonatal recomendada (<2 semanas de vida) o el 13% de la dosis recomendada para lactantes en caso de candidiasis de las mucosas.

Farmacocinética en niños:
Los datos farmacocinéticos se evaluaron en 113 pacientes pediátricos de 5 estudios; 2 estudios de dosis única, 2 estudios de dosis múltiple y un estudio en neonatos prematuros. Los datos de uno de los estudios no pudieron ser interpretados debido a los cambios en la formulación durante dicho estudio. Se dispone de datos adicionales de un estudio de uso compasivo.

Tras la administración de 2–8 mg/kg de fluconazol a niños de edades entre 9 meses y 15 años, el AUC para 1 mg/kg de dosis fue de aproximadamente 38 μg·h/ml. La vida media de eliminación plasmática varía entre 15 y 18 horas y el volumen de distribución fue de aproximadamente 880 ml/kg después de dosis múltiples. Después de una dosis única se encontró un mayor vida media de eliminación plasmática de fluconazol de aproximadamente 24 horas. Esto es comparable con la vida media de eliminación plasmática de fluconazol tras una única administración de 3 mg/kg por vía intravenosa a niños de edades comprendidas entre 11 días y 11 meses de edad. El volumen de distribución en este grupo fue de unos 950 ml/kg.

La experiencia con fluconazol en recién nacidos se limita a los estudios de farmacocinética en recién nacidos prematuros. La edad media al recibir la primera dosis fue de 24 horas (rango 9-36 horas) y el peso medio al nacer fue de 0,9 kg (rango 0,75-1,10 kg) en recién nacidos prematuros de edad de gestación promedio de alrededor de 28 semanas. Se administraron un máximo de cinco dosis de 6 mg/kg de fluconazol por infusión intravenosa cada 72 horas. La vida media (horas) fue de 74 (rango 44-185) en el día 1, disminuyendo con el tiempo a un valor medio de 53 (rango 30-131) en el día 7 y 47 (rango 27-68) el día 13. El área bajo la curva (μg·h/ml) fue de 271 (rango 173-385) el día 1 y aumentó con una media de 490 (rango de 292 a 734) el día 7 y disminuyó con una media de 360 (rango 167 - 566) el día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue 1183 (rango 1070-1470) el día 1 y aumentado con el tiempo hasta un valor medio de 1184 (intervalo 510-2130) el día 7 y 1328 (intervalo 1040-1680) el día 13.

Farmacocinética en ancianos:
En un estudio farmacocinético en sujetos de 65 años de edad o mayores que recibieron una sola dosis de 50 mg por vía oral de fluconazol (algunos de estos pacientes fueron tratados con diuréticos de forma concomitante), la C_max fue de 1,54 μg/ml, alcanzándose 1,3 horas después de la administración de la dosis. El AUC medio fue de 76,4 ± 20,3 μg·h/ml, y la vida media terminal fue de 46,2 horas. Estos valores de los parámetros farmacocinéticos son más altos que los valores análogos comunicados en varones jóvenes. La coadministración de diuréticos no altera significativamente el AUC o C_max. Además, el aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de medicamento recuperado inalterado en orina (0-24 h, 22%) y las estimaciones de aclaramiento renal de fluconazol (0,124 ml/min/kg) en ancianos fueron en general inferiores a los de los voluntarios más jóvenes.

Por tanto, la alteración en la biodisponibilidad de fluconazol en ancianos parece estar relacionada con las características de reducción de función renal de este grupo.

DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD:

En estudios preclínicos se observaron efectos únicamente con exposiciones consideradas excesivas frente a la exposición en humanos, lo que tiene poca relevancia para el uso clínico.

Carcinogénesis:
Fluconazol no mostró evidencias de potencial carcinogénico en ratas y ratones tratados por vía oral durante 24 meses con dosis aproximadamente 2-7 veces la dosis recomendada en humanos.

Ratas macho tratadas con 5 y 10 mg/kg/día presentaron una incidencia elevada de adenomas hepatocelulares.

Mutagénesis:
Fluconazol, con o sin activación metabólica, dio negativo en el test de mutagenicidad en 4 cepas de Salmonella typhimurium, y en el ensayo de linfoma de ratón L5178Y. Estudios citogenéticos in vivo (células de medula ósea murinas, tras la administración oral de fluconazol) e in vitro (linfocitos humanos expuestos a fluconazol a dosis de 1000 μg/ml ) no demostraron evidencia de aberraciones cromosómicas.

Toxicidad reproductiva:
Fluconazol no alteró la fertilidad de ratas macho o hembra tratadas por vía oral con dosis diarias de 5, 10 o 20 mg/kg o tratadas por vía parenteral con dosis de 5, 25 o 75 mg/kg. No hubo efectos fetales a las dosis de 5 y 10 mg/kg; se observó un incremento en las variantes anatómicas fetales (costillas supernumerarias, dilatación pélvica renal) y retrasos en la osificación a las dosis de 25 y 50 mg/kg y a dosis superiores. A las dosis entre 80 mg/kg y 320 mg/kg se incrementó la embrioletalidad en ratas y las anormalidades fetales incluyendo costillas ondulantes, paladar partido y osificación craneofacial anormal.

El comienzo del parto se retrasó ligeramente a dosis orales de 20 mg/kg y se observó distocia y prolongación del parto en algunas hembras a dosis intravenosas de 20 mg/kg y 40 mg/kg. Las alteraciones del parto se reflejaron en un ligero incremento en el número de crías nacidas muertas y en una disminución en la supervivencia neonatal con esos niveles de dosis. Los efectos sobre el parto en ratas son consistentes con la propiedad específica de la especie de disminución de estrógenos con altas dosis de fluconazol. Dicho cambio hormonal no ha sido observado en mujeres tratadas con fluconazol.

La dosis diaria de fluconazol dependerá de la naturaleza y gravedad de la infección fúngica. El tratamiento de infecciones que requieran múltiples dosis se deberá continuar hasta que los parámetros clínicos o las pruebas de laboratorio indiquen que la infección fúngica ha remitido. Un periodo de tratamiento inadecuado puede provocar recurrencia de la infección activa.

Poblaciones especiales:

Personas de avanzada edad:
La dosis debe ser ajustada en función de la función renal

Pacientes con insuficiencia renal:
El tratamiento con dosis únicas no necesita ajustes de dosis. En pacientes con función renal alterada (incluidos niños) que hayan recibido tratamiento con dosis múltiples, se puede dar la dosis de carga inicial habitual, de 50 a 400 mg, de acuerdo a la indicación. Tras la dosis de carga, la dosis diaria (según la indicación) será ajustada de acuerdo a la tabla siguiente:

Los pacientes sometidos a hemodiálisis deben recibir el 100% de la dosis recomendada después de cada hemodiálisis; en los días sin diálisis, los pacientes deben recibir una dosis reducida de acuerdo con su aclaramiento de creatinina.

Pacientes con insuficiencia hepática:
Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática son limitados, por lo tanto, fluconazol debe ser administrado con precaución en pacientes con la función hepática alterada.

Pacientes pediátricos:
En pacientes pediátricos no debe excederse una dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en el caso de adultos con las mismas infecciones, la duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica y micológica. Fluconazol se administra como dosis única diaria.

En pacientes pediátricos con función renal alterada, consultar dosis en “Pacientes con función renal alterada”. La farmacocinética de fluconazol no ha sido estudiada en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (para “Niños recién nacidos a término” que habitualmente presentan inmadurez renal primaria, ver más adelante).

Lactantes y niños (de 28 días a 11 años de edad):

Adolescentes (de 12 a 17 años de edad):
Dependiendo del peso y del desarrollo puberal, el médico podría necesitar evaluar que posología (adultos o niños) es la más adecuada. Los datos clínicos indican que los niños tienen un aclaramiento mayor para fluconazol que el observado en adultos. Una dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos corresponde a una dosis de 3, 6 y 12 mg/kg en niños para obtener una exposición sistémica comparable.

No se ha establecido la seguridad y eficacia para la indicación de candidiasis genital en población pediátrica. Si se requiere el tratamiento de la candidiasis vaginal en adolescentes (de 12 a 17 años de edad), la posología debe ser la misma que en adultos.

Recién nacidos a término (0 a 27 días):
Los neonatos excretan fluconazol lentamente.

Existen escasos datos farmacocinéticos que avalen la posología en recién nacidos a término.

Forma de administración:

Fluconazol debe administrarse por vía oral o por infusión intravenosa, la ruta dependerá del estado clínico del paciente. No es necesario cambiar la dosis diaria cuando se cambia de vía intravenosa a vía oral o viceversa.

El médico debe prescribir la forma farmacéutica y la concentración más adecuadas según la edad, el peso y la dosis. La formulación en cápsulas no está adaptada para su uso en bebés ni en niños pequeños.

Las cápsulas deben tragarse enteras con independencia de la ingesta de alimentos.

• – Hipersensibilidad a fluconazol, a otros compuestos azólicos o a alguno de los excipientes.
  
  
• – La coadministración de terfenadina está contraindicada en pacientes que reciben fluconazol en dosis múltiples de 400 mg al día o superiores, en base a los resultados de un estudio de interacción de dosis múltiple. La coadministración de otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y son metabolizados por la enzima CYP3A4, tales como cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina y eritromicina está contraindicada en pacientes que estén recibiendo fluconazol.

ADVERTENCIAS:

Tinea capitis:
Fluconazol se ha estudiado para el tratamiento de la Tinea capitis en niños. Se ha demostrado que no es superior a la griseofulvina y la tasa global de éxito fue de menos del 20%. Por tanto, fluconazol no debe ser utilizado para la Tinea capitis.

Criptococosis:
La evidencia de la eficacia del fluconazol en el tratamiento de la criptococosis en otros sitios (por ejemplo, criptococosis pulmonar y cutánea) es limitada, por lo que no se pueden hacer recomendaciones de dosificación.

Micosis endémicas profundas:
La evidencia de la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otros tipos de micosis endémicas, como paracoccidioidomicosis, esporotricosis linfocutánea e histoplasmosis es limitada, por lo que no se pueden hacer recomendaciones de dosificación.

Insuficiencia suprarrenal:
Se sabe que ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal; esto también podría ser aplicable a fluconazol, aunque solo se ha observado en raras ocasiones.

Para la insuficiencia suprarrenal relacionada con el tratamiento concomitante con prednisona ver “interacciones”.

Alteraciones hepáticas:
Fluconazol se ha asociado con casos raros de toxicidad hepática grave incluyendo casos mortales, principalmente en pacientes que sufrían problemas de salud graves subyacentes. En los casos en que la hepatotoxicidad estuvo asociada a fluconazol, no se observó una relación con la dosis diaria total, duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. Habitualmente, la hepatotoxicidad de fluconazol ha sido reversible tras la interrupción del tratamiento.

Los pacientes que desarrollen valores anormales en las pruebas hepáticas durante el tratamiento con fluconazol deben ser controlados para evitar un daño hepático más grave. El paciente debe ser informado de los síntomas que sugieren un efecto hepático grave (astenia importante, anorexia, náuseas persistentes, vómitos e ictericia). El tratamiento con fluconazol debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe consultar al médico.

Sistema cardiovascular:
Algunos azoles, incluido fluconazol, se han asociado con una prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Fluconazol produce la prolongación del intervalo QT a través de la inhibición directa de la corriente rectificadora de los canales de potasio (Ikr). La prolongación del intervalo QT producida por otros medicamentos (como amiodarona) se puede potenciar a través de la inhibición del citocromo P450 (CYP) 3A4. Se han notificado muy raramente casos de prolongación del QT y de torsade de pointes en pacientes que tomaban fluconazol. Estos casos incluían pacientes gravemente enfermos con múltiples factores de riesgo, tales como alteración anatómica del corazón, anormalidades electrolíticas y/o medicación concomitante que podrían haber contribuido a su aparición. Los pacientes con hipopotasemia e insuficiencia cardíaca avanzada tienen un riesgo mayor de sufrir arritmias ventriculares potencialmente mortales y torsade de pointes.

Fluconazol debe ser administrado con precaución a pacientes con condiciones potencialmente arritmogénicas.

La administración concomitante con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan a través del citocromo P450 (CYP 3A4) está contraindicada.

Reacciones dermatológicas:
Raramente, algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis tóxica epidérmica, durante el tratamiento con fluconazol. Los pacientes con infección por VIH son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves frente a muchos medicamentos. Si un paciente tratado con fluconazol por infección fúngica superficial presenta una erupción, que se considera atribuible a fluconazol, se deberá interrumpir el tratamiento con este fármaco. Si los pacientes con infecciones fúngicas invasivas o sistémicas desarrollan erupciones, deberán ser controlados cuidadosamente y el tratamiento con fluconazol deberá ser interrumpido si se desarrollan lesiones vesiculares o eritema multiforme.

Hipersensibilidad:
En casos raros, al igual que con otros medicamentos azólicos, se ha informado de la aparición de reacciones anafilácticas.

PRECAUCIONES:

Insuficiencia renal:
Fluconazol debe ser administrado con precaución en pacientes con disfunción renal.

Insuficiencia hepática:
Fluconazol debe administrarse con precaución a pacientes con disfunción hepática.

Excipientes:
MUTUM contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos está contraindicado:

Cisaprida: Se han publicado informes sobre episodios cardíacos incluyendo “torsade de pointes” en pacientes que recibieron fluconazol y cisaprida de forma concomitante. La administración de fluconazol con cisaprida produjo un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisapride y prolongación del intervalo QT. El tratamiento concomitante con fluconazol y cisaprida está contraindicado.

Terfenadina: Se han presentado alteraciones graves del ritmo cardíaco, secundarios a una prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibían antifúngicos azólicos juntamente con terfenadina. Fluconazol en dosis de 400 mg al día o superiores aumenta considerablemente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando ambos medicamentos se toman de forma concomitante. El uso combinado de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicado. La coadministración de fluconazol en dosis inferiores a 400 mg al día con terfenadina debe ser estrechamente monitorizada.

Astemizol: La administración concomitante de fluconazol con astemizol podría disminuir el aclaramiento del astemizol. El consiguiente aumento de las concentraciones plasmáticas de astemizol podría producir una prolongación del intervalo QT y a la aparición, con escasa frecuencia, de “torsade de pointes”. La coadministración de fluconazol y astemizol está contraindicada.

Pimozida: Aunque no se han realizado estudios in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con pimozida podría resultar en una inhibición del metabolismo de pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida podría dar lugar a una prolongación del intervalo QT y aparición, con escasa frecuencia, de “torsade de pointes”. La coadministración de fluconazol y pimozida está contraindicada.

Quinidina: Aunque no se han realizado estudios in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede resultar en una inhibición del metabolismo de quinidina. El uso de quinidina ha sido asociado con prolongación del intervalo QT y la aparición, con escasa frecuencia, de “torsade de pointes”. La coadministración de fluconazol y quinidina está contraindicada.

Eritromicina: El empleo concomitante de fluconazol y eritromicina puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, “torsades de pointes”) y consecuentemente muerte súbita cardiaca. La administración conjunta de fluconazol y eritromicina está contraindicada.

El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos no está recomendado:

Halofantrina: Fluconazol puede aumentar la concentración plasmática de halofrantina debido al efector inhibidor sobre CYP3A4. El empleo concomitante de fluconazol y halofantrina puede potencialmente incrementar el riesgo de carditoxicidad (prolongación del intervalo QT, “torsades de pointes”) y consecuentemente muerte súbita cardiaca. Esta combinación debe evitarse.

El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos debe usarse con precaución:

Amiodarona: La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede aumentar la prolongación del intervalo QT. Se debe tener precaución si el uso concomitante de fluconazol y amiodarona es necesario, en particular con dosis altas de fluconazol (800 mg).

El uso concomitante de fluconazol con los siguientes medicamentos puede requerir extremar la precaución o incluso ajustar la dosis:

- Efecto de otros medicamentos en fluconazol:

Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina reduce un 25% el AUC y un 20% en la vida media del fluconazol. En pacientes que reciben rifampicina de forma concomitante, debe considerarse un aumento de la dosis de fluconazol.

Alimentos y antiácidos: Cuando se administra fluconazol por vía oral juntamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o después de una irradiación total del cuerpo para transplante de médula ósea, no se produce deterioro clínicamente significativo en la absorción de fluconazol.

Hidroclorotiazida: La coadministración de dosis múltiples de hidroclorotiazida aumenta las concentraciones plasmáticas de fluconazol en un 40%. Con un efecto de dicha magnitud, no debería ser necesario modificar la pauta posológica de fluconazol en los sujetos que reciben diuréticos de forma concomitante.

- Efecto de fluconazol en otros medicamentos:

Citocromo P450: Fluconazol es un inhibidor moderado del citocromo P450 (CYP) isoenzimas 2C9 y 3A4. Fluconazol es además un inhibidor potente del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/ documentadas mencionadas a continuación hay un riesgo de incrementar la concentración plasmática de otros compuestos metabolizados por CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran juntamente con fluconazol. Por tanto, siempre habrá que tener precaución cuando se empleen combinaciones con alguno de los siguientes fármacos y controlar cuidadosamente a los pacientes. Debido a la larga vida media de fluconazol, el efecto inhibidor enzimático persiste de 4 a 5 días después de suspender el tratamiento.

Alcaloides de la Vinca: Aunque no se ha estudiado, fluconazol podría aumentar los niveles plasmáticos de alcaloides de la Vinca (ej. vincristina y vinblastina) y causar neurotoxicidad, posiblemente a causa del efecto inhibitorio de CYP3A4.

Alfentanilo: El AUC₁₀ de alfentanilo se duplicó, probablemente mediante la inhibición del CYP3A4 después de un tratamiento concomitante con fluconazol. Podría ser necesario un ajuste de dosis de alfentanilo.

Amitriptilina, nortriptilina: Fluconazol aumenta el efecto de amitriptilina y nortriptilina. Las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina se deberían controlar al inicio del tratamiento combinado y tras una semana de tratamiento concomitante. La dosis de amitriptilina/nortriptilina debe ser ajustada si fuera necesario.

Amfotericina B: La administración concomitante de fluconazol y amfotericina B en animales generó un pequeño efecto antifúngico aditivo en infección sistémica con C. albicans, sin interacción en infecciones intracraneales por Cryptococcus neoformans y antagonismo de ambos fármacos en infección sistémica con Aspergillus fumigatus. La trascendencia clínica de los resultados es desconocida.

Anticoagulantes: Al igual que con otros antifúngicos azólicos, se han reportado episodios de sangrado (hematomas, epistaxis, sangrado gastrointestinal, hematuria y melena), asociados a aumento en el tiempo de protrombina en pacientes que reciben fluconazol de forma concomitante con warfarina. Durante el tratamiento concomitante de fluconazol y warfarina, el tiempo de protombina se prolonga hasta 2 veces, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través del CYP2C9. En pacientes en tratamiento concomitante con anticoagulantes tipo cumarínico o derivados de la indandiona y fluconazol, el tiempo de protombina debería ser cuidadosamente monitorizado. Puede ser necesario ajustar la dosis de warfarina.

Anticonceptivos orales: Se han realizado dos estudios farmacocinéticos con anticonceptivos orales combinados y fluconazol a dosis múltiples. Fluconazol a dosis de 50 mg no produjo efectos relevantes sobre los niveles hormonales, pero fluconazol en dosis de 200 mg diarios aumenta el AUC de etinilestradiol y levonorgestrel en un 40% y 24% respectivamente. En consecuencia, es poco probable que la dosificación múltiple de fluconazol a esas dosis tenga algún efecto sobre la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): La C_max y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23% y 81%, respectivamente, al administrarse concomitantemente con fluconazol. De igual manera, la C_max y el AUC del isómero [S-(+)-ibuprofeno] farmacológicamente activo aumentó un 15% y 82% respectivamente, cuando se coadministró con fluconazol.

Aunque no ha sido específicamente estudiado, fluconazol puede aumentar, potencialmente, la exposición sistémica de otros AINEs que son metabolizados por CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Se recomienda monitorizar a los pacientes en busca de acontecimientos adversos y de signos de toxicidad relacionados con los AINEs. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINEs.

Azitromicina: En un estudio con sujetos sanos, no hubo ninguna interacción farmacocinética significativa entre fluconazol y azitromicina.

Benzodiazepinas (de acción corta), por ejemplo, midazolam y triazolam: Tras la administración oral de midazolam, fluconazol produjo aumentos sustanciales en las concentraciones de midazolam y de sus efectos psicomotores.

Se observaron efectos potenciados y prolongados de triazolam durante el tratamiento concomitante con fluconazol. Si es necesario el tratamiento concomitante con benzodiazepinas en pacientes en tratamiento con fluconazol, habrá que considerar el disminuir la dosis de benzodiazepinas, y los pacientes deberían ser monitorizados adecuadamente.

Bloqueantes de los canales de calcio: Algunos antagonistas de los canales de calcio, derivados de dihidropiridina (nifedipina, isradipina, amlodipina y felodipina) son metabolizados por la isoenzima CYP3A4. Fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda una monitorización constante en caso de reacciones adversas.

Carbamazepina: Fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina y se ha observado un aumento del 30% de carbamazepina sérica. Existe, por lo tanto, riesgo de desarrollar toxicidad por carbamazepina. Podría ser necesario un ajuste de dosis de carbamazepina, dependiendo de la concentración sérica y del efecto.

Celecoxib: La C_máx y AUC de celecoxib aumentaron 68% y 134%, respectivamente durante el tratamiento concomitante con fluconazol. Podría ser necesario reducir a la mitad la dosis de celecoxib cuando se combine con fluconazol.

Ciclofosfamida: El tratamiento combinado con ciclofosfamida y fluconazol produce un aumento de la bilirrubina y creatinina séricas. Esta combinación se puede utilizar prestando gran atención al riesgo de aumento de la bilirrubina y creatinina séricas.

Fenitoína: Fluconazol inhibe el metabolismo hepático de fenitoína. La administración concomitante de fluconazol y fenitoína por vía intravenosa, produjeron un aumento del AUC₂₄ de fenitoína en un 75% y C_min en un 128%. En la coadministración, deben controlarse los niveles de séricos de fenitoína con el fin de evitar su toxicidad.

Fentanilo: Se notificado un caso mortal por posible interacción entre fluconazol y fentanilo. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que fluconazol prolonga considerablemente la eliminación de fentanilo. La elevada concentración de fentanilo puede producir depresión respiratoria. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitorizados debido al riesgo potencial de depresión respiratoria. Puede ser necesario ajustar la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El riesgo de miopatía y rabdomiolisis aumenta cuando se administra concomitantemente fluconazol con inhibidores de la HMG-CoA reductasa metabolizados por la isoenzima CYP3A4, tales como atorvastatina y simvastatina, o por la isoenzima CYP2C9, como fluvastatina. Si fuera necesario un tratamiento concomitante, el paciente debe ser observado en busca de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y se deben controlar los niveles de creatin-fosfoquinasa. Se debe interrumpir el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa si se observa un aumento marcado de creatin-fosfoquinasa o se diagnostica o se sospecha miopatía o rabdomiólisis.

Ibrutinib: Los inhibidores moderados del CYP3A4, como fluconazol, aumentan las concentraciones plasmáticas de ibrutinib y pueden incrementar el riesgo de toxicidad. Si no se puede evitar la combinación, se debe reducir la dosis de ibrutinib a 280 mg una vez al día durante el uso concomitante del inhibidor y realizar una monitorización clínica del paciente.

Inmunosupresores (p. ej., ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus): Fluconazol aumenta considerablemente la concentración plasmática y AUC de ciclosporina. Esta combinación puede ser utilizada reduciendo la dosis de ciclosporina en función de la concentración plasmática de ciclosporina.

Aunque no se han realizado estudios in vivo o in vitro, fluconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de everólimus por inhibición de CYP3A4.

Fluconazol aumenta la concentración plasmática de sirolimus, probablemente por la inhibición del metabolismo a través de CYP3A4 y P-glicoproteína. Esta combinación se podrá utilizar con un ajuste de dosis de sirolimus en base al efecto/concentración observados.

Fluconazol puede aumentar hasta 5 veces la concentración sérica de tacrolimus administrado oralmente debido a la inhibición del metabolismo vía CYP3A4 en el intestino. No se han observado cambios farmacocinéticos apreciables cuando se administra tacrolimus por vía intravenosa. El aumento de los niveles de tacrolimus ha sido asociado a nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus administrada oralmente debe reducirse dependiendo de su concentración sérica.

Ivacaftor: La administración concomitante de fluconazol con ivacaftor, un potenciador del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, triplica la exposición a ivacaftor e incrementa la exposición en 1.9 veces a su metabolito hidroximetil-ivacaftor (M1). Se recomienda una reducción de la dosis diaria de ivacaftor a 150 mg en pacientes que tomen concomitantemente inhibidores moderados del CYP3A, tales como fluconazol y eritromicina.

Losartán: Fluconazol inhibe a la conversión del losartán en su metabolito activo, responsable de la mayor parte del antagonismo del receptor de angiotensina II producido por el tratamiento losartán. Se debe monitorizar de forma continuada la presión arterial de los pacientes que reciben esta combinación.

Metadona: Fluconazol puede aumentar la concentración sérica de metadona. Podría ser necesario un ajuste de la dosis de metadona.

Olaparib: Los inhibidores moderados del CYP3A4, como fluconazol, incrementan las concentraciones plasmáticas de olaparib; no se recomienda su uso concomitante. Si no se puede evitar la combinación, se debe limitar la dosis de olaparib a 200 mg dos veces al día.

Prednisona: Se ha notificado el caso de un paciente con transplante hepático bajo tratamiento de prednisona que desarrolló insuficiencia aguda de la corteza suprarrenal al suspender un tratamiento de tres meses de duración con fluconazol. La interrupción del fluconazol causó posiblemente un aumento de la actividad de CYP3A4 que condujo a un aumento del metabolismo de prednisona. Los pacientes que reciben un tratamiento de larga duración con fluconazol y prednisona deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de insuficiencia de la corteza suprarrenal cuando se suspenda el tratamiento con fluconazol.

Rifabutina: Fluconazol aumenta la concentración sérica de rifabutina, lo que conduce a un aumento de AUC de rifabutina de hasta un 80%. Se han notificado algunos casos de uveítis en pacientes tratados concomitantemente con fluconazol y rifabutina. En la terapia combinada, se deben tener presentes los síntomas de toxicidad por rifabutina.

Saquinavir: Fluconazol aumenta el AUC y la C_max de saquinavir aproximadamente un 50% y un 55% respectivamente, debido a la inhibición del metabolismo hepático de saquinavir por el CYP3A4 y por la inhibición de la glicoproteína-P. No se ha estudiado la interacción ritonavir/saquinavir y puede ser más marcada. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de saquinavir.

Sulfonilureas: Se ha demostrado que fluconazol prolonga la vida media sérica de las sulfonilureas orales administradas concomitantemente (por ejemplo, clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) en voluntarios sanos. Se recomienda la monitorización frecuente de la glucemia y una reducción apropiada de la dosis de sulfonilureas durante la administración concomitante.

Teofilina: La coadministración de fluconazol condujo a una reducción del 18% en la tasa de aclaramiento plasmático medio de teofilina. Los pacientes que reciben altas dosis de teofilina o que tengan, por otras razones, mayor riesgo de toxicidad por teofilina, deben ser observados en caso de signos de toxicidad por teofilina mientras reciben fluconazol. El tratamiento debe ser modificado si se desarrollan signos de toxicidad.

Tofacitinib: La exposición a tofacitinib se incrementa cuando se administra de manera simultánea con medicamentos que producen tanto una inhibición moderada del CYP3A4 como una inhibición potente del CYP2C19 (p. ej., fluconazol). Por lo tanto, se recomienda la reducción de la dosis de tofacitinib a 5 mg una vez al día cuando se combinen dichos medicamentos.

Tolvaptan: Cuando tolvaptan, un sustrato del CYP3A4, se administran concomitante con fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, se incrementa significativamente la exposición a tolvaptan (200% en AUC; 80% en C_max) con el riesgo de incremento significativo en las reacciones adversas, particularmente la diuresis, deshidratación y fallo renal agudo. En caso de uso concomitante, la dosis de tolvaptan debe ser reducida como se indica en la información de prescripción de tolvaptan y el paciente debe ser monitorizado frecuentemente por cualquier reacción adversa asociada con tolvaptan.

Alcaloides de la vinca: Aunque no se ha estudiado, fluconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) y producir neurotoxicidad, posiblemente debido a un efecto inhibitorio sobre el CYP3A4.

Vitamina A: Se ha notificado un caso de un paciente que recibía terapia combinada con ácido trans-retinoico (una forma ácida de vitamina A) y fluconazol, que desarrollaró reacciones adversas asociadas al sistema nervioso central que se manifestaron como pseudotumor cerebral que desapareció tras la interrupción del tratamiento con fluconazol. Esta combinación puede ser utilizada, pero habrá que tener presente la incidencia de reacciones adversas asociadas al sistema nervioso central.

Voriconazol: (Inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) La coadministración de voriconazol y fluconazol por vía oral a sujetos sanos tuvo como resultado un aumento medio en la C_máx y el AUC_τ de voriconazol de 57% (IC 90%: 20%, 107%) y el 79% (IC 90%: 40%, 128%), respectivamente. No ha sido establecida la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol y fluconazol para que no aparezca este efecto. Se recomienda monitorizar los efectos adversos asociados a voriconazol si se utiliza de forma secuencial después de fluconazol.

Zidovudina: Fluconazol aumenta C_max y AUC de zidovudina un 84% y 74% respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina por vía oral de aproximadamente un 45%. Por otra parte, la vida media de zidovudina se prolongó aproximadamente un 128% tras el tratamiento combinado con fluconazol. Los pacientes que reciben esta combinación deben ser controlados para detectar el desarrollo de reacciones adversas asociadas a zidovudina. Se debe considerar la reducción de dosis de zidovudina.

EMBARAZO:

Un estudio observacional ha indicado un mayor riesgo de aborto espontáneo en las mujeres tratadas con fluconazol durante el primer trimestre.

Se han notificado casos de malformaciones congénitas múltiples (como braquicefalea, displasia del oído, fontanela anterior grande, arqueamiento del fémur y sinostosis radiohumeral) en niños cuyas madres habían sido tratadas durante 3 meses o más con dosis altas (400-800 mg/día) de fluconazol debido a coccidioidomicosis. La relación entre los efectos mencionados y el empleo de fluconazol no está clara.

Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción.

No debe usarse fluconazol durante el embarazo, a las dosis habituales y en tratamientos a corto plazo, a menos que sea claramente necesario.

No debe utilizarse fluconazol durante el embarazo, a dosis altas y/o en tratamientos prolongados, excepto para las infecciones potencialmente mortales.

LACTANCIA:

Fluconazol pasa a la leche materna, alcanzando concentraciones inferiores a las plasmáticas. Se puede mantener la lactancia tras la administración de una dosis única de 150 mg de fluconazol. La lactancia no se recomienda tras la administración de dosis múltiples o después de una dosis elevada de fluconazol.

Deben tenerse en cuenta los beneficios de la lactancia en el desarrollo y la salud junto con la necesidad clínica de fluconazol por parte de la madre, así como cualquier posible reacción adversa en el lactante debido a fluconazol o a la afección materna subyacente.

FERTILIDAD:

Fluconazol no afectó a la fertilidad en ratas macho o hembra.

No se han realizado estudios sobre los efectos de fluconazol en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de mareos o convulsiones, mientras toman fluconazol y deben ser advertidos de no conducir o utilizar máquinas si experimentan alguno de estos síntomas.

Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia (>1/10) son dolor de cabeza, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, aumento de alanino aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de fosfatasa alcalina y erupción.

A continuación, se enumeran las reacciones adversas que han sido observadas y notificadas durante el tratamiento con fluconazol, clasificadas por órgano-sistema y frecuencias: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000, <1/1.000), muy raras (>1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Población pediátrica:
La pauta e incidencia de reacciones adversas y anomalías de laboratorio documentadas durante los ensayos clínicos pediátricos, excepto la indicación de candidiasis genital, son similares a las observadas en adultos.

Se han comunicado casos de sobredosis con fluconazol y la aparición de alucinaciones y comportamiento paranoide por sobredosis.

En caso de sobredosis, puede ser adecuado un tratamiento sintomático, con mantenimiento de las constantes vitales y lavado gástrico si es necesario.

Fluconazol se elimina en gran parte por la orina; por ello, la diuresis forzada incrementará, muy probablemente, la velocidad de eliminación. Una sesión de hemodiálisis de tres horas disminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50%.

No aplicable

TIEMPO DE VIDA ÚTIL:

No debe administrarse después de la fecha de vencimiento, según lo indicado en el envase.

CONSERVACIÓN:

Almacenar a temperatura no mayor de 30° C.

PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN Y OTRAS MANIPULACIONES:

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo a las normativas locales.

Para mayor información científica sobre el producto, comunicarse con Tecnofarma S.A., teléfono: 700 3000; e-mail: info@tecnofarma.com.pe

FECHA DE LA ÚLTIMA REVISIÓN:

Julio de 2021.