1 ml de solución contiene:               5 mg de midazolam

              (como midazolam hidrocloruro, 5,56 mg)

Cada ampolla de 1 ml  contiene:               5 mg de midazolam

              (como midazolam hidrocloruro, 5,56 mg)

Cada ampolla de 10 ml de solución contiene:               50 mg de midazolam

              (como midazolam hidrocloruro, 55,6 mg)

Excipiente(s) con efecto conocido: sodio 2,2 mg/ml

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable y para perfusión.

Solución acuosa transparente, incolora.

pH entre 2,9 y 3,7

Midazolam B. Braun es un medicamento inductor del sueño, de acción corta, que está indicado para:

En los adultos

• SEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante intervenciones diagnósticas o terapéuticas, con o sin anestesia local.

• ANESTESIA GENERAL

–  premedicación antes de la inducción de la anestesia general.

–  inducción de la anestesia general.

– como componente de sedación en la anestesia asociada.

• SEDACIÓN EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

En los niños

• SEDACIÓN CONSCIENTE antes y durante intervenciones diagnósticas o terapéuticas, con o sin anestesia local.

• ANESTESIA GENERAL

– premedicación antes de la inducción de la anestesia general.

SEDACIÓN EN LAS UNIDADES DE CUIDADOS INTENSIVOS

• Hipersensibilidad a midazolam, benzodiazepinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Sedación consciente en pacientes con insuficiencia respiratoria grave o depresión respiratoria aguda.

Midazolam deberá ser administrado sólo por médicos con experiencia en un entorno totalmente equipado para la monitorización y el soporte de las funciones respiratoria y cardiovascular y por personas que específicamente hayan recibido formación en el reconocimiento y el tratamiento de las reacciones adversas previstas, incluida la reanimación cardiorrespiratoria . Se han notificado episodios cardiorrespiratorios graves, que han consistido en depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio y/o paro cardiaco. Es más probable que estos incidentes, que ponen en peligro la vida del paciente, se produzcan cuando la inyección se administra demasiado rápido o si se administra una dosis alta (ver sección 4.8).

No se recomienda el uso de benzodiazepinas para el tratamiento primario de la enfermedad psicótica.

Se requiere especial precaución para la indicación de sedación consciente en pacientes con insuficiencia respiratoria.

Los pacientes pediátricos menores de 6 meses son especialmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y a la hipoventilación; por lo tanto, el ajuste la dosis, con pequeños incrementos, según el efecto clínico, y la vigilancia de la saturación de oxígeno y frecuencia respiratoria son fundamentales.

Cuando el midazolam se usa como premedicación, se requiere una observación adecuada del paciente tras la administración debido a que la sensibilidad interindividual varía y pueden producirse síntomas de sobredosis.

Deberá tenerse una precaución especial si se administra midazolam a pacientes de alto riesgo:

• Adultos mayores de 60 años.
• Pacientes con enfermedad crónica o debilitados, por ejemplo:

• Pacientes con insuficiencia respiratoria crónica.
• Pacientes con insuficiencia renal crónica
• Pacientes con disfunción hepática (las benzodiazepinas pueden provocar o exacerbar una encefalopatía en pacientes con insuficiencia hepática grave).
• Pacientes con disfunción cardíaca.
• Pacientes pediátricos, especialmente los que padecen inestabilidad cardiovascular.

Estos pacientes de alto riesgo requieren dosificaciones más bajas (ver sección 4.2), y se les deberá vigilar continuamente para ver si hay signos precoces de alteraciones de las funciones vitales.

Como con cualquier sustancia con propiedades depresoras del SNC y/o de relajación muscular, debe tenerse una precaución especial si se administra midazolam a un paciente con miastenia grave.

Tolerancia

Se ha comunicado cierta pérdida de la eficacia cuando se empleó midazolam como sedación prolongada en las unidades de cuidados intensivos (UCI).

Dependencia

Si se emplea midazolam durante un tiempo prolongado en la UCI, deberá tenerse en cuenta que puede aparecer una dependencia física al fármaco. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y la duración del tratamiento; también es mayor en pacientes con antecedentes médicos de consumo de alcohol y/o sustancias ( ver sección 4.8).

Síntomas de abstinencia

Durante el tratamiento prolongado con midazolam en la UCI, puede aparecer dependencia física. Por lo tanto, la finalización abrupta del tratamiento se acompañará de síntomas de abstinencia, que pueden ser los siguientes: cefaleas, diarrea, dolor muscular, ansiedad extrema, tensión, intranquilidad, confusión, irritabilidad, alteración del sueño, cambios de humor, alucinaciones y convulsiones. En los casos graves se pueden producir los siguientes síntomas: despersonalización, entumecimiento y hormigueo en las extremidades e hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto físico. Puesto que el riesgo de los síntomas de abstinencia es mayor después de la suspensión abrupta del tratamiento, se recomienda disminuir las dosis gradualmente.

Amnesia

Se puede producir amnesia anterógrada con dosis terapéuticas (con frecuencia, este efecto es muy deseable en situaciones como antes de intervenciones quirúrgicas y de diagnóstico, o durante las mismas), cuya duración está directamente relacionada con la dosis administrada, con un riesgo mayor con dosis más altas.

La amnesia prolongada puede plantear problemas en los pacientes ambulatorios, que son programados para el alta después de la intervención. Después de recibir midazolam por vía parenteral, se deberá dar de alta a los pacientes del hospital o del consultorio, sólo si van acompañados.

Reacciones paradójicas

Con midazolam se ha comunicado la presentación de reacciones paradójicas, como inquietud, agitación, irritabilidad, movimientos involuntarios (incluso convulsiones tonicoclónicas y temblores musculares), hiperactividad, hostilidad, delirio, ira, agresividad, ansiedad, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre el comportamiento, excitación paroxística y ataques. Estas reacciones pueden producirse con dosis altas y/o si la inyección se administra rápidamente. La incidencia más alta de tales reacciones se ha descrito en los niños y ancianos. Si se producen estas reacciones, se debe considerar la posibilidad de interrumpir la administración del medicamento.

Apnea del sueño

El midazolam se debe usar con extrema precaución en pacientes con síndrome de apnea del sueño y se debe vigilar periódicamente a los pacientes.

Eliminación alterada del midazolam

La eliminación de midazolam puede estar alterada en los pacientes que reciben compuestos que inhiben o inducen el CYP3A4 y puede ser necesario ajustar la dosis de midazolam en consonancia (ver sección 4.5).

La eliminación de midazolam también puede estar retrasada en los pacientes con disfunción hepática, gasto cardíaco bajo y en recién nacidos (ver sección 5.2).

Niños prematuros y recién nacidos

Debido a un mayor riesgo de apnea, se aconseja suma precaución al sedar a los pacientes prematuros no intubados o aquellos que lo han sido. Se requiere una vigilancia cuidadosa de la frecuencia respiratoria y de la saturación de oxígeno. En la población neonatal deberá evitarse la inyección rápida.

Los recién nacidos tienen una función orgánica reducida o inmadura, y también son vulnerables a los efectos respiratorios profundos y/o prolongados del midazolam. Se han notificado reacciones hemodinámicas adversas en pacientes pediátricos con inestabilidad cardiovascular; en esta población se debe evitar la administración intravenosa rápida.

Pacientes pediátricos menores de 6 meses

En esta población, el midazolam está indicado para sedación solo en la UCI. Los pacientes pediátricos menores de 6 meses de edad son especialmente vulnerables a la obstrucción de las vías respiratorias y a la hipoventilación, por lo que la dosis debe aumentarse progresivamente en pequeños incrementos hasta conseguir el efecto clínico, y se requiere una monitorización meticulosa de la frecuencia respiratoria y de la saturación de oxígeno (ver también la sección “Niños prematuros y recién nacidos” anteriormente).

Uso concomitante de alcohol/depresores del SNC

Se debe evitar el uso concomitante de midazolam con alcohol y/o depresores del SNC. Dicho uso concomitante puede aumentar los efectos clínicos del midazolam, que pueden incluir sedación intensa que podría causar coma o la muerte, o depresión respiratoria clínicamente significativa (ver sección 4.5).

Antecedentes médicos de alcoholismo o abuso de sustancias

El midazolam, al igual que otras benzodiazepinas, se debe evitar en pacientes con antecedentes médicos de alcoholismo o abuso de sustancias.

Criterios para el alta

Después de recibir midazolam, los pacientes deben ser dados de alta del hospital o del consultorio solo cuando así lo recomiende el médico responsable del tratamiento y si van con un acompañante. Se recomienda que el paciente vaya acompañado cuando vuelva a casa tras el alta.

Advertencias y precauciones especiales en relación con los excipientes

Este medicamento contiene 2,19 mg de sodio por ampolla de 1 ml equivalente al 0,11 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

Este medicamento contiene 21,94 mg de sodio por ampolla de 10 ml equivalente al 1,01 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.

El midazolam es metabolizado casi exclusivamente por las isoenzimas del citocromo P450 3A4 (CYP3A4 y CYP3A5). Los inhibidores e inductores de las enzimas CYP3A pueden aumentar y disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas y, consiguientemente, los efectos del midazolam, por lo que la dosis debe ajustarse en correspondencia.

Las interacciones farmacocinéticas con inhibidores o inductores de la enzima CYP3A4 son más pronunciadas con el midazolam por vía oral que con el midazolam por vía intravenosa, en particular debido a que la enzima CYP3A4 también existe en el tracto gastrointestinal superior. Esto se debe a que con la vía oral tanto el aclaramiento como la disponibilidad sistémicos estarán alterados, mientras que con la vía parenteral solo se produce un cambio en el aclaramiento sistémico. Tras una dosis única de midazolam por vía intravenosa, la consecuencia para el efecto clínico máximo debida a la inhibición de la isoenzima CYP3A4 será menor aunque la duración del efecto podría prolongarse. Sin embargo, tras la administración prolongada de midazolam, tanto la magnitud como la duración del efecto aumentarán en presencia de inhibición de la isoenzima CYP3A4.

No se dispone de estudios sobre la modulación de la isoenzima CYP3A4 en la farmacocinética de midazolam tras la administración por vía rectal e intramuscular. Se prevé que estas interacciones sean menos pronunciadas con la vía rectal que con la vía oral debido a que se evita el tracto gastrointestinal, mientras que tras la administración por vía intramuscular los efectos de la modulación de la isoenzima CYP3A4 no deberían ser sustancialmente diferentes de los observados con midazolam por vía intravenosa.

Por consiguiente, se recomienda una vigilancia estrecha del efecto clínico y de los parámetros vitales durante el uso del midazolam, y se debe tener en cuenta que el efecto puede ser más pronunciado y prolongado tras la administración concomitante de un inhibidor de la enzima CYP3A4 incluso después de una sola dosis. Se debe tener en cuenta que la administración de dosis altas o de perfusiones a largo plazo de midazolam a pacientes tratados con inhibidores potentes de la enzima CYP3A4 puede provocar efectos hipnóticos duraderos, un retraso en la recuperación y depresión respiratoria, que requieren el ajuste de la dosis.

Con respecto a la inducción, se debe tener en cuenta que el proceso de inducción requiere varios días para alcanzar su efecto máximo y también varios días para disiparse. A diferencia de un tratamiento de varios días con un inductor, se espera que un tratamiento a corto plazo produzca interacciones farmacológicas menos evidentes con el midazolam. Sin embargo, con los inductores potentes no se puede descartar una inducción importante, incluso después de un tratamiento a corto plazo.

No se ha observado que el midazolam altere la farmacocinética de otros fármacos.

Tabla 2: Interacciones entre el midazolam y medicamentos que inhiben las enzimas CYP3A

a Para algunas interacciones, se presenta información adicional relativa al midazolam administrado por vía oral. Las interacciones con los inhibidores de las enzimas CYP3A son más pronunciadas con el midazolam oral que con el midazolam administrado por vía intravenosa. Midazolam B. Braun no está indicado para administración por vía oral.

b Si el midazolam se administra por vía oral con un antifúngico azólico (en particular ketoconazol, itraconazol o voriconazol), su exposición será drásticamente mayor en comparación con la administración por vía intravenosa.

c Con arreglo a los datos sobre otros inhibidores de la enzima CYP3A4, se espera que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente más altas cuando el midazolam se administra por vía oral. Por consiguiente, no se deben administrar inhibidores de la proteasa de forma concomitante con midazolam administrado por vía oral.

Tabla 3: Interacciones entre el midazolam y medicamentos que inducen las enzimas CYP3A

a Para algunas interacciones, se presenta información adicional relativa al midazolam administrado por vía oral. Las interacciones con los inhibidores de las enzimas CYP3A son más pronunciadas con el midazolam oral que con el midazolam administrado por vía intravenosa. Midazolam B. Braun no está indicado para administración por vía oral.

Interacciones farmacológicas farmacodinámicas

La administración concomitante de midazolam con otros sedantes/hipnóticos y depresores del SNC, incluido el alcohol, es probable que produzca una sedación mayor y depresión cardiorrespiratoria.

Algunos ejemplos son los derivados de los opiáceos (si se emplean como analgésicos, antitusivos o tratamientos sustitutivos), los antipsicóticos, otras benzodiazepinas usadas como ansiolíticos o hipnóticos, los barbitúricos, el propofol, la ketamina, el etomidato, los antidepresivos sedantes, los antihistamínicos H1 no recientes y antihipertensivos de acción central.

El alcohol puede potenciar de manera manifiesta el efecto sedante del midazolam. En caso de administración de midazolam, deberá evitarse rigurosamente la ingesta de alcohol.

El midazolam disminuye la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos inhalatorios.  

Embarazo

Se dispone de datos insuficientes sobre el midazolam para valorar su seguridad durante el embarazo. Los estudios realizados en animales no indican un efecto teratógeno; sin embargo, se ha observado fetotoxicidad, como con otras benzodiazepinas.

No hay datos sobre embarazos expuestos correspondiente a los dos primeros trimestres de embarazo. Se presupone que el uso de benzodiazepinas durante el primer trimestre de embarazo se asocia a un aumento del riesgo de anomalías congénitas.

Se ha comunicado que la administración de dosis altas de midazolam en el último trimestre del embarazo, durante el parto o si se emplea como agente de inducción de la anestesia para la intervención cesárea, produce reacciones adversas en la madre o en el feto (riesgo de aspiración  en la madre, irregularidades en la frecuencia cardíaca del feto, hipotonía, mala succión, hipotermia y depresión respiratoria en el recién nacido).

Además, los niños nacidos de madres que han recibido benzodiazepinas de manera crónica durante la última etapa del embarazo pueden haber desarrollado una dependencia física y pueden tener algún riesgo de presentar síntomas de abstinencia en el período posnatal.

En consecuencia, se puede usar midazolam durante el embarazo, si es claramente necesario, pero es preferible evitar su empleo para la cesárea.

Deberá tenerse en cuenta el riesgo para el recién nacido  en caso de administración de midazolam para cualquier intervención quirúrgica en la proximidad del término del embarazo.

Lactancia

Midazolam pasa en pequeñas cantidades a la leche materna. Se deberá aconsejar a las madres en periodo de lactancia que interrumpan la lactancia materna durante 24 horas después de la administración de midazolam.

Fertilidad

No se dispone de datos.

La sedación, la amnesia, la alteración de la atención y la alteración de la función muscular pueden afectar de manera adversa a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Antes de recibir midazolam, deberá advertirse al paciente que no conduzca un vehículo ni utilice máquinas hasta que se haya recuperado completamente. El médico deberá decidir cuando estas actividades se pueden reanudar. Se recomienda que el paciente esté acompañado cuando vuelva a casa después del alta.

En caso de sueño insuficiente o consumo de alcohol, aumenta la probabilidad de afectación del estado de alerta

Las reacciones adversas se clasifican en relación a su frecuencia utilizando la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥1/10)

Frecuentes (≥1/100 a <1/10)

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100)

Raras (≥1/10.000 a <1/1.000)

Muy raras (<1/10.000)

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas ( frecuencia no conocida, no puede estimarse a partir de los datos disponibles ) cuando se inyecta midazolam:

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad, angioedema, shock anafiláctico.

Trastornos psiquiátricos

Estado confusional, desorientación, trastornos emocionales y del estado de ánimo, y alteración de la libido.

Dependencia física del fármaco y síndrome de abstinencia.

Abuso.

Trastornos del sistema nervioso

Sedación ( prolongada y posoperatoria), disminución del estado de alerta, somnolencia , cefalea, mareos, ataxia y  amnesia anterógrada, cuya duración está relacionada directamente con la dosis administrada. La amnesia anterógrada puede continuar presente al final de la intervención y, en casos aislados, se ha descrito amnesia prolongada (ver sección 4.4).

Las convulsiones se han comunicado con mayor frecuencia en los niños prematuros y en los recién nacidos. Convulsiones de abstinencia.

Movimientos involuntarios (incluso convulsiones tonicoclónicas y temblores musculares*), hiperactividad*.

Trastornos cardíacos

Paro cardíaco, bradicardia, síndrome de Kounis**.

Trastornos vasculares

Hipotensión, vasodilatación, tromboflebitis, trombosis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Depresión respiratoria, apnea, paro respiratorio, disnea, laringoespasmo, hipo.

Trastornos gastrointestinales

Náuseas, vómitos,  estreñimiento, sequedad de boca.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción cutánea, prurito, urticaria.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Cansancio, eritema y dolor en el lugar de inyección.

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Caídas, fracturas. El riesgo de caídas y fracturas óseas aumenta en los pacientes que toman sedantes de forma concomitante (incluidas bebidas alcohólicas) y en los pacientes de edad avanzada.

Circunstancias sociales

Agresión*

*Se han notificado estas reacciones paradójicas al fármaco, especialmente en niños y personas de edad avanzada (ver sección 4.4).

**especialmente tras la administración parenteral

Insuficiencia renal: Existe una probabilidad mayor de reacciones adversas al medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).

Dependencia: El uso de midazolam (incluso en dosis terapéuticas) puede dar lugar al desarrollo de dependencia física. Tras la administración prolongada por vía intravenosa, la interrupción, especialmente la interrupción repentina, del medicamento puede acompañarse de síntomas de abstinencia tales como convulsiones de abstinencia (ver sección 4.4). Se han notificado casos de abuso.

Se han producido reacciones adversas cardiorrespiratorias graves. Es más probable que se produzcan incidentes potencialmente mortales en los adultos mayores de 60 años y en los que padecen previamente insuficiencia respiratoria o alteración de la función cardíaca, especialmente si la inyección se administra demasiado rápido o si se administra una dosis alta (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar  sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Síntomas

Al igual que otras benzodiazepinas, el midazolam causa frecuentemente somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo.

La sobredosis de midazolam raras veces es potencialmente mortal si el fármaco se toma solo, pero puede provocar arreflexia, hipotensión, depresión cardiorrespiratoria, apnea y en casos raros, coma. El coma, si se produce, suele durar varias horas. El efecto puede ser prolongado y clínicamente significativo, en especial en los pacientes de edad avanzada. Los efectos de las benzodiazepinas sobre la depresión respiratoria son mucho más graves en los pacientes que padecen enfermedades del aparato respiratorio.

Las benzodiazepinas aumentan los efectos de otros depresores del sistema nervioso central, incluido el alcohol.

Tratamiento

En la mayoría de los casos, sólo se requiere la vigilancia de las constantes vitales. En el tratamiento de la sobredosis, en la unidad de cuidados intensivos, deberá prestarse atención especial a las funciones respiratoria y cardiovascular. El flumazenilo, un antagonista de las benzodiazepinas, está indicado en caso de intoxicación grave, acompañada de coma o depresión respiratoria. Tiene una semivida corta, por lo que los pacientes que reciban flumazenilo requieren vigilancia una vez que desaparezcan sus efectos.

Deberá tenerse precaución al usar  flumazenilo en caso de sobredosis con varios medicamentos y en los pacientes con epilepsia que ya se han tratado con benzodiazepinas.

El flumazenilo no deberá emplearse en los pacientes tratados con medicamentos antidepresivos tricíclicos o con medicamentos epileptógenos, ni en los pacientes con anomalías en el ECG (prolongación del QRS o QT).

Grupo farmacoterapéutico

Hipnóticos y sedantes derivados benzodiazepínicos,

código ATC: N05CD08.

El midazolam tiene efectos hipnóticos y sedantes que se caracterizan por un inicio rápido y una duración breve. También tiene efectos ansiolíticos, anticonvulsivantes y miorrelajantes. El midazolam afecta a la función psicomotora después de dosis únicas y/o repetidas, pero causa cambios hemodinámicos mínimos.

Las acciones centrales de las benzodiazepinas están mediadas por una potenciación de la neurotransmisión GABAérgica en las sinapsis inhibidoras. En presencia de benzodiazepinas, la afinidad del receptor GABA por el neurotransmisor se potencia por medio de una modulación alostérica positiva que da lugar a un aumento de la acción del GABA liberado sobre el flujo transmembrana postsináptico de iones de cloruro.

Desde el punto de vista químico, el midazolam es un derivado del grupo imidazobenzodiazepínico. Aunque la base libre es una sustancia lipofílica con baja solubilidad en agua, el nitrógeno básico en posición 2 del sistema del anillo de imidazobenzodiazepina permite que el principio activo de midazolam forme sales solubles en agua con ácidos, lo cual da lugar a la formación de una solución inyectable estable y bien tolerada. Esto, junto con la transformación metabólica rápida, es la razón del inicio rápido y de la duración breve de los efectos. Debido a su baja toxicidad, el midazolam tiene un espectro terapéutico amplio.

Después de la administración por vía intramuscular o intravenosa, se produce una amnesia anterógrada de corta duración (el paciente no recuerda sucesos que han ocurrido durante la actividad máxima del compuesto).

Absorción

después de la inyección  intramuscular

La absorción del midazolam del tejido muscular es rápida y completa. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan en 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta después de una inyección intramuscular es superior al 90%.

después de la administración rectal

Después de la administración rectal, el midazolam se absorbe rápidamente. La concentración máxima en plasma se alcanza aproximadamente en 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 50%.

Si el midazolam se inyecta por vía intravenosa, la curva de concentración plasmática-tiempo muestra una o dos fases diferenciadas de distribución.

El volumen de distribución en el estado de equilibrio es de 0,7 a 1,2 l/kg.

El 96 al 98% del midazolam se fija a las proteínas plasmáticas. La principal fracción de la fijación a las proteínas plasmáticas se debe a la albúmina.

Existe un paso lento y no significativo de midazolam hacia el líquido cefalorraquídeo.

En los seres humanos, se ha comprobado que el midazolam atraviesa la placenta lentamente y entra en la circulación fetal.

En la leche humana se encuentran pequeñas cantidades de midazolam.

El midazolam se elimina casi completamente mediante biotransformación.

Se ha calculado que la fracción de la dosis extraída por el hígado es del 30 al 60%.

El midazolam es hidroxilado por las isoenzimas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP3A5, y el principal metabolito urinario y plasmático es el alfa-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas de alfa-hidroximidazolam son el 12% de las del compuesto original. El alfa-hidroximidazolam es farmacológicamente activo; sin embargo, contribuye solo de manera mínima (aproximadamente el 10%) a los efectos del midazolam por vía intravenosa.

En voluntarios jóvenes sanos, la semivida de eliminación del midazolam varía entre 1,5 y 2,5 horas.

La semivida de eliminación del metabolito es inferior a 1 hora; por consiguiente, tras la administración de midazolam, las concentraciones del compuesto original y del metabolito principal descienden en paralelo.

El aclaramiento plasmático del midazolam es de 300 a 500 ml/min.

Los metabolitos del midazolam se excretan principalmente por el riñón del 60 al 80% de la dosis se excreta en la orina como alfa-hidroximidazolam glucuroconjugado.

Menos del 1 % de la dosis se recupera en la orina como fármaco inalterado.

Si se administra midazolam por perfusión intravenosa, su cinética de eliminación no es diferente a la que se produce después de una inyección en bolo. La administración repetida de midazolam no induce enzimas metabolizadoras del fármaco.

Propiedades farmacocinéticas en poblaciones especiales

Personas de edad avanzada

En los adultos mayores de 60 años, la semivida de eliminación puede prolongarse hasta el cuádruple.

Niños

La velocidad de absorción rectal en los niños es similar a la de los adultos, pero la biodisponibilidad es inferior (5?18 %). La semivida de eliminación tras la administración por vía intravenosa y rectal es más corta en los niños de 3?10 años de edad (1?1,5 horas) en comparación con la de los adultos. La diferencia es compatible con un aumento del aclaramiento metabólico en los niños.

Recién nacidos

En los recién nacidos, la semivida de eliminación es, por término medio, de 12 horas, probablemente debido a la inmadurez del hígado y a un aclaramiento menor (ver sección 4.4). Los recién nacidos con insuficiencia renal y hepática relacionada con asfixia tienen riesgo de generar concentraciones séricas inesperadamente altas de midazolam debido a un aclaramiento significativamente reducido y variable.

Obesidad

La semivida media es superior en los pacientes obesos (5,9 horas) que en los no obesos (2,3 horas). Esto se debe a un aumento de aproximadamente el 50% del volumen de distribución corregido según el peso corporal total. El aclaramiento de midazolam no es significativamente diferente en los pacientes obesos y no obesos.

Pacientes con insuficiencia hepática

El aclaramiento en pacientes cirróticos puede ser menor y la eliminación puede ser más prolongada en comparación con voluntarios sanos (ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal

La farmacocinética del midazolam libre no se ve alterada en pacientes con insuficiencia renal grave. El principal metabolito del midazolam, el 1’?hidroximidazolam glucurónido, ligeramente activo desde el punto de vista farmacológico y que se excreta a través del riñón, se acumula en pacientes con insuficiencia renal grave. Esta acumulación puede producir una sedación prolongada. Por consiguiente, el midazolam se debe administrar con precaución y se debe ajustar su dosis hasta alcanzar el efecto deseado (ver sección 4.4).

Pacientes en estado crítico

La semivida de eliminación del midazolam está hasta seis veces más prolongada en los pacientes en estado crítico.

Pacientes con insuficiencia cardíaca

La semivida de eliminación es más prolongada en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva en comparación con los pacientes sanos (ver sección 4.4).

Los datos de los estudios  preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de  farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Los estudios neonatales realizados en ratones sugieren que midazolam podría producir una neurodegeneración apoptótica en el cerebro del ratón en desarrollo, especialmente en combinación con otros anestésicos. No obstante, estos efectos no se han reproducido en seres humanos y la dosis empleada en ratones fue mayor que la dosis recomendada para midazolam en la población neonatal.

Cloruro de sodio,

Ácido clorhídrico 10 %,

Agua para preparaciones inyectables.

Midazolam B. Braun puede ser incompatible con preparaciones parenterales alcalinas, incluidas las soluciones para nutrición parenteral con un pH alcalino. Midazolam no debe mezclarse con soluciones que contienen bicarbonato u otras soluciones alcalinas, aminoglucósidos, amoxicilina, aminofilina, fosfatos o fenotiazinas, a causa de incompatibilidad química y la aparición de precipitación.

Este medicamento no debe diluirse en soluciones de dextrano.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

En la bibliografía se ha comunicado la incompatibilidad de las preparaciones de midazolam con preparaciones inyectables de los siguientes principios activos:

- Sin abrir

Ampollas de vidrio:               3 años

Ampollas de polietileno:               2 años

- Tras la primera apertura del envase

Este medicamento debe utilizarse inmediatamente después de su apertura.

- Después de la dilución

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a temperatura ambiente  y durante tres días a 5 ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, las diluciones deberán emplearse inmediatamente después de su preparación. Si no se emplean inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones antes del empleo son responsabilidad del usuario y, normalmente, no serían más prolongadas de 24 horas a una temperatura de 2 a 8 ºC, a menos que la dilución se haya producido en condiciones asépticas controladas y validadas.

No conservar a temperatura superior a 25 ºC.

Conservar los envases en el embalaje exterior para protegerlos de la luz.

Para consultar las  condiciones de conservación tras la primera apertura y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

• Ampollas de vidrio incoloro tipo I. Contenido: 1 ml, Tamaños del envase: envases de 10 ampollas.
• Ampollas de vidrio incoloro tipo I. Contenido: 10 ml, Tamaños del envase: envases de 5 o 10 ampollas.
• Ampollas de polietileno transparente (polietileno de baja densidad, LDPE). Contenido: 10 ml, Tamaños del envase: envases de 4, 10 o 20 ampollas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

El producto se suministra en envases unidosis. El contenido sin usar de envases abiertos debe eliminarse inmediatamente.

Midazolam B. Braun puede diluirse en

• solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %),
• solución de glucosa 50 mg/ml (5 %),
• solución de Ringer y
• solución de Hartmann,

hasta una concentración resultante de 15 mg de midazolam por 100 a 1000 ml de solución para perfusión.

Debe comprobarse la compatibilidad con otras soluciones antes de mezclarlas.

Solo utilizar si la solución es transparente e incolora y el envase y su cierre de seguridad no están dañados.

B. Braun Melsungen AG

Carl-Braun-Strasse 1

34212 Melsungen, Alemania

Dirección postal:

34209 Melsungen, Alemania

Teléfono: +49/5661/71-0

Fax: +49/5661/71-4567

68.903

06/ 2007

10/2023