Tobramicina Braun 3 mg/ml contiene:

por 1 ml                       por 80 ml                             por 100 ml

Tobramicina base                             3 mg                             240 mg                                          300 mg

Ver excipientes en 6.1

Solución para perfusión intravenosa.

Tobramicina está indicada en el tratamiento, a corto plazo, de las infecciones graves producidas por cepas de bacilos aeróbicos gram negativos y bacilococos (ver sección 5.1) sensibles a tobramicina.

Las principales indicaciones son las siguientes:

- septicemia (incluyendo bacteriemia).

- infecciones de la piel y tejidos blandos (incluyendo quemaduras).

- infecciones de las vías respiratorias incluyendo pacientes con fibrosis quística.

- infecciones del SNC (incluyendo meningitis y ventriculitis, aunque las concentraciones de

tobramicina alcanzadas en el CSF son generalmente bajas).

- infecciones complicadas y recurrentes de las vías urinarias.

- infecciones óseas, incluyendo articulaciones.

- infecciones intra-abdominales incluyendo peritonitis.

Este producto no está indicado como tratamiento de primera elección en infecciones estafilocócicas

Tobramicina Braun 3 mg/ml solución para perfusión intravenosa está contraindicada en casos de

hipersensibilidad a tobramicina o a otros antibióticos aminoglucósidos.

Tobramicina se administrará únicamente cuando no exista otra alternativa terapéutica y se pueda realizar monitorización en pacientes con alteración de la función renal, en tratamientos prolongados o cuando se emplean dosis superiores a las recomendadas, por haber sido comunicados trastornos del octavo par craneal y de la función renal. Con el fin de prevenir potenciales efectos tóxicos en determinados pacientes, deben monitorizarse los niveles plasmáticos de tobramicina, evitando concentraciones pico superiores a 12 µg/ml y valle superiores a 2 µg/ml. La aparición de signos de nefro u ototoxicidad determinará un reajuste de la dosificación o de la suspensión del tratamiento según los casos.

El régimen antibiótico de tobramicina debe ser revisado tan pronto como sea posible según el tipo de

bacteria y la susceptibilidad a los agentes antimicrobianos.

La neurotoxicidad, se manifiesta como ototoxicidad auditiva bilateral y/o vestibular. En primer lugar

suele producirse pérdida de audición en las frecuencias altas, detectable únicamente por audiometría.

Puede aparecer vértigo, pudiendo ser indicio de lesión vestibular. El riesgo de ototoxicidad por

aminoglucósidos está en relación con el grado de exposición tanto con las concentraciones plasmática

pico como valle. Los pacientes que desarrollan lesiones cocleares o vestibulares pueden no manifestar

síntomas durante el tratamiento que advierta de la toxicidad del VIII par craneal, pudiendo producirse

pérdida auditiva bilateral total o parcial irreversible, una vez finalizado el mismo. La ototoxicidad debida a aminoglucósidos es, generalmente, irreversible.

Los pacientes con mutaciones del ADN mitocondrial, en particular la sustitución de A por G en el nucleósido 1555 del gen ARNr 12S, pueden presentar mayor riesgo de ototoxicidad, aunque los niveles séricos de aminoglucósidos de los pacientes se encontraban dentro del intervalo recomendado. En caso de antecedentes familiares de sordera inducida por aminoglucósidos o de mutaciones conocidas del ADN mitocondrial en el gen ARNr 12S, puede ser necesario considerar otros tratamientos alternativos distintos a los aminoglucósidos.

La nefrotoxicidad producida por los aminoglucósidos se caracteriza por la existencia de numerosos

trastornos renales, afectando principalmente a las células del túbulo proximal, ya que en el córtex se

produce acumulación del fármaco. Se produce reabsorción del aminoglucósido a nivel del túbulo renal, con el subsiguiente almacenamiento en las células tubulares. Se manifiesta como una disminución del aclaramiento de creatinina y suele ser reversible al finalizar el tratamiento. Puede aparecer hematuria, aumento o disminución de la frecuencia de la micción o del volumen de orina, la alteración del sedimento con cilindruria y enzimuria

El riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad, inducida por tobramicina es mayor en pacientes con función renal alterada y en aquellos que reciben la dosis terapéutica durante un período de tiempo prolongado, así como terapias concomitantes con otros agentes ototóxicos o nefrotóxicos. Otros factores que pueden aumentar el riesgo de toxicidad son la edad avanzada y la deshidratación.

Debido a las elevadas concentraciones de tobramicina en la orina y en el aparato excretor, los pacientes deben estar bien hidratados para evitar o minimizar la irritación química de los túbulos renales.

Se debe usar con precaución en pacientes con alteraciones musculares graves tales como miastenia gravis o Parkinson ya que puede agravarse la debilidad muscular y por su efecto curarizante.

Se aconseja no emplear la dosis única diaria en pacientes inmunocomprometidos, insuficiencia renal y

embarazo.

La duración del tratamiento con Tobramicina Braun 3 mg/ml solución para perfusión intravenosa no debe exceder de un período de 10 días. Únicamente en casos especiales, el tratamiento puede prolongarse.

Este medicamento por contener 283 mg de sodio por envase puede ser perjudicial en pacientes con dietas pobres en sodio. Por ello, debe tenerse en cuenta cuando se administra a pacientes con insuficiencia renal, fallo cardíaco congestivo u otras patologías que produzcan retención de fluidos.

En caso de intervención quirúrgica, se debe informar al anestesista de la administración de este

medicamento.

El uso simultáneo con otros aminoglucósidos o capreomicina, puede aumentar el riesgo de ototoxicidad, nefrotoxicidad y de bloqueo neuromuscular.

La administración de aminoglucósidos con anfotericina, clindamicina, vancomicina, agentes

inmunosupresores y agentes citotóxicos (por ejemplo ciclosporina, cisplatino y daunorubicina) pueden

aumentar la capacidad para producir nefrotoxicidad. Asimismo, el uso conjunto de aminoglucósidos con cefalosporinas (por ejemplo cefalotina) puede aumentar la toxicidad del fármaco, con riesgo de

nefrotoxicidad.

El efecto bloqueante neuromuscular de las sales de magnesio puede verse incrementado en pacientes

tratados con tobramicina. Los efectos de fármacos utilizados en el tratamiento de miastenia gravis se

reducen por el mismo mecanismo.

Debe evitarse el uso simultáneo de metoxiflurano con aminoglucósidos, ya que puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad. Los diuréticos potentes como el ácido etacrínico y la furosemida incrementan la ototoxicidad de tobramicina.

Los anestésicos hidrocarburos halogenados por inhalación, transfusiones masivas de sangre citratada

pueden potenciar el bloqueo neuromuscular.

La administración conjunta de tobramicina con bloqueantes neuromusculares, como por ejemplo

pancuronio y tubocurarina, pueden potenciar el bloqueo neuromuscular dando lugar a una prolongada

debilidad del músculo esquelético con casos de parálisis respiratoria, por su efecto aditivo al competir el aminoglucósido con la acetilcolina en la placa neuroefectora.

Los antihistamínicos, buclizina, ciclizina, loxapina, meclozina, fenotiazinas, tioxantenos o

trimetobenzamida, pueden enmascarar los síntomas de ototoxicidad de los aminoglucósidos.

Si se produce absorción sistémica de malation, puede interaccionar dando lugar a depresión respiratoria.

El uso simultáneo con analgésicos opiáceos puede ser aditivo con los efectos depresores respiratorios a nivel central.

El uso simultáneo o secuencial de antibióticos polipeptídicos (colistina, polimixina) con aminoglucósidos puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad y/o de bloqueo neuromuscular que puede dar lugar a depresión o parálisis respiratoria (apnea).

Las mezclas extemporáneas de aminoglucósidos con antibióticos β-lactámicos (penicilina) puede originar una inactivación mutua significativa. Puede ocurrir una reducción de la vida media sérica cuando un aminoglucósido o medicamentos del tipo penicilina se administran por vías separadas. La inactivación de los aminoglucósidos es clínicamente significativa sólo en pacientes con insuficiencia renal grave. La inactivación puede continuar en muestras de líquidos corporales recogidas para analizar, obteniéndose lecturas inexactas de aminoglucósidos. Estas muestras deben manejarse adecuadamente (valoradas rápidamente, congeladas o tratadas con β-lactamasas).

Cuando se administran simultáneamente aminoglucósidos con indometacina puede disminuirse la

eliminación renal del antibiótico con riesgo de toxicidad, por una posible reducción de su aclaramiento renal.

La administración conjunta de tobramicina con inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) puede incrementar el riesgo de nefrotoxicidad.

Carboxipenicilinas (piperacilina): hay estudios en los que se ha registrado inhibición del efecto antibiótico de ambos compuestos al administrarlos a pacientes con insuficiencia renal, por formación de compuestos biológicamente inactivos.

Tobramicina atraviesa la placenta, pero la concentración en sangre fetal es baja.

Estudios en animales han demostrado ototoxicidad tras la administración de dosis elevadas en madres

lactantes, pero no se han reportado efectos del uso de tobramicina en mujeres embarazadas. Sin embargo, y debido a la posibilidad de la aparición de efectos fetotóxicos, la relación beneficio-riesgo en embarazadas debe estudiarse cuidadosamente cuando se requiera administrar tobramicina en pacientes con infecciones de riesgo vital o cuando tratamientos alternativos se hayan demostrado ineficaces.

Únicamente pequeñas cantidades de tobramicina se han encontrado en leche materna tras la

administración del fármaco en madres lactantes. Los aminoglucósidos se absorben escasamente a través del tracto gastrointestinal, por tanto, no es probable que el lactante absorba cantidades significativas de aminoglucósidos o que éstas produzcan problemas graves en él. Se valorará el posible beneficio respecto al riesgo en su administración durante la lactancia.

La administración de dosis terapéuticas de tobramicina no interfiere en la capacidad para conducir

vehículos y utilizar maquinaria.

Los aminoglucósidos tienen la capacidad de producir oto y nefrotoxicidad cuando se alcanzan

determinadas concentraciones máximas elevadas durante un período prolongado de tiempo.

A continuación se presenta el listado de reacciones adversas en función de los sistemas afectados y en

orden decreciente de frecuencia según los criterios:

Sistema neurológico

muy comunes                             Neurotoxicidad-ototoxicidad: los efectos tóxicos del VIII par

craneal pueden producir pérdida de la audición, vértigo o ambos

efectos a la vez, tinnitus o sensación de taponamiento en los oídos.

La tobramicina afecta fundamentalmente a la función auditiva. El

daño coclear incluye pérdida de la audición en frecuencias altas y

generalmente ocurre antes de que la pérdida de audición clínica

pueda detectarse mediante pruebas audiométricas.

Neurotoxicidad-bloqueo neuromuscular: después del tratamiento

con aminoglucósidos pueden aparecer parálisis muscular aguda y

apnea.

infrecuentes                             Cefalea, temblores

Sistema renal

muy común                             Nefrotoxicidad: pueden presentarse valores elevados de la

creatinina sérica, albuminuria, presencia en la orina de cilindros,

leucocitos o eritrocitos, azotemia y oliguria.

Puede aparecer aumento o disminución de la frecuencia de micción

o del volumen de orina, aumento de la sed, pérdida de apetito.

Los cambios en la función renal son generalmente reversibles tras la

interrupción del tratamiento.

Sistema digestivo

infrecuentes                             Náuseas, vómitos

Sistema dermatológico

infrecuentes                            Erupción cutánea, rash cutáneo, picor, enrojecimiento o hinchazón

Sistema

musculoesquelético

infrecuentes                             Debilidad muscular

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su  autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

En caso de sobredosificación o de reacciones tóxicas ya que no existe un antídoto específico, el

tratamiento debe ser sintomático. Se deben controlar las funciones respiratoria y renal. La diálisis

peritoneal o la hemodiálisis ayudan a eliminar los aminoglucósidos de la sangre en pacientes con

disfunción renal, pero no en pacientes con función renal normal.

Cuando se administran simultáneamente dos o más aminoglucósidos se puede producir bloqueo

neuromuscular que da lugar a debilidad del músculo esquelético y a depresión o parálisis respiratoria

prolongadas. Para ayudar a revertir el bloqueo se pueden utilizar anticolinesterásicos o sales de calcio.

También puede ser precisa la asistencia respiratoria mecánica.

Grupo terapéutico (código ATC): J01GB: Otros aminoglucósidos.

Tobramicina es un antibiótico del grupo de los aminoglucósidos que es activo in vivo e in vitro frente a gran variedad de bacilos aeróbicos gram negativos así como frente algunos bacilo-cocos gram negativos y cocos gram positivos. Ejerce un efecto bactericida sobre Enterobacteriaceae, pero muestra actividad bacteriostática frente a muchos microorganismos.

Tobramicina es transportada de forma activa a través de la membrana bacteriana, se une irreversiblemente a una o más proteínas receptoras específicas de la subunidad 30S de los ribosomas bacterianos e interfiere con el complejo de iniciación entre el ARNm y la subunidad 30S. El ADN puede leerse de forma errónea, lo que da lugar a la producción de proteínas no funcionales; los polirribosomas se separan y no son capaces de sintetizar proteínas. Esto da lugar a un transporte acelerado de tobramicina, con lo que aumenta la ruptura de las membranas citoplasmáticas de las bacterias y la consiguiente muerte celular.

Los microorganismos que son susceptibles a tobramicina con valores de concentraciones mínima

inhibitoria (CMI) del orden de 0,25-4 mg/l son:

Enterobacteriaceae: Escherichia coli, Proteus spp (indol positivo y negativo), Klebsiella spp,

Enterobacter, spp, Morganella spp, Citrobacter spp, Serratia spp, Salmonella spp, Shigella spp,

Providencia spp, Campoylobacter jejuni, Hafnia alvei y Yersinia pestis.

Otros bacilos gram negativos: Brucella spp, Aeromonas spp, Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas spp y Acinetobacter spp.

Bacilo cocos gram negativos: Haemophilus influenzae y Francisella tularensis.

Bacterias gram positivas: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis y Listeria monocytogenes

El patrón de susceptibilidad varía considerablemente entre gérmenes aislados en diferentes hospitales,

países y regiones del mundo. Sin embargo, se ha demostrado que tobramicina es más activa frente

Pseudomonas que otros antibióticos aminoglucósidos.

Exceptuando cepas susceptibles de Staphylococcus aureus coagulasa positivo y cepas susceptibles de

Staphylococcus epidermis coagulasa negativo, la mayoría de cocos (gram negativos o gram positivos) son intrínsecamente resistentes a las concentraciones alcanzadas tras la administración de dosis terapéuticas de tobramicina. Sin embargo, cuando tobramicina se administra en combinación con antibióticos β- lactámicos es eficaz para el tratamiento de infecciones producidas por estreptococos y enterococos, particularmente Enterococcus faecalis.

Tobramicina, así como otros aminoglucósidos muestran un evidente efecto post-antibiótico in vitro e in vivo en modelos de experimentales de infección. Tras la administración de dosis altas, estos fármacos son eficaces frente a microorganismos susceptibles aunque la concentración plasmática y la concentración en los tejidos permanezca por debajo de la CMI durante parte del intervalo de dosificación. El efecto postantibiótico permite prolongar el intervalo de dosificación sin pérdida de eficacia frente a la mayoría de bacilos gram-negativos.

Tobramicina se encuentra indicada en el tratamiento de infecciones graves producidas por bacterias

aeróbicas gram positivas susceptibles, especialmente en aquellos casos en que otros antibióticos menos tóxicos no son efectivos o se encuentran contraindicados. Tobramicina a menudo representa una alternativa útil a los β-lactámicos en aquellos pacientes que tienen alergia a los mismos. En infecciones muy graves, tobramicina se puede combinar con otros antibióticos, algunos de los cuales pueden actuar de manera sinérgica con los aminoglucósidos. Para el tratamiento de endocarditis bacteriana y meningitis tobramicina se combina con antibióticos β-lactámicos y en el caso de infecciones pélvicas y de endometrio se combina con clindamicina. Tobramicina se combina con metronidazol para el tratamiento de infecciones mixtas aeróbicas -anaeróbicas.

Dado que Tobramicina Braun 3 mg/ml solución para perfusión intravenosa se administra por vía

intravenosa, la biodisponibilidad de los productos es 100%. En pacientes adultos tras una infusión

intravenosa de 1-2 mg/kg durante 30-60 min cada 8 o 12 h producen concentraciones plasmáticas pico del orden de 4-10 mg/l que corresponden en la mayoría de los casos a niveles valle menores a 1 mg/l.

Se han detectado concentraciones pico superiores y concentraciones valle menores, cuando tobramicina se administra en forma de dosis única diaria.

La vida media en adultos con función renal normal es aproximadamente de 2-3 h independientemente de la dosis administrada. La unión a proteínas plasmáticas es menor del 10-20% y el fármaco es amplia y rápidamente distribuido por todos los tejidos, aunque algunos órganos y fluidos corporales contienen cantidades inferiores a las concentraciones plasmáticas correspondientes. Se distribuye principalmente en el líquido extracelular, incluyendo líquido sinovial, ascítico, pleural, pericárdico y linfático.

La vida media se ve incrementada y el aclaramiento plasmático disminuido en pacientes con la función renal alterada. El aclaramiento de tobramicina es proporcional al aclaramiento de creatinina, pero existe una considerable variabilidad interindividual.

Se han encontrado concentraciones elevadas de tobramicina en orina y concentraciones menores en bilis, leche materna, humor acuoso, secreciones bronquiales, esputo y fluido cerebro-espinal (CSF) (en lactantes normales se alcanzan niveles más elevados que en adultos). En adultos no atraviesa la barrera hematoencefálica a dosis terapéuticas.

El volumen de distribución es aproximadamente de 0,2-0,4 l/kg y aclaramiento de 60-100 ml/kg/h.

Tobramicina no se metaboliza y alrededor del 90% de la dosis se recupera de manera inalterada en orina al cabo de 24 horas.

Pacientes ancianos excretan más lentamente que los adultos. Los niños tienen una vida media más corta y un aclaramiento mayor que los adultos.

En estudios de toxicidad aguda realizados en ratas y ratones se alcanzaron valores de DL50 de 56-133

mg/kg (vía intravenosa), tras administración por vía intraperitoneal o vía subcutánea se han alcanzado

valores superiores de DL50 .

Tras la administración durante 14-90 días en ratas por vía subcutánea a dosis de 30-40 mg/kg de

tobramicina se produce lesión renal. Asimismo, aparece toxicidad renal y auditiva tras la administración de 15-30 mg/kg en perros durante 3 meses.

Los órganos del aparato vestibular y los órganos cocleares así como los túbulos renales son órganos diana en la toxicidad de tobramicina también en cobayas y monos. Los resultados de los estudios de toxicidad animal están de acuerdo con el bajo índice terapéutico de los antibióticos aminoglucósidos observados en su utilización clínica. Tobramicina produce menos toxicidad renal en animales cuando se administra en forma de dosis única diaria en lugar de dosis intermitentes cada 8 o 12 h.

Dado que el fármaco se administra durante períodos cortos de tiempo, no se han llevado a cabo estudios de potencial carcinogénico y no se ha estudiado el potencial mutagénico de tobramicina.

Se han realizado estudios de reproducción en cobayas con tobramicina a dosis 12 veces superiores a las administradas en clínica en los cuales se ha observado ototoxicidad en la descendencia.

Cada unidad de Tobramicina Braun 3 mg/ml solución para perfusión intravenosa en Ecoflac®?plus

Las mezclas extemporáneas de antibióticos betalactámicos y aminoglucósidos, pueden dar lugar a una

inactivación mutua. Si se administran conjuntamente, nunca deben mezclarse en la misma botella para

uso intravenoso.

Tobramicina es incompatible con la anfotericina B, cefalotina sódica, nitrofurantoína sódica, sulfadiazina sódica y tetraciclinas.

Asimismo deben comprobarse incompatibilidades en caso de que se adicione cualquier otro medicamento a la solución.

Tobramicina Braun 3 mg/ml solución para perfusión intravenosa son soluciones listas para usar y por lo tanto, no deben ser diluidas antes de su administración. Sin embargo, la solución contenida en envase Ecoflac®?plus puede ser infundida en la misma línea intravenosa de manera simultánea con fluidos isotónicos, por ejemplo cloruro sódico al 0,9% o glucosa al 5%.

El periodo de validez de Tobramicina Braun 3 mg/ml solución para perfusión intravenosa en Ecoflac®

plus es de tres años.

No se precisan condiciones especiales de conservación. Conservar en el envase original.

Envase unitario: 1 envase de polietileno de 100 ml conteniendo 80 ml de solución.

  1 envase de polietileno de 100 ml conteniendo 100 ml de solución.

Envase clínico:   20 envases de polietileno de 100 ml conteniendo 80 ml de solución.

  20 envases de polietileno de 100 ml conteniendo 100 ml de solución.

Manejar en las condiciones habituales de asepsia en la utilización de soluciones para perfusión

intravenosa.

Una vez abierto el envase, desechar la porción no utilizada de la solución.

B.Braun Medical, SA

Carretera de Terrassa, 121

08191 Rubí. 08191 Barcelona.

TOBRAMICINA BRAUN 3 mg/ml Nº Registro: 64.191

TOBRAMICINA BRAUN 3 mg/ml: Agosto de 2001

Septiembre 2021