Mecanismo de acción
Larotrectinib

Larotrectinib es un inhibidor selectivo del receptor de la tropomiosina quinasa (TRK), competitivo con el trifosfato de adenosina (ATP), que fue racionalmente diseñado para evitar actividad sobre otras quinasas. La diana de larotrectinib es la familia de proteínas TRK, entre las que se encuentran TRKA, TRKB y TRKC, codificadas por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente. En un amplio panel de ensayos con enzimas purificadas, larotrectinib inhibió a TRKA, TRKB y TRKC con unos valores de CI50 comprendidos entre 5 y 11 nM. La única actividad quinasa adicional tuvo lugar en concentraciones 100 veces más altas. En los modelos tumorales in vitro e in vivo, larotrectinib demostró actividad antitumoral en células con activación constitutiva de las proteínas TRK resultantes de fusiones de genes, deleción de un dominio regulador proteico o en células con sobreexpresión de proteínas TRK.
Los genes de fusión resultantes de reordenamientos cromosómicos de los genes humanos NTRK1, NTRK2 y NTRK3, llevan a la formación de proteínas de fusión TRK oncogénicas. Estas nuevas proteínas oncogénicas quiméricas resultantes se expresan de forma aberrante impulsando la actividad quinasa de forma constitutiva, con la subsiguiente activación de vías de señalización celular descendentes implicadas en la proliferación y la supervivencia de las células y el consiguiente cáncer con fusión positiva de TRK.
Se han observado mutaciones de resistencia adquirida tras la progresión con inhibidores de TRK. Larotrectinib presentó una actividad mínima en las líneas celulares con mutaciones puntuales en el dominio de la quinasa TRKA, incluida la mutación de resistencia adquirida clínicamente identificada, G595R. Entre las mutaciones puntuales del dominio de la quinasa TRKC con resistencia adquirida clínicamente identificada a larotrectinib se encuentran G623R, G696A y F617L.
Se desconocen las causas moleculares a la resistencia primaria a larotrectinib. Es por ello que se desconoce si la presencia de un controlador concomitante oncogénico además de una fusión del gen NTRK afecta la eficacia de la inhibición TRK. El impacto medido de cualquier alteración genómica concomitante en la eficacia de larotrectinib se incluye más adelante.

Indicaciones terapéuticas
Larotrectinib

En monoterapia, para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con tumores sólidos que presentan una fusión del gen del receptor de tirosina quinasa neurotrófico:
- con una enfermedad localmente avanzada, metastática o cuya resección quirúrgica probablemente genere una elevada morbilidad, y
- con ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias.

Posología
Larotrectinib

Modo de administración
Larotrectinib

Vía oral. Se presenta en forma de cápsula o solución oral con biodisponibilidad oral equivalente y puede ser utilizada de forma intercambiable.
Tragar la cápsula entera con un vaso de agua. Debido a su sabor amargo, la cápsula no se debe abrir, masticar ni triturar. Las cápsulas se pueden tomar acompañadas o no de alimentos, pero no se deben tomar con pomelo ni zumo de pomelo.

Contraindicaciones
Larotrectinib

Hipersensibilidad.

Advertencias y precauciones
Larotrectinib

Reducir dosis en I.H. moderada o grave; sólo usar si no hay opciones terapéuticas para las que el beneficio clínico está establecido, o cuando dichas opciones de tratamiento se hayan agotado (es decir, cuando no existan opciones de tratamiento satisfactorias); notificadas reacciones neurológicas, incluidas mareo, alteración de la marcha y parestesia (considerar una interrupción, reducción o discontinuación del tratamiento dependiendo de la gravedad y la persistencia de estos síntomas); se han observado anomalías en las pruebas de función hepática, incluyendo aumentos de ALT, AST, fosfatasa alcalina y bilirrubina así como casos de hepatotoxicidad con aumentos de la ALT y/o la AST de gravedad de grado 2, 3 o 4 y aumentos de la bilirrubina >= 2 x LSN en adultos; monitorizar función hepática antes de la primera dosis, cada 2 semanas durante el primer mes de tratamiento, mensualmente durante los siguientes 6 meses de tratamiento y luego periódicamente durante el mismo; evitar tratamiento concomitante con inductores potentes o moderados de CYP3A4/P-gp; las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y durante al menos un mes después de la suspensión del mismo; indicar a los hombres en edad reproductiva con pareja no embarazada en edad fértil que usen métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento y hasta al menos un mes después de la última dosis.

Insuficiencia hepática
Larotrectinib

Reducir la dosis inicial en un 50% en los pacientes con I.H. moderada (Child-Pugh B) a grave (Child-Pugh C).

Interacciones
Larotrectinib

Concentración plasmática aumentada por: inhibidores potentes o moderados de CYP3A e inhibidores de P-gp y BCRP (p. ej., atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol o pomelo)
Concentración plasmática reducida por: inductores potentes o moderados de CYP3A e inductores potentes de P-gp (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina o hierba de San Juan). Evitar.
Aumenta la Cmax y el AUC de: midazolam oral.
Precaución con: sustratos de CYP3A con estrecho margen terapéutico (p. ej., alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, sirolimus o tacrolimus).
Puede reducir la exposición a: sustratos de CYP2B6 (p. ej., bupropion, efavirenz); sustratos de CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (p. ej., repaglinida, warfarina, tolbutamida u omeprazol).
Podría aumentar la exposición a: sustratos de OATP1B1 (p. ej., valsartán, estatinas).
En tratamiento concomitante con anticonceptivos hormonales de acción sistémica usar un método de barrera.

Embarazo
Larotrectinib

No hay datos relativos al uso de larotrectinib en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, es preferible evitar durante el embarazo.

Lactancia
Larotrectinib

Se desconoce si larotrectinib/metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.
La lactancia se debe interrumpir durante el tratamiento y durante 3 días después de la última dosis.

Efectos sobre la capacidad de conducir
Larotrectinib

Tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se han notificado mareo y fatiga en pacientes tratados con larotrectinib, sobre todo de grados 1 y 2 durante los primeros 3 meses de tratamiento. Esto puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar máquinas durante este periodo de tiempo. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento no les afecta de forma adversa.

Reacciones adversas
Larotrectinib

Anemia, reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia), del recuento de leucocitos (leucopenia) y de plaquetas (trombocitopenia); mareo; alteración de la marcha, parestesia; náuseas, estreñimiento, vómitos, diarrea, disgeusia; mialgia, debilidad muscular; fatiga; aumento de ALT, AST, fosfatasa alcalina en sangre, aumento de peso.

© Vidal Vademecum Fuente: El contenido de esta monografía de principio activo según la clasificación ATC, ha sido redactado teniendo en cuenta la información clínica de todos los medicamentos autorizados y comercializados en España clasificados en dicho código ATC. Para conocer con detalle la información autorizada por la AEMPS para cada medicamento, deberá consultar la correspondiente Ficha Técnica autorizada por la AEMPS.

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