Principio activo: flumazenilo (D.C.I.)

Anexate 0,5 mg/5 ml solución inyectable: Cada ampolla contiene flumazenilo 0,5 mg en 5 ml de solución acuosa, es decir, cada ml de solución contiene 0,1 mg de flumazenilo.

Anexate 1 mg/10 ml solución inyectable: Cada ampolla contiene flumazenilo 1 mg en 10 ml de solución acuosa, es decir, cada ml de solución contiene 0,1 mg de flumazenilo.

Este medicamento contiene aproximadamente 3,67 mg de sodio por ml.

Cada ampolla de Anexate 0,5 mg/5 ml solución inyectable contiene aproximadamente 18,35 mg de sodio.

Cada ampolla de Anexate 1 mg/10 ml solución inyectable contiene aproximadamente 36,7 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable para administración intravenosa.

El aspecto de la solución es transparente, incolora a casi incolora.

Anexate está indicado para neutralizar total o parcialmente el efecto sedante central de las benzodiazepinas. Por consiguiente, debe emplearse en la anestesia y en los cuidados intensivos en las indicaciones siguientes:

En la anestesia

Para terminar la anestesia general inducida y mantenida con benzodiazepinas en pacientes hospitalizados.

Para detener la sedación producida por las benzodiazepinas en pacientes sometidos a procedimientos diagnósticos o terapéuticos cortos en régimen hospitalario o ambulatorio.

Para contrarrestar las reacciones paradójicas debidas a benzodiazepinas.

Para revertir la sedación central inducida por benzodiazepinas en niños mayores de 1 año.

En los cuidados intensivos

Para el diagnóstico y/o el tratamiento de una sobredosificación benzodiazepínica voluntaria o accidental.

Como medida diagnóstica en la inconsciencia de etiología desconocida, con objeto de comprobar si se debe a benzodiazepinas, otros fármacos o una lesión cerebral.

Para la neutralización específica de los efectos centrales de las benzodiazepinas administradas a dosis demasiado altas (recuperación de la respiración espontánea y la consciencia a fin de no tener que entubar innecesariamente o para proceder a la extubación).

Anexate está contraindicado en:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

• Intoxicaciones mixtas con benzodiazepinas y antidepresivos tricíclicos, ya que la toxicidad de los antidepresivos puede quedar enmascarada por los efectos protectores de las benzodiazepinas, especialmente ante síntomas autonómicos (anticolinérgicos), neurológicos (alteraciones motoras) o cardiovasculares por intoxicación grave con tricíclicos /tetracíclicos.

• Pacientes que hayan recibido benzodiazepinas como tratamiento de una enfermedad potencialmente mortal (por ejemplo control de la presión intracraneal o status epilepticus).

Dado que la experiencia es limitada, Anexate deberá ser utilizado con precaución en la recuperación de la sedación consciente en niños menores de 1 año, para el tratamiento de una intoxicación en niños, reanimación neonatal y para revertir los efectos sedantes de las benzodiazepinas utilizadas para la inducción de la anestesia general en niños (ver sección 4.2).

Hasta que no se disponga de datos suficientes, Anexate no deberá utilizarse en niños menores de 1 año, a menos que los riesgos para el paciente (especialmente en caso de sobredosis accidental) se hayan valorado frente a los beneficios del tratamiento.

En pacientes con insuficiencia hepática, se puede retrasar la eliminación de Anexate.

El efecto antagonista de Anexate es específico de las benzodiazepinas. Por lo tanto, si el paciente no se despierta, se debe considerar otra etiología. Si Anexate se utiliza en anestesiología al final de una intervención quirúrgica, no se debe administrar hasta que los efectos de los relajantes musculares periféricos hayan remitido. Como el efecto de Anexate suele ser más corto que el de las benzodiazepinas y es posible que la sedación recurra, se deberá vigilar estrechamente al paciente, preferiblemente en la unidad de cuidados intensivos, hasta que el efecto de Anexate haya desaparecido.

En pacientes de mayor riesgo, se deberán considerar los beneficios de la sedación con benzodiazepinas frente a los riesgos de un despertar rápido. En pacientes (por ejemplo con problemas cardiacos), puede ser preferible mantener cierto grado de sedación durante el principio del postoperatorio inmediato a estar completamente despierto.

Se debe evitar la inyección rápida de Anexate. En pacientes sometidos a altas dosis y/o tratamiento prolongado con benzodiazepinas, aunque dicho tratamiento haya finalizado en las semanas precedentes a su administración, la inyección rápida de dosis igual o superior a 1 mg puede originar síntomas de retirada, incluyendo palpitaciones, agitación, ansiedad, labilidad emocional así como confusión y distorsiones sensoriales leves (ver sección 4.2).

En pacientes que padecen ansiedad preoperatoria o que tienen antecedentes de ansiedad crónica o transitoria, la posología de Anexate deberá ajustarse cuidadosamente.

Sin embargo, tras una cirugía mayor, debe tenerse en cuenta el dolor postoperatorio y puede ser preferible mantener al paciente ligeramente sedado.

En pacientes tratados durante períodos prolongados con dosis altas de benzodiazepinas, deberán considerarse los beneficios del uso de Anexate frente al riesgo de los síntomas de retirada. Si a pesar de una cuidada posología se producen síntomas de retirada, se podrá considerar si es necesario el tratamiento con dosis bajas de benzodiazepinas por vía intravenosa, ajustadas individualmente a la respuesta del paciente.

No se recomienda el uso de Anexate en pacientes epilépticos que han recibido tratamiento con benzodiazepinas durante un período prolongado. Aunque Anexate ejerce un ligero efecto anticonvulsivante intrínseco, la supresión brusca del efecto protector de un agonista benzodiazepínico puede dar lugar a convulsiones en los pacientes epilépticos.

En pacientes con lesión cerebral grave (y/o presión intracraneal inestable) que reciben Anexate para revertir los efectos de las benzodiazepinas, puede producirse un aumento de la presión intracraneal.

En caso de sobredosis por mezcla de fármacos, Anexate será administrado con especial precaución. Especialmente en caso de intoxicación con benzodiazepinas y antidepresivos cíclicos, ciertos efectos tóxicos, como convulsiones y arritmias cardiacas, causados por estos antidepresivos, pero que aparecen con menos facilidad con la administración concomitante de benzodiazepinas, se agravan con la administración de Anexate.

Los pacientes tratados con Anexate para neutralizar los efectos de las benzodiazepinas deben ser monitorizados durante el tiempo necesario, dependiendo de la dosis y duración del efecto de la benzodiazepina utilizada, para prevenir la aparición de una posible depresión respiratoria, reaparición de somnolencia o cualquier otro efecto residual benzodiazepínico. Dado que los pacientes con insuficiencia hepática subyacente pueden experimentar efectos benzodiazepínicos tardíos (como los descritos anteriormente), puede ser preciso un período de observación más largo de lo habitual.

Anexate no se recomienda para el tratamiento de la dependencia benzodiazepínica ni para el control de los síntomas de abstinencia provocados por las benzodiazepinas.

Cuando se utiliza Anexate con agentes bloqueantes neuromusculares, no se debe inyectar Anexate hasta que los efectos del bloqueo neuromuscular se hayan revertido completamente.

Advertencias sobre excipientes:

Anexate 0,5 mg/5 ml solución inyectable contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por ampolla; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Anexate 1 mg/10 ml solución inyectable contiene aproximadamente 36,7 mg de sodio por ampolla, equivalente a aproximadamente 1,9 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Anexate bloquea los efectos de las benzodiazepinas en el SNC mediante la interacción competitiva a nivel de los receptores. Los efectos de los agonistas no benzodiazepínicos que actúan a través del receptor de benzodiazepina, como la zopiclona, las triazolopiridazinas y otros, quedan asimismo bloqueados por Anexate. No se han observado interacciones con otros depresores del SNC.

La farmacocinética de las benzodiazepinas permanece inalterada en presencia del antagonista Anexate y viceversa.

No se han observado cambios en la farmacocinética de Anexate en combinación con benzodiazepinas como midazolam, flunitrazepam y lormetazepam.

No existen interacciones farmacocinéticas entre Anexate y el etanol.

No hay suficientes datos sobre el uso en mujeres embarazadas para evaluar los posibles efectos nocivos y de eficacia en el feto. Por lo tanto se debe tener precaución. Hasta la fecha, no hay evidencia de los efectos nocivos en los estudios con animales. La eficacia en el feto no ha sido investigada en los estudios con animales.

Se desconoce si Anexate se excreta en la leche materna. Sin embargo, la administración parenteral de flumazenilo en urgencias durante el periodo de lactancia no está contraindicada.

Influencia en la capacidad para conducir y en otras funciones psicomotoras de los pacientes en régimen ambulatorio: aunque tras la administración intravenosa de Anexate los pacientes se encuentren despiertos y conscientes, se les advertirá que durante las 24 horas siguientes se abstengan de realizar actividades peligrosas que requieran la plena concentración mental (como manejar máquinas peligrosas o conducir vehículos) ya que pueden reaparecer los efectos de la benzodiazepina tomada o administrada previamente, como por ejemplo la sedación.

Las reacciones adversas enumeradas a continuación han sido notificadas tras la administración de Anexate. Generalmente estas reacciones desaparecen rápidamente sin necesidad de un tratamiento especial.

Anexate se ha tolerado bien en niños y en adultos. En adultos, Anexate es bien tolerado incluso a dosis superiores a las recomendadas.

Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se clasifican dentro de cada intervalo de frecuencia, usando las siguientes categorías: muy frecuentes (? 1/10); frecuentes (? 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100); raras (? 1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuencia no conocida: Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: ansiedad, palpitaciones y miedodespués de una administración rápida de Anexate, generalmente no requirieron tratamiento.

Frecuencia no conocida: síndrome de retirada (agitación, ansiedad, labilidad emocional, confusión, distorsiones sensoriales), estos síntomas pueden ocurrir tras una administración rápida de flumazenilo de dosis igual o superior a 1mg en pacientes tratados con dosis altas de benzodiazepinas y/o durante periodos prolongados, aunque hayan finalizado dicho tratamiento en las semanas precedentes a la administración de Anexate (ver sección 4.4); ataques de pánico (en pacientes con antecedentes de reacciones de pánico); llanto anormal, agitación y reacciones agresivas.

Población pediátrica

En general, el perfil de reacciones adversas en niños es similar al de adultos. Cuando flumazenilo se ha utilizado para contrarrestar la sedación central, se ha notificado llanto anormal, agitación y reacciones agresivas.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuencia no conocida: convulsiones, en pacientes que padecen epilepsia o alteración hepática grave, especialmente después de largos tratamientos con benzodiazepinas o en casos de sobredosis por mezcla de fármacos (ver sección 4.4).

Trastornos cardiacos:

Poco frecuentes: palpitaciones después de una rápida administración de flumazenilo, generalmente no requieren tratamiento especial.

Trastornos vasculares:

Frecuencia no conocida: Aumento transitorio de la presión sanguínea (al despertar).

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: náuseas y vómitos postoperatorios, especialmente si también se han utilizado opiáceos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Frecuencia no conocida: enrojecimiento.

Trastornos generales y alteraciones en el punto de administración:

Frecuencia no conocida: escalofríos, después de una rápida administración de flumazenilo, generalmente no requieren tratamiento especial.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los

profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español

de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:

www.notificaRAM.es

En casos de sobredosis por mezcla de fármacos, especialmente con antidepresivos cíclicos, pueden aparecer efectos tóxicos tales como convulsiones o arritmias cardiacas. Estos efectos adversos pueden surgir al revertir flumazenilo el efecto de las benzodiazepinas.

La experiencia por sobredosis aguda con Anexate es muy limitada.

No hay un antídoto específico para la sobredosis con Anexate. El tratamiento de la sobredosis con Anexate debe constar de medidas generales de apoyo incluyendo la monitorización de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente.

No se han observado síntomas de sobredosificación tras la administración de dosis que exceden a las recomendadas, incluso cuando se ha administrado por vía intravenosa a dosis de 100 mg. Por lo que concierne a los fenómenos de privación atribuibles a los agonistas, ver sección 4.2.

Grupo farmacoterapéutico: Antídotos.

Código ATC: V03AB25.

Anexate, un derivado imidazobenzodiazepínico, es decir el flumazenilo, es un antagonista de las benzodiazepinas, cuya acción consiste en el bloqueo específico por inhibición competitiva de los efectos ejercidos en el SNC por las sustancias que actúan a través de los receptores benzodiazepínicos. En la experimentación animal, el Anexate no influyó en la actividad de los compuestos sin afinidad por los receptores benzodiazepínicos por ejemplo, barbitúricos, etanol, meprobamato, GABA miméticos, agonistas de los receptores para la adenosina y otras sustancias, pero sí bloqueaba los efectos de los agonistas no benzodiazepínicos de los receptores para las benzodiazepinas, como las ciclopirrolonas, por ejemplo, zopiclona y las triazolopiridazinas. En voluntarios sanos, Anexate ha demostrado antagonizar la sedación, amnesia y los trastornos psicomotores producidos por los agonistas benzodiazepínicos.

Tras su inyección intravenosa el Anexate invierte rápidamente (en 1-2 minutos) los efectos hipnóticosedantes de las benzodiazepinas, pudiendo reaparecer éstos gradualmente durante las horas siguientes, según la vida media y la relación posológica entre el agonista y el antagonista.

Es posible que el flumazenilo ejerza una leve actividad agonista, esto es, anticonvulsiva.

En los animales pretratados con altas dosis de benzodiazepinas durante varias semanas, el flumazenilo provocó síntomas de privación, incluyendo convulsiones. Un efecto similar se observó en humanos adultos.

La farmacocinética del flumazenilo es proporcional a la dosis dentro del intervalo terapéutico y por encima de él (hasta 100 mg).

El flumazenilo, una base lipófila débil, se une a las proteínas plasmáticas en un 50% aproximadamente. La fijación a la albúmina constituye dos tercios de la fijación total a las proteínas plasmáticas.

El flumazenilo se distribuye ampliamente por el espacio extravascular.

Durante la fase de distribución, la concentración plasmática de flumazenilo disminuye con una semivida de 4-11 minutos.

El volumen medio de distribución en estado de equilibrio es de 0,9-1,1 L/Kg.

El flumazenilo se metaboliza en alto grado en el hígado, El ácido carboxílico es el principal metabolito en plasma (forma libre) y en orina se ha identificado en forma (libre y su glucurónido). En las pruebas farmacológicas realizadas, este principal metabolito carece de actividad tanto agonista como antagonista frente a las benzodiazepinas.

El flumazenilo se excreta casi exclusivamente (99%) por vía no renal. La ausencia prácticamente total de flumazenilo inalterado en orina, es indicativa de una degradación metabólica completa de este fármaco. La eliminación del fármaco radiomarcado es prácticamente total en 72 horas y la radioactividad aparece en un 90-95% en orina y un 5-10% en las heces.

La eliminación es rápida, como refleja la corta semivida, que es de 40-80 minutos.

El aclaramiento plasmático total del flumazenilo es de 0,8-1,0 L/hr/Kg y se puede atribuir casi completamente al aclaramiento hepático.

Los parámetros farmacocinéticos básicos del flumazenilo no han variado cuando se ha administrado junto con las benzodiazepinas midazolam, flunitrazepam o lormetazepam.

Si se ingieren alimentos durante una perfusión I.V. de flumazenilo, el aclaramiento aumenta en un 50%, muy probablemente debido al incremento del flujo sanguíneo en el hígado durante las comidas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

En pacientes con insuficiencia hepática, la semivida de eliminación del flumazenilo se prolonga(1,3 horas en insuficiencia hepática moderada y 2,4 horas en pacientes con insuficiencia hepática grave) y el aclaramiento total menor que el que presentan los sujetos sanos.

Los parámetros farmacocinéticos del flumazenilo no se alteraron de forma significativa en pacientes hemodiálizados, con insuficiencia renal, ancianos, ni en función del sexo del paciente.

Población pediátrica

La vida media de eliminación en niños mayores de un año, es más variable que en adultos. Por término medio es de 40 minutos y generalmente varía entre 20-75 minutos. El volumen de distribución y el aclaramiento (normalizado al peso corporal) se hallan dentro del mismo intervalo de valores que en adultos.

No se han realizado estudios de carcinogénesis en pacientes ya que flumazenilo se empleaba por un periodo muy corto de tiempo y en la mayoría de los casos una sola vez. Se ha detectado en un amplio repertorio de experimentos que no es genotóxico indicando que el riesgo de carcinogénesis es extremadamente bajo.

Edetato de sodio

Ácido acético glacial

Cloruro de sodio

Hidróxido de sodio

Agua para inyección

Anexate no debe ser utilizado con otras soluciones distintas de las mencionadas en la sección 6.6.

5 años.

Si Anexate se extrae y se lleva a una jeringa, o se diluye con una solución salina normal o de glucosa al 5%, debe ser deshechada después de 24 horas (ver sección 4.2). Para preservar las condiciones más favorables de esterilidad, Anexate debe permanecer en la ampolla hasta justo antes de su uso.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras primera apertura, extracción y/o dilución del medicamento ver sección 6.3.

Se presenta en envases de 5 ampollas de vidrio con 0,5 mg de principio activo en 5 ml de solución acuosa o con 1 mg de principio activo en 10 ml de solución acuosa.

Anexate es compatible con soluciones de glucosa al 5% en agua, de Ringer lactato y las soluciones salinas normales (ver sección 4.2). Cuando Anexate se extrae y se lleva a una jeringa, o se mezcla con algunas de estas soluciones, la solución debe desecharse pasadas 24 horas.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald 

Alemania

Anexate 0,5 mg/5ml solución inyectable: 57.806

Anexate 1 mg/10 ml solución inyectable: 57.807

Marzo de 1988/Marzo de 2011

Octubre 2020