FOLINATO CALCICO NORMON 350 MG POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE EFG   

Cada vial de Folinato cálcico Normon 50 mg polvo y disolvente para solución inyectable contiene 50 mg de ácido folínico en forma de folinato cálcico. Después de la reconstitución, la concentración es 10 mg/ml.

Cada vial de Folinato cálcico Normon 350 mg polvo para solución inyectable contiene 350 mg de ácido folínico en forma de folinato cálcico.

Excipientes con efecto conocido

Cada vial de 50 mg contiene menos de 23 mg de sodio por vial. Cada vial de 350 mg contiene 62,3 mg de sodio por vial.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Folinato cálcico Normon 50 mg polvo y disolvente para solución inyectable.

Folinato cálcico Normon 350 mg polvo para solución inyectable.

Liofilizado de color blanco o casi blanco.

El folinato cálcico está indicado:

• para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato en terapia citotóxica, y la sobredosis en adultos y niños. En terapia citotóxica, este proceso es conocido comúnmente como “Rescate con Folinato cálcico”.

• en combinación con 5-fluorouracilo en terapia citotóxica, en adultos.

• Hipersensibilidad conocida al principio activo o a algunos de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

• Anemia perniciosa u otras anemias megaloblásticas debido a la deficiencia de vitamina

B12.

Respecto a  la  utilización  de  folinato cálcico  con  metotrexato o  5-fluorouracilo durante el embarazo y la lactancia, ver la sección 4.6. "Embarazo y Lactancia" y el resumen de características del producto de las especialidades farmacéuticas que contienen metotrexato y 5- fluorouracilo.

El folinato cálcico solo debe administrarse por inyección intramuscular o intravenosa, y no debe administrarse por vía intratecal. Se ha producido muerte cuando se administró ácido folínico por vía intratecal después de una sobredosis intratecal de metotrexato.

General

El folinato cálcico sólo debe utilizarse con metotrexato o 5-fluorouracilo bajo la supervisión directa de un médico experimentado en el uso de agentes quimioterapéuticos cancerígenos.

El tratamiento con folinato cálcico puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas resultantes de la deficiencia en vitamina B12.

Muchos productos medicinales citotóxicos - inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN   -   conducen   a   una   macrocitosis   (hidroxicarbamida,   citarabina,   mercaptopurina, tioguanina). Dicha macrocitosis no debe tratarse con ácido folínico.

En pacientes epilépticos tratados con fenobarbital, fenitoína, primidona, y succinimidas, existe un riesgo aumentado en la frecuencia de ataques debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de fármacos anti-epilépticos. Se recomienda la monitorización clínica, posiblemente la monitorización de las concentraciones plasmáticas y, si es necesario, la adaptación de dosis de fármacos anti-epilépticos durante la  administración de folinato cálcico y después de la discontinuación (ver también la sección 4.5. Interacciones).

Folinato cálcico / 5-fluorouracilo

El folinato cálcico puede aumentar el riesgo de toxicidad del 5-fluorouracilo, particularmente en ancianos y enfermos debilitados. Las manifestaciones más frecuentes son leucopenia, mucositis, estomatitis y/o diarrea, que pueden ser limitantes de la dosis. Cuando el folinato cálcico y 5- fluorouracilo se utilizan en combinación, en caso de toxicidad, la dosis de 5-fluorouracilo debe reducirse más que cuando el 5-fluorouracilo se utiliza solo.

El tratamiento combinado de 5-fluorouracilo/folinato cálcico no debe ser iniciado ni mantenido en pacientes con síntomas de toxicidad gastrointestinal, independientemente de la severidad, hasta que todos estos síntomas hayan desaparecido por completo.

Como la diarrea puede ser una señal de toxicidad gastrointestinal, los pacientes que presenten diarrea deben ser cuidadosamente monitorizados hasta que los síntomas hayan desaparecido completamente, ya que puede producirse un rápido deterioro clínico que produzca la muerte. Si se presenta diarrea y/o estomatitis, se  recomienda reducir la  dosis de 5-FU hasta que los síntomas  hayan  desaparecido  por  completo.  Especialmente  los  pacientes  ancianos  y  los pacientes con un equilibrio físico debilitado debido a su enfermedad tienen una mayor tendencia a estas toxicidades. Por tanto, debe ponerse especial cuidado cuando se trate a estos pacientes.

En pacientes ancianos y pacientes que han seguido radioterapia preliminar, se recomienda empezar con una dosis reducida de 5-fluorouracilo.

El folinato cálcico no debe mezclarse con 5-fluorouracilo en la misma inyección o infusión IV. Deben monitorizarse los niveles de calcio en pacientes que reciben un tratamiento combinado

de 5-fluorouracilo/folinato cálcico, y debería proporcionarse un suplemento de calcio si los niveles de calcio son bajos.

Folinato cálcico / metotrexato

Para detalles específicos sobre la reducción de la toxicidad de metotrexato referirse a la Ficha

Técnica de metotrexato.

El folinato cálcico no tiene efecto sobre la toxicidad no hematológica del metotrexato como la nefrotoxicidad resultante del metotrexato y/o precipitación del metabolito en el riñón. Los pacientes que experimentan una eliminación temprana del metotrexato tienen una mayor probabilidad de desarrollar un fallo renal reversible y todas las toxicidades asociadas con el metotrexato (referirse a la Ficha Técnica del metotrexato). La presencia de insuficiencia renal preexistente o inducida por metotrexato está asociada potencialmente con la excreción retrasada de metotrexato y puede aumentar la necesidad de dosis mayores o de un uso más prolongado del folinato cálcico.

Deben evitarse dosis excesivas del folinato cálcico, ya que esto puede desequilibrar la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en tumores del SNC cuando el folinato cálcico se acumula después de tratamientos repetidos.

La resistencia al metotrexato como resultado de un transporte de membrana disminuido implica también resistencia al rescate con ácido folínico ya que ambos productos medicinales comparten el mismo sistema de transporte.

Una sobredosis accidental con un antagonista de folatos, como el metotrexato, debe tratarse como una emergencia médica. Cuando el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y el rescate de folinato cálcico aumenta, disminuye la efectividad del folinato cálcico en contrarrestar la toxicidad.

Cuando se observen anomalías de laboratorio o toxicidad clínica, siempre debe considerarse la posibilidad de  que  el  paciente  esté  tomando otras  medicaciones que  interaccionen con  el metotrexato (por ejemplo medicaciones que puedan interferir con la eliminación de metotrexato o unión a la albúmina sérica).

Advertencias sobre los excipientes

Folinato cálcico Normon 50 mg polvo y disolvente para solución inyectable EFG.

Este medicamento contiene menos de 23 mg (1 mmol) de sodio por vial; por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Folinato cálcico Normon 350 mg polvo para solución inyectable EFG.

Este medicamento contiene 62,3 mg (2.7 mmol) de sodio por vial equivalente al 3,11% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto

Cuando el folinato cálcico se administra conjuntamente con un antagonista del ácido fólico (por ejemplo cotrimoxazol, pirimetamina) la eficacia del antagonista del ácido fólico puede ser reducida o neutralizada completamente.

El folinato cálcico puede disminuir el efecto de las sustancias anti-epilépticas: fenobarbital, primidona, fenitoína y succinimidas   y puede aumentar la frecuencia de ataques (puede observarse una disminución de los niveles plasmáticos de fármacos anticonvulsionantes inductores enzimáticos a causa de que el metabolismo hepático se incrementa cuando los folatos son uno de los cofactores) (ver también las secciones 4.4. y 4.8).

La administración concomitante de folinato cálcico con 5-fluorouracilo ha demostrado aumentar la eficacia y toxicidad del 5-fluorouracilo (ver secciones 4.2., 4.4. y 4.8.).

Embarazo

No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. No se han realizados estudios formales con folinato cálcico sobre la toxicidad reproductora en animales. No hay indicios de que el ácido fólico induzca efectos dañinos si se administra durante el embarazo. Durante el embarazo, el metotrexato sólo debería administrarse con indicaciones estrictas, donde deben sopesarse los beneficios que el fármaco supone para la madre frente a los posibles riesgos para el feto. Si durante el embarazo o periodo de lactancia debiera realizarse un tratamiento con metotrexato u otros antagonistas de folatos, no hay limitaciones respecto al uso de folinato cálcico con el objeto de disminuir la toxicidad o contrarrestar los efectos.

El uso de 5-fluorouracilo está contraindicado durante el embarazo y periodo de lactancia; por tanto, el uso combinado de folinato cálcico con 5-fluorouracilo también está contraindicado durante el embarazo y periodo de lactancia.

Referirse al Resumen de Características del producto de las especialidades farmacéuticas que contengan metotrexato, otros antagonistas de folatos y 5-fluorouracilo.

Lactancia

Se desconoce si el folinato cálcico se excreta en la leche materna. El folinato cálcico puede utilizarse durante la lactancia cuando se considere necesario acorde a las indicaciones terapéuticas.

Fertilidad

El folinato cálcico es un producto intermedio en el metabolismo del ácido fólico y se produce de manera natural en el organismo. Por lo tanto, no se realizaron estudios preclínicos de toxicidad reproductiva.

No hay evidencia de que el folinato cálcico tenga efecto sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

Las reacciones adversas se presentan agrupadas según su frecuencia (muy frecuentes: ≥ 1/10;

frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1.000 a < 1/100; raras: ≥ 1/10.000 a <

1/1.000; muy raras: < 1/10.000) y según la clasificación de órganos y sistemas:

Para ambas indicaciones terapéuticas:

Trastornos del sistema inmunológico:

Muy raras (< 1/10.000): reacciones alérgicas, incluyendo reacciones anafilactoides y urticaria.

Trastornos psiquiátricos:

Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000): insomnio, agitación y depresión después de dosis elevadas.

Trastornos del sistema nervioso:

Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000): aumento en la frecuencia de ataques en epilépticos (ver también la sección 4.5. Interacciones).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100): se ha observado fiebre después de la administración de

folinato cálcico como solución para inyección.

Terapia de combinación con 5-fluorouracilo:

Generalmente, el perfil de seguridad depende del régimen aplicado de 5-fluorouracilo debido al aumento de la toxicidad inducida por 5-fluorouracilo.

Régimen mensual:

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes (≥ 1/10): vómitos y náuseas.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes (≥ 1/10): toxicidad de la mucosa (severa).

No   hay   incremento   de   otras   toxicidades   inducidas   por   5-fluorouracilo   (ejemplo:

neurotoxicidad). Régimen semanal:

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes (≥ 1/10): diarrea con grados mayores de toxicidad y deshidratación, que resultan

en la admisión hospitalaria para el tratamiento e incluso la muerte.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversar a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

No se han reportado secuelas en pacientes que hayan recibido significativamente más folinato cálcico que la dosis recomendada. Sin embargo, cantidades excesivas de folinato cálcico pueden anular el efecto quimioterapéutico de los antagonistas del ácido fólico.

Si se produce sobredosis de la combinación de 5-fluorouracilo y folinato cálcico, deben seguirse las instrucciones de sobredosificación para el 5-FU.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes desintoxicantes para el tratamiento antineoplásico; código

ATC: V03AF03.

El folinato cálcico es la sal de calcio del ácido 5-formil tetrahidrofólico. Es un metabolito activo del  ácido  folínico y  una coenzima esencial  de  la  síntesis de  ácido  nucleico en  la  terapia citotóxica.

El folinato cálcico se utiliza con frecuencia para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas de folato, como el metotrexato. El folinato cálcico y los antagonistas de folato comparten el mismo sistema de transporte de membrana y compiten por el transporte dentro de las células, estimulando el flujo de antagonistas de folatos. También protege a las células de los efectos del antagonista de folatos mediante la reposición del depósito reducido de folatos. El folinato cálcico sirve como una fuente pre-reducida de folato H4; puede por tanto eludir el bloqueo de antagonistas de folatos y proporcionar una fuente para las distintas formas de coenzimas del ácido fólico.

El folinato cálcico también se utiliza frecuentemente en la modulación bioquímica de fluoropiridina (5-FU) para aumentar su actividad citotóxica. El 5-FU inhibe la timidilato sintasa (TS), una enzima clave involucrada en la biosíntesis de pirimidina, y el folinato cálcico potencia la inhibición de la TS aumentando el depósito intracelular de folatos,  estabilizando, por tanto, el complejo 5FU-TS y aumentando la actividad.

Finalmente el folinato cálcico intravenoso puede ser administrado para la prevención y tratamiento de la deficiencia de folatos cuando no puede ser corregida por la administración del ácido fólico mediante vía oral. Este puede ser el caso durante la nutrición parenteral total y los trastornos severos de malabsorción. También está indicado para el tratamiento de las anemias megaloblásticas debido a la deficiencia de ácido fólico, cuando no es posible la administración oral.

Absorción

Después de la administración intramuscular  de la solución acuosa, la disponibilidad sistémica es comparable a una administración intravenosa. Sin embargo, se consiguen menores valores de los niveles plasmáticos máximos (Cmax).

Metabolismo

El folinato cálcico es un racemato donde la forma-L (L-5-formil-tetrahidrofolato, L-5-formil- THF), es un enantiómero activo.

El metabolito mayor del ácido folínico es el ácido 5-metil-tetrahidrofólico (5-metil-THF), que se produce principalmente en el hígado y la mucosa intestinal.

Distribución

No se conoce el volumen de distribución del ácido folínico.

Los niveles séricos máximos de la sustancia padre (ácido D/L-5-formil-tetrahidrofólico, ácido folínico) se alcanzan 10 minutos después de la administración intravenosa.

El AUC para el L-5-formil-THF y 5-metil-THF eran 28,4 ± 3,5 mg.min/l y 129112 mg.min/l después de una dosis de 25 mg. El isómero-D inactivo se presenta en una mayor concentración que el L-5-formil-tetrahidrofolato.

Eliminación

La semi-vida de eliminación es 32-35 minutos para la forma-L activa y 352-485 minutos para la forma-D inactiva, respectivamente.

La  semivida  terminal  total  de  los  metabolitos activos  es  de  unas  6  horas (después de  la administración intravenosa e intramuscular).

Entre un  80-90% se excreta con la orina (metabolitos 5- y 10-formil-tetrahidrofolatos inactivos) y entre un 5-8% con las heces.

No hay datos preclínicos que se consideren relevantes para la seguridad clínica en adición a los datos incluidos en otras secciones del Resumen de Características del Producto.

Folinato cálcico Normon 50 mg polvo y disolvente para solución inyectable EFG

Cloruro de sodio

Hidróxido de sodio

Folinato cálcico Normon 350 mg polvo para solución inyectable EFG

Cloruro de sodio

Hidróxido de sodio

Las ampollas de Folinato cálcico Normon 50 mg contienen agua para inyección.

Se han observado incompatibilidades entre formas inyectables de folinato cálcico y formas inyectables de droperidol, fluorouracilo, foscarnet y metotrexato.

Droperidol

1. Droperidol 1,25 mg/0,5 ml con folinato cálcico 5 mg/0,5 ml, precipitación inmediata tras la mezcla directa en jeringa durante 5 minutos a 25C seguido de 8 minutos de centrifugación.

2. Droperidol 2,5 mg/0,5 ml con folinato cálcico 10 mg/0,5 ml, precipitación inmediata cuando los fármacos se inyectan secuencialmente en un equipo en Y sin haber aclarado un brazo del equipo entre inyecciones.

Fluorouracilo

El folinato cálcico no debe mezclarse en la misma perfusión que el 5-fluorouracilo porque se puede formar un precipitado. 50 mg/ml de fluorouracilo con 20 mg/ml de folinato cálcico, con o sin dextrosa al 5% en agua, han demostrado ser incompatibles cuando se mezclan en distintas cantidades y almacenan a 4C, 23C, o 32C en envases de policloruro de vinilo.

Foscarnet

24 mg/ml de Foscarnet con 20 mg/ml de folinato cálcico: se ha reportado la formación de una solución amarilla turbia.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

2 años.

Para la solución reconstituida: 8 horas a temperatura no superior a 25ºC o 24 horas en nevera

(2ºC-8ºC). Las soluciones que no se utilicen en dicho plazo deberán desecharse.

No requiere condiciones especiales de conservación.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

Folinato cálcico Normon 50 mg polvo y disolvente para solución inyectable: Cada envase contiene un vial con 50 mg de ácido folínico (como folinato cálcico) más una ampolla de disolvente conteniendo 5 ml de agua para inyección.

El vidrio del vial y de la ampolla es de tipo I.

Envase clínico conteniendo 25 viales y 25 ampollas de disolvente.

Folinato cálcico Normon 350 mg polvo para solución inyectable: Cada envase contiene un vial con 350 mg de ácido folínico (como folinato cálcico).

Envase clínico conteniendo 25  viales.

Reconstituir el vial de 50 mg con la ampolla de 5 ml de agua para inyección y el 350 mg en 17,5 ml de agua para inyección. Para la perfusión intravenosa, el folinato cálcico puede ser diluido con solución de cloruro sódico al 0,9 % o solución de glucosa al 5 % antes de su uso. Antes de la administración, el folinato cálcico debe inspeccionarse visualmente. La solución o perfusión inyectable debe ser una solución clara y amarillenta. Si es turbia en apariencia o se observan partículas, la solución debe descartarse. La solución de folinato cálcico para inyección o perfusión está pensada para un solo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

LABORATORIOS NORMON S.A.

Ronda de Valdecarrizo, 6 - 28760 Tres Cantos- Madrid (ESPAÑA)

Folinato cálcico Normon 50 mg polvo y disolvente para solución inyectable: 70341

Folinato cálcico Normon 350 mg: polvo para solución inyectable: 70340

Folinato cálcico Normon 50 mg

Fecha de la primera autorización: 19 enero 2009

Fecha de la última renovación: 20 enero 2014

Folinato cálcico Normon 350 mg

Fecha de la primera autorización:16 enero 2009

Fecha de la última renovación: 16 enero/2014

Febrero 2021.

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es)/