DOCETAXEL AUROVITAS 20 mg/ml CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

Cada vial unidosis contiene 20 mg/ml de docetaxel:

Cada vial unidosis de 1 ml contiene 20 mg de docetaxel

Cada vial unidosis de 4 ml contiene 80 mg de docetaxel

Cada vial unidosis de 7 ml contiene 140 mg de docetaxel

Cada vial unidosis de 8 ml contiene 160 mg de docetaxel

Excipiente con efecto conocido:

400 mg/ml de etanol absoluto

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión

El concentrado es una solución transparente, amarillo pálido.

Cáncer de mama

Docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida está indicado como adyuvante en el tratamiento de pacientes con:

•              cáncer de mama operable con afectación ganglionar.

•              cáncer de mama operable sin afectación ganglionar.

En pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar, el tratamiento adyuvante debe estar restringido a pacientes candidatos de recibir quimioterapia de acuerdo con los criterios internacionalmente establecidos para el tratamiento inicial del cáncer de mama precoz (ver sección 5.1).

Docetaxel en combinación con doxorubicina, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que no han recibido previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.

Docetaxel, utilizado en monoterapia, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia administrada previamente debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.

Docetaxel en combinación con trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no han sido tratados previamente con quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Docetaxel en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón no microcítico

Docetaxel está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico, metastásico o localmente avanzado, tras el fracaso de la quimioterapia previa.

Docetaxel en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, no resecable, que no han sido tratados previamente con quimioterapia para esta enfermedad.

Cáncer de próstata

Docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

Docetaxel en combinación con tratamiento de deprivación de andrógenos (TDA), con o sin prednisona o prednisolona, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico.

Adenocarcinoma gástrico

Docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluido el adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica.

Cáncer de cabeza y cuello

Docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello y localmente avanzado.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Docetaxel no se debe utilizar en pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500 células/mm3.

Docetaxel no se debe utilizar en pacientes con alteración hepática grave debido a que no se dispone de datos (ver secciones 4.2 y 4.4).

Las contraindicaciones para otros medicamentos también se aplican cuando se combinan con docetaxel.

En cánceres de mama y de pulmón no microcítico, la premedicación con un corticosteroide oral, como dexametasona 16 mg por día (8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada, puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad. Para el cáncer de próstata, la premedicación es oral 8 mg de dexametasona, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la perfusión de docetaxel (ver sección 4.2).

Hematología

La neutropenia es la reacción adversa más frecuente de docetaxel. El nivel más bajo de neutrófilos se produjo a una mediana de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse una monitorización frecuente de los recuentos sanguíneos completos a todos los pacientes que reciban docetaxel. Los pacientes serán tratados de nuevo con docetaxel cuando la recuperación de los niveles de neutrófilos sea ≥1.500 células/mm3 (ver sección 4.2).

En caso de neutropenia grave (<500 células/mm3 durante 7 o más días) durante un ciclo de la terapia con docetaxel, se recomienda una reducción de la dosis en ciclos posteriores o el uso de medidas sintomáticas apropiadas (ver sección 4.2).

En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), se produjo una menor incidencia de neutropenia febril e infección neutropénica cuando recibieron G-CSF en profilaxis. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en profilaxis para atenuar el riesgo de neutropenia con complicaciones (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciban TCF se deben vigilar estrechamente (ver secciones 4.2 y 4.8).

En los pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (TAC), la neutropenia febril y/o infección neutropénica se desarrolló en un menor índice cuando los pacientes recibieron G-CSF en profilaxis primaria. Debe considerarse el uso de G-CSF en profilaxis primaria para los pacientes de cáncer de mama que reciben terapia adyuvante con TAC, para reducir el riesgo de una neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben TAC deben ser estrechamente vigilados (ver secciones 4.2 y 4.8).

Reacciones gastrointestinales

Se recomienda precaución en pacientes con neutropenia, particularmente en riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales. Aunque la mayoría de los casos ocurren durante el primer o segundo ciclo de la pauta de tratamiento que contiene docetaxel, puede desarrollarse enterocolitis en cualquier momento, y puede causar la muerte desde el primer día de la aparición. Los pacientes deben ser monitorizados estrechamente en caso de manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave (ver secciones 4.2, 4.4 Hematología, y 4.8).

Reacciones de hipersensibilidad

Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deberán ser vigilados muy de cerca, especialmente durante la primera y segunda perfusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la perfusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión y del broncoespasmo. Si aparecen reacciones de hipersensibilidad, los síntomas menores, como sofocos o reacciones cutáneas localizadas, no requieren la interrupción del tratamiento. Sin embargo, las reacciones graves como hipotensión grave, broncoespasmo o rash/eritema generalizado, requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado. Los pacientes que desarrollen reacciones graves de hipersensibilidad no deberán volver a ser tratados con docetaxel.

Los pacientes que previamente han experimentado una reacción de hipersensibilidad a paclitaxel, pueden tener riesgo de desarrollar una reacción de hipersensibilidad a docetaxel, incluso una reacción de hipersensibilidad más grave. Estos pacientes deberían ser estrechamente monitorizados durante el inicio del tratamiento con docetaxel.

Reacciones cutáneas

Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido de descamación. Se han notificado síntomas graves tales como erupciones seguidas de descamación que han conducido a la interrupción o supresión del tratamiento con docetaxel (ver sección 4.2).

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves (SCARs, por sus siglas en inglés) como síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), con el tratamiento con docetaxel. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas de las manifestaciones cutáneas graves y se deben monitorizar estrechamente. Si aparecen signos y síntomas que sugieren estas reacciones, se debe considerar la interrupción de docetaxel.

Retención de líquidos

Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser estrechamente monitorizados.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos de síndrome de distrés respiratorio agudo, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio que podrían estar asociados con desenlace mortal. Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes que habían recibido radioterapia de forma concomitante.

Si se desarrollan nuevos síntomas pulmonares o hay empeoramiento de los mismos, los pacientes se deben monitorizar estrechamente, ser investigados de forma inmediata y ser tratados de forma apropiada. Se recomienda la interrupción del tratamiento con docetaxel hasta que se disponga del diagnóstico. El uso de tratamiento de soporte temprano podría ayudar a mejorar la enfermedad. Se debe evaluar detenidamente el beneficio de la continuación del tratamiento con docetaxel.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, que presenten niveles de transaminasas séricas (GOT y/o GPT) mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, junto con niveles de fosfatasa alcalina sérica mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal, existe un riesgo mayor de desarrollar  reacciones adversas graves tales como muertes tóxicas incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que puede ser mortal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por tanto, la dosis recomendada de docetaxel en aquellos pacientes con elevados niveles de marcadores de la función hepática es de 75 mg/m2 y se controlarán los niveles de dichos marcadores al comienzo del tratamiento y antes de cada ciclo (ver sección 4.2).

En pacientes con bilirrubina sérica mayor al límite superior del rango normal y/o GOT y GPT superior a 3,5 veces el límite superior del rango normal junto con niveles séricos de fosfatasa alcalina superiores a 6 veces el límite superior del rango normal, no se puede recomendar una reducción de la dosis y docetaxel no debe ser utilizado a menos que esté estrictamente indicado. En el estudio clínico pivotal de la combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para el tratamiento de adenocarcinoma gástrico, se excluyó a los pacientes con valores de GOT y/o GPT mayores a 1,5 veces el límite superior del rango normal, asociado con valores de fosfatasa alcalina mayores a 2,5 veces el límite superior del rango normal y bilirrubina mayor de 1 vez el límite superior del rango normal; en estos pacientes no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado y no se puede recomendar ninguna reducción de la dosis. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en terapia combinada para las demás indicaciones.

Pacientes con insuficiencia renal

No se dispone de datos en pacientes con la función renal gravemente alterada tratados con docetaxel.

Sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver sección 4.2).

Dado que Docetaxel Aurovitas contiene etanol (400 mg de etanol por ml de concentrado), debe considerarse la posibilidad de efectos en el sistema nervioso central y otros efectos.

Toxicidad cardiaca

Se ha descrito fallo cardíaco en pacientes que reciben docetaxel en combinación con trastuzumab, en particular después de quimioterapia con antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Puede ser de moderado a grave y se ha asociado con muerte (ver sección 4.8).

Cuando los pacientes son susceptibles de tratamiento con docetaxel en combinación con trastuzumab, deben someterse a una evaluación cardiaca basal. La función cardiaca debe ser monitorizada incluso durante el tratamiento (p. ej., cada tres meses) para facilitar la identificación de los pacientes que pueden desarrollar una disfunción cardiaca. Para más detalles, ver la ficha técnica de trastuzumab.

Se ha notificado arritmia ventricular, incluyendo taquicardia ventricular (algunas veces mortal), en pacientes tratados con docetaxel en regímenes de combinación que incluyen doxorubicina, 5?fluorouracilo y/o ciclofosfamida (ver sección 4.8).

Se recomienda una evaluación cardiaca inicial.

Trastornos oculares

Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel. Los pacientes con deterioro de la visión deben someterse de forma inmediata a un examen oftalmológico completo. En caso de que se diagnostique EMC, se debe interrumpir el tratamiento con docetaxel e iniciar un tratamiento adecuado (ver sección 4.8).

Segundas neoplasias primarias

Se notificaron segundos tumores malignos primarios cuando se administró docetaxel en combinación con tratamientos anticancerosos conocidos por su asociación con segundos tumores malignos primarios. Las segundas neoplasias malignas primarias (incluyendo la leucemia mieloide aguda, el síndrome mielodisplásico y el linfoma no Hodgkin) pueden ocurrir varios meses o años después del tratamiento que contiene docetaxel. Se debe controlar a los pacientes para detectar segundas neoplasias malignas primarias (ver sección 4.8).

Síndrome de lisis tumoral

Se ha notificado síndrome de lisis tumoral con docetaxel después del primer o segundo ciclo (ver sección 4.8). Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral (por ejemplo, con insuficiencia renal, hiperuricemia, tumor voluminoso, progresión rápida). Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda la corrección de la deshidratación y el tratamiento de los niveles altos de ácido úrico.

Otras

Las mujeres en edad fértil deberán usar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento con docetaxel. Los hombres deberán utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la finalización del tratamiento con docetaxel (ver sección 4.6).

Se debe evitar el uso concomitante de docetaxel con inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol) (ver sección 4.5).

Precauciones adicionales de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama

Neutropenia complicada

Debe considerarse el uso de G-CFS y una reducción de la dosis en los pacientes que presenten neutropenia comprometida (neutropenia prolongada, neutropenia febril o infección) (ver sección 4.2).

Reacciones gastrointestinales

Síntomas tempranos como dolor y sensibilidad abdominal, fiebre, diarrea, con o sin neutropenia pueden ser manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal grave y deben ser valoradas y tratadas de forma inmediata.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC)

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de fallo cardiaco congestivo durante la terapia y durante el periodo de seguimiento. En pacientes tratados con el régimen TAC para cáncer de mama con afectación ganglionar, el riesgo de ICC ha mostrado ser superior durante el primer año después del tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

Pacientes con 4 ganglios +

Como el beneficio observado en pacientes con 4 ganglios + no fue estadísticamente significativo respecto a la supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia global (OS), la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 ganglios + no está completamente demostrada en el análisis final (ver sección 5.1).

Pacientes de edad avanzada

Precauciones de empleo en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama

Los datos disponibles en pacientes >70 años de edad respecto del uso de docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida son escasos.

Precauciones de empleo en el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración

De los 333 pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas en un estudio de cáncer de próstata (TAX 327), 209 pacientes tenían 65 o más años y 68 pacientes eran mayores de 75. En pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la tasa de incidencia de aparición de cambios en las uñas relacionada con el tratamiento aumentó en un ≥10% en pacientes de 65 años de edad o fue incluso superior en comparación con los pacientes más jóvenes. La incidencia de aparición de fiebre, diarrea, anorexia y edema periférico relacionados con el tratamiento fue un ≥10% superior en pacientes de 75 años o más frente a los de menos de 65 años.

Precauciones de empleo en el tratamiento del cáncer de próstata hormonosensible

De los 545 pacientes tratados con docetaxel cada 3 semanas en un estudio de cáncer de próstata hormonosensible (STAMPEDE), 296 pacientes tenían 65 años o más, y 48 pacientes tenían 75 años o más. En el grupo docetaxel, más pacientes de ≥65 años notificaron reacción de hipersensibilidad, neutropenia, anemia, retención de líquidos, disnea y cambios en las uñas, en comparación con los pacientes de menos de 65 años. Ninguno de estos aumentos en la frecuencia alcanzó una diferencia del 10% respecto al grupo control. En pacientes de 75 años de edad o mayores, en comparación con pacientes más jóvenes, se notificó con una mayor incidencia neutropenia, anemia, diarrea, disnea e infección del tracto respiratorio superior (al menos un 10% más alta).

Precauciones de empleo en el tratamiento del adenocarcinoma gástrico

De los 300 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el estudio de cáncer gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II), 74 tenían al menos 65 años de edad y 4 pacientes tenían al menos 75 años. La incidencia de reacciones adversas graves fue mayor en los pacientes mayores frente a los pacientes más jóvenes. La incidencia de los siguientes efectos adversos (de todos los grados): letargo, estomatitis, infección neutropénica, fue un 10% mayor en los pacientes de 65 años o más que en los pacientes más jóvenes.

Las personas de edad avanzada tratadas con TCF deben ser estrechamente vigiladas.

Advertencia sobre excipientes

Etanol

Este medicamento contiene 400 mg de etanol por ml de concentrado.

Este medicamento contiene un 51% de etanol (alcohol), que se corresponde con una cantidad de 400 mg por vial de 1 ml, lo que equivale a 10 ml de cerveza o 4,16 ml de vino.

Este medicamento contiene un 51% de etanol (alcohol), que se corresponde con una cantidad de 1600 mg por vial de 4 ml, lo que equivale a 40 ml de cerveza o 16,67 ml de vino.

Este medicamento contiene un 51% de etanol (alcohol), que se corresponde con una cantidad de 2800 mg por vial de 7 ml, lo que equivale a 70 ml de cerveza o 29,17 ml de vino.

Este medicamento contiene un 51% de etanol (alcohol), que se corresponde con una cantidad de 3200 mg por vial de 8 ml, lo que equivale a 80 ml de cerveza o 33,33 ml de vino.

Perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

Debe ser tenido en cuenta en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y en grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Se deben considerar los posibles efectos sobre el sistema nervioso central.

Los estudios in vitro han mostrado que el metabolismo de docetaxel puede ser modificado por la administración conjunta de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P450-3A (y, por tanto, pueden inhibir competitivamente la enzima), como ciclosporina, ketoconazol y eritromicina. Por tanto, se impone precaución cuando los pacientes se traten conjuntamente con estos medicamentos, dado que existe un potencial de interacción significativa.

En caso de combinación con inhibidores del CYP3A4, podría aumentar la aparición de reacciones adversas de docetaxel como resultado de una reducción del metabolismo. Si no se puede evitar el uso concomitante de un inhibidor potente del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina y voriconazol), se debe asegurar una estrecha vigilancia clínica y puede ser recomendable hacer un ajuste de la dosis de docetaxel durante el tratamiento con el inhibidor potente del CYP3A4 (ver sección 4.4). En un estudio farmacocinético con 7 pacientes, la coadministración de docetaxel con el inhibidor potente del CYP3A4 ketoconazol conduce una disminución significativa del aclaramiento de docetaxel de un 49%.

La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

La unión de docetaxel a proteínas es elevada (>95%). Aunque no se han investigado formalmente las posibles interacciones in vivo de docetaxel con medicamentos administrados conjuntamente, las interacciones in vitro con medicamentos con fuerte unión a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilatos, sulfametoxazol y valproato sódico, no afectan a la unión de docetaxel a proteínas. Además, la dexametasona no afecta a la unión de docetaxel a proteínas. Docetaxel no afecta a la unión de la digoxina a proteínas.

La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no se ve afectada por su administración conjunta. Datos escasos procedentes de un estudio no controlado sugieren una interacción entre docetaxel y carboplatino. Cuando está en combinación con docetaxel, el aclaramiento de carboplatino es un 50% mayor que el valor obtenido con carboplatino en monoterapia.

La farmacocinética de docetaxel en presencia de prednisona se estudió en pacientes con cáncer de próstata metastásico. Docetaxel se metaboliza mediante el CYP3A4 y se sabe que la prednisona induce al CYP3A4. No se han observado efectos estadísticamente significativos de la prednisona sobre la farmacocinética de docetaxel.

Docetaxel Aurovitas contiene 400 mg de etanol por ml de concentrado. El contenido de alcohol de este medicamento puede alterar los efectos de otros medicamentos.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil y a los hombres que reciben docetaxel que eviten quedarse embarazadas y que no conciban un hijo y que informen al médico que les trata inmediatamente si esto ocurriera.

Debido al riesgo genotóxico de docetaxel (ver sección 5.3), las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento con docetaxel. Los hombres deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 4 meses posteriores a la finalización del tratamiento con docetaxel.

Embarazo

No hay información sobre el uso de docetaxel en mujeres embarazadas. Docetaxel ha mostrado efectos embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas. Al igual que otros medicamentos citotóxicos, docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo, a menos que esté claramente indicado.

Lactancia

Docetaxel es una sustancia lipofílica pero no se sabe si se excreta en la leche materna. Por lo tanto, debido a reacciones adversas potenciales sobre los niños lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento con docetaxel.

Fertilidad

Los estudios en animales han demostrado que docetaxel puede alterar la fertilidad masculina (ver sección 5.3). Por lo tanto, los hombres en tratamiento con docetaxel deben consultar sobre la conservación del esperma antes del tratamiento.

El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El contenido en alcohol de este medicamento y los posibles efectos adversos pueden alterar la capacidad para conducir o utilizar máquinas (ver secciones 4.4 y 4.8). Por tanto, se debe advertir a los pacientes del impacto potencial de la cantidad de alcohol y de los efectos adversos de este medicamento sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas, e informarles para que no conduzcan o utilicen máquinas si experimentan estos efectos adversos durante el tratamiento.

Resumen del perfil de seguridad para todas las indicaciones

Las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel se han obtenido en:

•              1312 y 121 pacientes tratados con 100 mg/m2 y 75 mg/m2 de docetaxel en monoterapia, respectivamente.

•              258 pacientes tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina.

•              406 pacientes tratados con docetaxel en combinación con cisplatino.

•              92 pacientes tratados con docetaxel en combinación con trastuzumab. 

•              255 pacientes tratados con docetaxel en combinación con capecitabina.

•              332 pacientes (TAX327) tratados con docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona (se presentan las reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

•              1276 pacientes (744 de TAX 316 y 532 de GEICAM 9805) tratados con docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

•              300 pacientes con adenocarcinoma gástrico (221 pacientes incluidos en la fase III y 79 pacientes incluidos en la fase II) que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

•              174 y 251 pacientes con cáncer de cabeza y cuello que recibieron docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (se describen reacciones adversas clínicamente importantes relacionadas con el tratamiento).

•              545 pacientes (estudio STAMPEDE) que recibieron docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona y TDA.

Estas reacciones se describen utilizando el Criterios de Toxicidad Común (NCI Common Toxicity Criteria; grado 3 = G3; grado 3-4 = G3/4; grado 4 = G4), los términos COSTART y MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia para docetaxel solo, son: neutropenia (que fue reversible y no acumulativa; la mediana de los días hasta el punto más bajo fue de 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia grave (<500 células/mm3) fue de 7 días), anemia, alopecia, náuseas, vómitos, estomatitis, diarrea y astenia. La gravedad de las reacciones adversas de docetaxel puede aumentar cuando se administra en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Para la combinación con trastuzumab, se presentan reacciones adversas (de todos los grados) notificadas en ≥10%. Se produjo una mayor incidencia de reacciones adversas graves (40% frente a 31%) y de reacciones adversas de grado 4 (34% frente a 23%) en el grupo tratado con la asociación con trastuzumab, en comparación con la monoterapia de docetaxel.

En combinación con capecitabina, se presentan los efectos adversos más frecuentes relacionados con el tratamiento (≥5%) notificados en un estudio fase III en pacientes con cáncer de mama que no responden al tratamiento con antraciclina (ver Ficha técnica de capecitabina)

Para la combinación con TDA y prednisona o prednisolona (estudio STAMPEDE), las reacciones adversas aparecen durante los 6 ciclos de tratamiento con docetaxel y tienen al menos un 2% más de incidencia en el grupo de tratamiento con docetaxel en comparación con el grupo control, utilizando la escala de puntuación CTCAE.

Se han observado con frecuencia las siguientes reacciones adversas con docetaxel:

Trastornos del sistema inmunológico

Las reacciones de hipersensibilidad aparecieron generalmente pocos minutos después del comienzo de la perfusión con docetaxel y fueron, generalmente, de leves a moderadas. Los síntomas notificados con mayor frecuencia fueron enrojecimiento, rash con o sin prurito, opresión torácica, dolor de espalda, disnea y fiebre o escalofríos por el fármaco. Las reacciones graves se caracterizaron por hipotensión y/o broncoespasmo o rash/eritema generalizado (ver sección 4.4).

Trastornos del sistema nervioso

El desarrollo de neurotoxicidad periférica grave requiere una reducción de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4). Los signos neurosensoriales de leves a moderados se caracterizan por parestesia, disestesia o dolor con sensación de quemazón. Los signos neuromotores se caracterizan, principalmente, por debilidad.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han observado reacciones cutáneas reversibles y se consideraron generalmente como de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por un rash, incluyendo erupciones localizadas, principalmente en manos y pies (incluido el síndrome mano-pie grave), aunque también en los brazos, cara o tórax y se asociaron con frecuencia a prurito. Generalmente, las erupciones aparecieron en la semana después de la perfusión de docetaxel. Menos frecuentemente, se observaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que raramente ocasionaron la interrupción o suspensión del tratamiento con docetaxel (ver secciones 4.2 y 4.4) Los trastornos graves en las uñas se caracterizan por hipo- o hiperpigmentación y algunas veces dolor y onicólisis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Las reacciones en el lugar de la perfusión fueron generalmente leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y tumefacción de la vena. Se ha comunicado retención de líquidos, incluyendo casos de edema periférico y, con menor frecuencia, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico, generalmente, comienza en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado con un aumento de peso de 3 o más kg. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas en cáncer de mama para 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas en cáncer de mama para 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Raros: Episodios hemorrágicos asociados a trombocitopenia de grado 3/4.

Trastornos del sistema nervioso

Se dispone de datos de reversibilidad en el 35,3% de los pacientes que desarrollaron neurotoxicidad tras el tratamiento con docetaxel a 100 mg/m2 en monoterapia. Estas reacciones fueron espontáneamente reversibles en 3 meses.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raro: un caso de alopecia no reversible al final del estudio. El 73% de las reacciones cutáneas fueron reversibles en 21 días.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

La mediana de la dosis acumulada para la interrupción del tratamiento fue de más de 1000 mg/m2 y la mediana del tiempo para la reversibilidad de la retención de líquidos fue de 16,4 semanas (rango de 0 a 42 semanas). El comienzo de la retención severa o moderada se retrasa (mediana de la dosis acumulada: 818,9 mg/m2) en pacientes con premedicación, comparado con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulada: 489,7 mg/m2); sin embargo, se ha notificado en algunos pacientes en los ciclos iniciales del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas en cáncer de pulmón no microcítico para 75 mg/m2 de docetaxel en monoterapia

Tabla de reacciones adversas en cáncer de mama para 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con doxorubicina

Tabla de reacciones adversas en cáncer de pulmón no microcítico para 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con cisplatino

Tabla de reacciones adversas en cáncer de mama para 100 mg/m2 de docetaxel en combinación con trastuzumab

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas en cáncer de mama para 100 mg/m2 de docetaxel en combinación con trastuzumab

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: La toxicidad hematológica aumentó en los pacientes que recibieron trastuzumab y docetaxel, en comparación con docetaxel en monoterapia (neutropenia grado 3/4, 32% frente al 22%, según el criterio NCI-CTC). Se debe tener en cuenta que esto está probablemente infravalorado, ya que se sabe que una dosis de 100 mg/m2 de docetaxel produce neutropenia en el 97% de los pacientes, 76% de grado 4, según los recuentos sanguíneos en el punto más bajo. También aumentó la incidencia de neutropenia febril/sepsis neutropénica en los pacientes tratados con trastuzumab y docetaxel (23% frente a 17% en pacientes tratados sólo con docetaxel).

Trastornos cardiacos

Se ha notificado fallo cardiaco sintomático en el 2,2% de los pacientes que recibieron docetaxel con trastuzumab, comparado con el 0% de los pacientes a los que se les ha dado docetaxel en monoterapia. En el grupo tratado con docetaxel en asociación con trastuzumab, el 64% había recibido una antraciclina como terapia adyuvante, comparado con el 55% en el grupo tratado con docetaxel en monoterapia.

Tabla de reacciones adversas en cáncer de mama para 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con capecitabina

Tabla de reacciones adversas en cáncer de próstata metastásico resistente a la castración para 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona

Tabla de las reacciones adversas en cáncer de próstata hormonosensible localmente avanzado o metastásico de alto riesgo para 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona y TDA (estudio STAMPEDE)

a Del estudio GETUG AFU15

Tabla de las reacciones adversas para terapia adyuvante de 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes de cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y pacientes sin afectación ganglionar (GEICAM 9805) – datos conjuntos

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas para terapia adyuvante con 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama con afectación ganglionar (TAX 316) y sin afectación ganglionar (GEICAM 9805)

Trastornos del sistema nervioso

En el estudio TAX316, se inició neuropatía sensorial periférica durante el periodo de tratamiento y persistió en el periodo de seguimiento en 84 pacientes (11,3%) en el brazo TAC y en 15 pacientes (2%) en el brazo FAC. Al final del periodo de seguimiento (mediana del tiempo de seguimiento de 8 años), se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba en 10 pacientes (1,3%) en el brazo TAC, y en 2 pacientes (0,3%) en el brazo FAC.

En el estudio GEICAM9805 la neuropatía sensorial periférica que se inició durante el periodo de tratamiento persistió en el periodo de seguimiento en 10 pacientes (1,9%) en el brazo TAC y en 4 pacientes (0,8%) en el brazo FAC. Al final del periodo de seguimiento (mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses), se observó que la neuropatía sensorial periférica continuaba en 3 pacientes (0,6%) en el brazo TAC, y en 1 paciente (0,2%) en el brazo FAC.

Trastornos cardiacos

En el Estudio TAX316, 26 pacientes (3,5%) en el brazo TAC y 17 pacientes (2,3%) en el brazo FAC experimentaron insuficiencia cardiaca congestiva. Todos, excepto un paciente en cada brazo, fueron diagnosticados de ICC después de más de 30 días tras el periodo de tratamiento. Dos pacientes en el brazo TAC y 4 pacientes en el brazo FAC fallecieron debido a fallo cardiaco.

En el estudio GEICAM 9805, 3 pacientes (0,6 %) en el brazo TAC y 3 pacientes (0,6%) en el brazo FAC desarrollaron insuficiencia cardíaca congestiva durante el periodo de seguimiento.

Al final del periodo de seguimiento (mediana real del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses), ningún paciente tenía ICC en el brazo TAC y 1 paciente en el brazo TAC murió como consecuencia de una cardiomiopatía dilatada, y se observó que la ICC continuaba en 1 paciente (0,2%) en el brazo FAC.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

En el estudio TAX316, se notificó que la alopecia persistió en 687 de los 744 pacientes (92,3%) del brazo TAC y en 645 de los 736 pacientes (87,6%) del brazo FAC en el periodo de seguimiento después de finalizar la quimioterapia. Al final del periodo de seguimiento (media real de seguimiento de 8 años), se observó que la alopecia continuaba en 29 pacientes del brazo TAC (3,9%) y 16 pacientes del brazo FAC (2,2%).

En el estudio GEICAM 9805, la alopecia que se inició durante el periodo de tratamiento y persistió en el periodo de seguimiento se observó que continuaba en 49 pacientes (9,2 %) en el brazo TAC y 35 pacientes (6,7 %) en el brazo FAC. La alopecia relacionada con el medicamento del estudio empezó o empeoró durante el periodo de seguimiento en 42 pacientes (7,9%) en el brazo TAC y 30 pacientes (5,8%) en el brazo FAC. Al final del periodo de seguimiento (mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses), se observó que la alopecia continuaba en 3 pacientes (0,6%) en el brazo TAC, y en 1 paciente (0,2%) en el brazo FAC.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

En el estudio TAX316, la amenorrea que se inició durante el periodo de tratamiento y persistió en el periodo de seguimiento después de la finalización de la quimioterapia fue notificada en 202 de 744 pacientes (27,2%) en el brazo TAC y en 125 de 736 pacientes (17,0%) en el brazo FAC. Se observó que la amenorrea continuaba al final del periodo de seguimiento (mediana del tiempo de seguimiento de 8 años) en 121 de 744 pacientes (16,3%) en el brazo TAC y en 86 pacientes (11,7%) en el brazo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, la amenorrea que se inició durante el periodo de tratamiento y persistió durante el periodo de seguimiento se observó que continuaba en 18 pacientes (3,4%) en el brazo TAC y 5 pacientes (1,0%) en el brazo FAC. Al final del periodo de seguimiento (mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses), se observó que la amenorrea continuaba en 7 pacientes (1,3%) en el brazo TAC, y en 4 pacientes (0,8%) en el brazo FAC.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

En el estudio TAX316, el edema periférico que se inició durante el periodo de tratamiento y persistió en el periodo de seguimiento después de la finalización de la quimioterapia fue observado en 119 de 744 pacientes (16,0%) en el brazo TAC y en 23 de 736 pacientes (3,1%) en el brazo FAC. Al final del periodo de seguimiento (mediana real del tiempo de seguimiento de 8 años), el edema periférico continuaba en 19 pacientes (2,6%) en el brazo TAC y en 4 pacientes (0,5%) en el brazo FAC.

En el estudio TAX316, el linfedema que se inició durante el periodo de tratamiento y persistió en el periodo de seguimiento después de la finalización de la quimioterapia fue notificado en 11 de 744 pacientes (1,5%) en el brazo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1%) en el brazo FAC. Al final del periodo de seguimiento (mediana real del tiempo de seguimiento de 8 años), se observó que el linfedema continuaba en 6 pacientes (0,8%) en el brazo TAC y 1 en paciente (0,1%) en el brazo FAC.

En el estudio TAX316, la astenia que se inició durante el periodo de tratamiento y persistió en el periodo de seguimiento después de la finalización de la quimioterapia fue notificada en 236 de 744 pacientes (31,7%) en el brazo TAC y en 180 de 736 pacientes (24,5%) en el brazo FAC. Al final del periodo de seguimiento (mediana real del tiempo de seguimiento de 8 años), se observó que la astenia continuaba en 29 pacientes (3,9%) en el brazo TAC y en 16 pacientes (2,2%) en el brazo FAC.

En el estudio GEICAM 9805, el edema periférico que se inició durante el periodo de tratamiento persistió en el periodo de seguimiento en 4 pacientes (0,8%) en el brazo TAC y en 2 pacientes (0,4%) en el brazo FAC. Al final del periodo de seguimiento (mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses), ningún paciente (0%) en el brazo TAC tuvo edema periférico y se observó que continuaba en 1 paciente (0,2%) en el brazo FAC.

El linfedema que se inició durante el periodo de tratamiento persistió en el periodo de seguimiento en 5 pacientes (0,9%) en el brazo TAC y en 2 pacientes (0,4%) en el brazo FAC. Al final del periodo de seguimiento, se observó que el linfedema continuaba en 4 pacientes (0,8%) en el brazo TAC, y en 1 paciente (0,2%) en el brazo FAC.

La astenia que se inició durante el periodo de tratamiento y persistió en el periodo de seguimiento se observó que continuaba en 12 pacientes (2,3%) en el brazo TAC y en 4 pacientes (0,8%) en el brazo FAC. Al final del periodo de seguimiento, se observó que la astenia continuaba en 2 pacientes (0,4%) en el brazo TAC, y en 2 pacientes (0,4%) en el brazo FAC.

Leucemia aguda/síndrome mielodisplásico

Después de 10 años de seguimiento en el estudio TAX316, se notificó leucemia aguda en 3 de 744 pacientes (0,4%) del brazo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1%) del brazo FAC. Un paciente (0,1%) en el brazo TAC y 1 paciente (0,1%) en el brazo FAC fallecieron debido a LMA durante el periodo de seguimiento (mediana del tiempo de seguimiento de 8 años). Se notificó síndrome mielodisplásico en 2 de 744 pacientes (0,3%) del brazo TAC y en 1 de 736 pacientes (0,1%) del brazo FAC.

Después de 10 años de seguimiento en el estudio TAX316, se notificó leucemia aguda en 1 de los 532 pacientes (0,2%) en el brazo TAC. No se notificaron casos en el brazo FAC. No se diagnosticó síndrome mielodisplásico a ningún paciente en ninguno de los grupos de tratamiento.

Complicaciones neutropénicas

La siguiente tabla muestra que en el grupo TAC del estudio GEICAM, la incidencia de neutropenia de Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria después de que fuera obligatorio.

Complicaciones neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin G-CSF en profilaxis primaria (GEICAM 9805)

Tabla de reacciones adversas en adenocarcinoma gástrico para 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas en adenocarcinoma gástrico para 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Se produjo neutropenia febril e infección neutropénica en 17,2% y 13,5% de los pacientes, respectivamente, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF para profilaxis secundaria en 19,3% de los pacientes (10,7% de los ciclos). Se produjo, neutropenia febril e infección neutropénica, respectivamente, en 12,1% y 3,4% de los pacientes cuando los pacientes recibieron G-CSF profiláctico, y en 15,6% y 12,9% de los pacientes sin G-CSF profiláctico (ver sección 4.2).

Tabla de reacciones adversas en cáncer de cabeza y cuello para 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracio

•              Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX 323)

•              Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (TAX 324)

Experiencia de postcomercialización:

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)

Se han notificado segundas neoplasias malignas primarias (frecuencia no conocida), incluyendo el linfoma no Hodgkin, asociadas con docetaxel cuando se usa en combinación con otros tratamientos anticancerosos conocidos por su asociación con segundas neoplasias malignas primarias. Se han notificado casos de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico (poco frecuente) en estudios clínicos pivotales en cáncer de mama con el régimen TAC.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Se han notificado casos de supresión de médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas. Se ha notificado coagulación intravascular diseminada (CID), a menudo asociada con sepsis o fallo multiorgánico.

Trastornos del sistema inmunológico

Se han notificado algunos casos de shock anafiláctico, algunas veces mortales.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (frecuencia no conocida) con docetaxel en pacientes que previamente experimentaron reacciones de hipersensibilidad a paclitaxel.

Trastornos del sistema nervioso:

Se han observado casos raros de convulsiones o de pérdida transitoria del conocimiento con la administración de docetaxel. Estas reacciones algunas veces aparecen durante la perfusión del medicamento.

Trastornos oculares:

En muy raras ocasiones se han notificado casos de trastornos visuales transitorios (destellos, luces deslumbrantes, escotoma), que aparecieron normalmente durante perfusión del medicamento y en asociación con reacciones de hipersensibilidad. Fueron reversibles al interrumpir la perfusión. Se han notificado con frecuencia rara casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis o casos de obstrucción del conducto lagrimal con excesiva producción de lágrimas. Se ha notificado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel.

Trastornos del oído y del laberinto:

Se han notificado casos raros de ototoxicidad, deficiencia auditiva y/o pérdida de audición.

Trastornos cardíacos:

Se han notificado casos raros de infarto del miocardio.

Se ha notificado arritmia ventricular incluyendo taquicardia ventricular (frecuencia no conocida), algunas veces mortal, en pacientes tratados con docetaxel en regímenes de combinación que incluyen doxorubicina, 5-fluorouracilo y/o ciclofosfamida.

Trastornos vasculares:

Raramente se han notificado efectos tromboembólicos venosos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Rara vez se han notificado casos de síndrome agudo de distrés respiratorio y casos de neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar y fallo respiratorio, algunas veces mortal. Se han notificado raros casos de neumonitis por radiación en pacientes tratados con radioterapia de forma concomitante.

Trastornos gastrointestinales:

Se han notificado, con un potencial desenlace mortal, casos raros de enterocolitis, incluyendo colitis, colitis isquémica, y enterocolitis neutropénica (frecuencia no conocida).

Rara vez se han notificado casos de deshidratación como consecuencia de acontecimientos gastrointestinales incluyendo enterocolitis y perforación gastrointestinal.

Se han comunicado casos raros de obstrucción del íleo y de obstrucción intestinal.

Trastornos hepatobiliares:

Se han notificado casos muy raros de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con trastornos hepáticos previos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Se han notificado con docetaxel casos de lupus eritematoso cutáneo, erupciones bullosas, como eritema multiforme, y reacciones adversas cutáneas graves, como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), necrólisis epidérmica tóxica (NET) y pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA). Se han notificado modificaciones de tipo escleroderma, generalmente precedidas por linfedema periférico, con el uso de docetaxel. Se han notificado casos de alopecia permanente (frecuencia no conocida).

Trastornos renales y urinarios

Se han notificado insuficiencia renal y fallo renal. En aproximadamente un 20% de estos casos no hubo ningún factor de riesgo para fallo renal agudo tal como nefrotoxicidad concomitante a medicamentos y trastornos gastrointestinales.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Raramente se han notificado fenómenos de recuerdo de radiación.

Se ha observado reacción de recuerdo en el lugar de inyección (recurrencia de una reacción cutánea en el lugar de una extravasación anterior, después de la administración de docetaxel en un lugar diferente) (frecuencia no conocida).

La retención de líquidos no ha estado acompañada por episodios agudos de oliguria o hipotensión. Raramente se han notificado casos de deshidratación y edema pulmonar.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Se han notificado casos de desequilibrio electrolítico. Se han notificado casos de hiponatremia, en la mayoría de los casos asociados con la deshidratación, vómitos y neumonía. Se ha observado hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia, generalmente asociadas con trastornos gastrointestinales y en particular con diarrea. Se ha notificado síndrome de lisis tumoral, potencialmente mortal (frecuencia no conocida).

Trastornos musculoesqueléticos

Se ha notificado miositis con docetaxel (frecuencia no conocida).

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

Se han notificado pocos casos de sobredosificación. No existe un antídoto conocido para la sobredosis de docetaxel. En caso de sobredosis, el paciente deberá permanecer en una unidad especializada y las funciones vitales serán monitorizadas muy estrictamente. En caso de sobredosis, exacerbaciones espera un empeoramiento de las reacciones adversas. Las complicaciones primarias esperadas de la sobredosis pueden consistir en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. Los pacientes deberían recibir tratamiento con G-CSF lo antes posible después de descubrirse la sobredosis. En caso de necesidad se tomarán las medidas sintomáticas que sean apropiadas.

Grupo farmacoterapéutico: Taxanos, código ATC: L01CD 02

Mecanismo de acción

Docetaxel es un agente antineoplásico que actúa estimulando el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos estables inhibiendo su despolimerización, lo que conduce a un marcado descenso de tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos.

Se ha comprobado in vitro que docetaxel altera la red tubular de las células que es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

Efectos farmacodinámicos

Docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares de tumores murinos y humanos y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. Docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares con un prolongado tiempo de permanencia celular. Además, docetaxel se mostró activo en algunas pero no en todas las líneas celulares que expresan la p-glicoproteína codificada por el gen de resistencia a diversas drogas. In vivo, docetaxel es un agente no catalogable y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales murinos y humanos.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de mama

Docetaxel en combinación con doxorubicina y ciclofosfamida: terapia adyuvante

Pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar (TAX 316)

Los datos de un estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto, apoyan el uso de docetaxel como adyuvante para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama operable con afectación ganglionar y KPS ≥80%, entre 18 y 70 años de edad. Tras la estratificación según el número de ganglios linfáticos positivos (1-3, 4 o +), se aleatorizaron 1.491 pacientes para recibir 75 mg/m2 de docetaxel administrado 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC), o 50 mg/m2 de doxorubicina seguido de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que los demás medicamentos se administraron en forma de bolo intravenoso en el día 1. Se administró G-CSF como profilaxis secundaria a los pacientes que experimentaron neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección). Los pacientes del grupo TAC recibieron profilaxis antibiótica con 500 mg de ciprofloxacino oral dos veces al día durante 10 días, comenzando el día 5 de cada ciclo, o equivalente. En ambos grupos, tras el último ciclo de quimioterapia los pacientes con receptores de estrógenos y/o progesterona positivos recibieron 20 mg diarios de tamoxifeno hasta 5 años. La terapia de radiación adyuvante se prescribió según las directrices en vigor en las instituciones participantes, y se administró al 69% de los pacientes tratados con TAC y al 72% de los pacientes tratados con FAC. Se realizaron dos análisis intermedios y un análisis final. Se planeó realizar el primer análisis intermedio 3 años después de superar la mitad del reclutamiento del estudio. El segundo análisis intermedio se realizó después de que fueran registrados globalmente 400 eventos de DFS, lo cual condujo a una mediana de seguimiento de 55 meses. El análisis final se realizó cuando todos los pacientes hubieron alcanzado los 10 años de visitas de seguimiento (a menos que hubieran tenido un evento de DFS o se hubieran perdido antes para el seguimiento). La supervivencia libre de enfermedad (DFS) fue la variable principal de eficacia y la supervivencia global (OS), fue la variable secundaria de eficacia.

Se efectuó un análisis final con una mediana real de seguimiento de 96 meses. Se demostró una supervivencia libre de enfermedad significativamente superior para el grupo TAC en comparación con el grupo FAC. La incidencia de recidivas a los 10 años se redujo en los pacientes tratados con TAC comparado con los tratados con FAC (39% frente al 45%, respectivamente), es decir, una reducción del riesgo absoluto del 6% (p=0,0043). La supervivencia global a los 10 años fue también significativamente mayor con TAC comparado con FAC (76% frente al 69%, respectivamente), es decir, una reducción absoluta del riesgo de muerte del 7% (p=0,002). Como el beneficio observado en pacientes con 4 o + ganglios no fue estadísticamente significativo respecto a la DFS y a la OS, la relación beneficio/riesgo positiva para TAC en pacientes con 4 o + ganglios no fue totalmente demostrada en el análisis final.

En general, los resultados del estudio demuestran una relación beneficio/riesgo positiva para TAC comparado con FAC. Se analizaron los subgrupos de pacientes tratados con TAC según los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva:

*una razón de riesgos (Hazard ratio) inferior a 1 indica que TAC está asociado con supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global más prolongada en comparación con FAC

Pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar susceptibles de recibir quimioterapia (GEICAM 9805)

Los datos de un ensayo multicéntrico abierto aleatorizado apoyan el uso de docetaxel para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable sin afectación ganglionar candidatos de recibir quimioterapia. Se aleatorizaron 1060 pacientes para recibir bien docetaxel 75 mg/m2 administrados 1 hora después de 50 mg/m2 de doxorubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo TAC con 539 pacientes), o 50 mg/m2 de doxorubicina seguidos de 500 mg/m2 de fluorouracilo y 500 mg/m2 de ciclofosfamida (grupo FAC con 521 pacientes), como tratamiento adyuvante en pacientes de cáncer de mama operable sin afectación ganglionar con alto riesgo de recaída según el criterio St.Gallen 1998 (tamaño del tumor >2 cm y/o ER y PR negativo y/o elevado grado histológico/nuclear (grado 2 a 3) y/o <35 años de edad). Ambos regímenes se administraron una vez cada 3 semanas durante 6 ciclos. Docetaxel fue administrado en perfusión de 1 hora, mientras que el resto de los medicamentos se dieron por vía intravenosa en el día 1 cada 3 semanas. Después de haber aleatorizado 230 pacientes, la administración de G-CSF en profilaxis primaria fue obligatoria en el grupo TAC. La incidencia de neutropenia en Grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en pacientes que recibieron G-CSF en profilaxis primaria (ver sección 4.8). En ambos grupos, después del último ciclo de quimioterapia, los pacientes con tumores ER+ y/o PgR+, recibieron 20 mg de tamoxifeno una vez al día durante 5 años como máximo. La radioterapia adyuvante se administró de acuerdo con la normativa vigente en las instituciones participantes sobre el 57,3% de los pacientes que recibieron TAC y el 51,2% de los pacientes que recibieron FAC.

Se realizó un análisis primario y un análisis actualizado. El análisis primario se realizó cuando todos los pacientes tuvieron un seguimiento de más de 5 años (mediana del tiempo de seguimiento de 77 meses). El análisis actualizado se realizó cuando todos los pacientes llegaron a su visita de seguimiento de los 10 años (mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses) (a menos que tuvieran un acontecimiento de SLE o salieran del seguimiento anteriormente). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) fue la variable principal de eficacia y la supervivencia global (SG), fue la variable secundaria de eficacia.

En el tiempo mediano de seguimiento de 77 meses, se ha demostrado una supervivencia libre de enfermedad significativamente mayor en el grupo TAC frente al grupo FAC. Los pacientes tratados con TAC presentaron una reducción del 32% en el riesgo de recaída, comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,68; IC 95% (0,49-0,93), p=0,01). En la mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses los pacientes tratados con TAC tuvieron una reducción del 16,5% del riesgo de recaídas comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,84, IC 95% (0,65-1,68), p=0,1646). Los datos de SLE no fueron estadísticamente significativos y continuaron asociados a una tendencia positiva a favor de TAC.

En la mediana del tiempo de seguimiento de 77 meses, la supervivencia global (OS) fue mayor en el grupo TAC, cuyos pacientes presentaron una reducción del 24% en el riesgo de muerte frente al grupo FAC (razón de riesgos = 0,76; IC 95% (0,46-1,26), p=0,29). No obstante, la distribución de OS no fue significativamente diferente entre ambos grupos.

En la mediana del tiempo de seguimiento de 10 años y 5 meses los pacientes tratados con TAC tuvieron una reducción del 9% del riesgo de muerte comparado con los tratados con FAC (razón de riesgos = 0,91, IC 95% (0,63-1,32)). La tasa de supervivencia fue 93,7% en el brazo TAC y 91,4% en el brazo FAC a los 8 años de seguimiento, y 91,3% en el brazo TAC y 89% en el brazo FAC a los 10 años de seguimiento.

El ratio beneficio riesgo positivo para TAC comparado con FAC permanece inalterado.

Los subgrupos de pacientes tratados con TAC se analizaron de acuerdo con los principales factores prognósticos definidos de forma prospectiva en el análisis principal (con mediana del tiempo de seguimiento de 77 meses) (ver siguiente tabla):

Análisis de subgrupos-Estudio de tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama sin afectación ganglionar (Análisis de intención de tratamiento)

*una razón de riesgos (TAC/FAC) menor de 1 indica que TAC está relacionado con una mayor supervivencia libre de enfermedad frente a FAC.

El análisis exploratorio de subgrupos de la supervivencia libre de enfermedad en los pacientes que cumplen el criterio quimioterápico de St. Gallen 2009 – (población ITT) se llevó a cabo y se presenta a continuación

TAC = docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida

FAC = 5-fluorouracilo, doxorubicina y ciclofosfamida

IC = intervalo de confianza

ER = receptor de estrógenos

PR = receptor de progesterona

a ER/PR-negativo o Grado 3 o tamaño del tumor >5 cm

Para la razón de riesgos estimada se utilizó el modelo de riesgos proporcional de Cox con el grupo de tratamiento como factor.

Docetaxel en monoterapia

Se han realizado dos estudios comparativos aleatorizados de fase III con docetaxel, a las dosis y pauta recomendadas de 100 mg/m2 cada 3 semanas, con un total de 326 y 392 pacientes de cáncer de mama metastásico con fracaso a una terapia con agentes alquilantes o antraciclina, respectivamente.

En los pacientes con fracaso a agentes alquilantes, docetaxel se comparó con doxorubicina (75 mg/m2 cada 3 semanas). A pesar de no afectar el tiempo de supervivencia global (docetaxel 15 meses frente a doxorubicina 14 meses, p=0,38) ni al tiempo hasta la progresión (docetaxel 27 semanas frente a doxorubicina 23 semanas, p=0,54), docetaxel aumentó la tasa de respuesta (52% frente a 37%, p=0.01) y redujo tiempo de respuesta (12 semanas frente a 23 semanas, p=0,007). Tres pacientes de docetaxel (2%) interrumpieron el tratamiento debido a retención de líquidos, mientras que 15 pacientes de doxorubicina (9%) interrumpieron el tratamiento debido a toxicidad cardíaca (tres casos de insuficiencia cardíaca congestiva mortal).

En los pacientes con fracaso a una antraciclina, docetaxel se comparó con la combinación de mitomicina C y vinblastina (12 mg/m2 cada 6 semanas y 6 mg/m2 cada 3 semanas). Docetaxel aumentó la tasa de respuesta (33% frente a 12%, p <0,0001), prolongó el tiempo hasta la progresión (19 semanas frente a 11 semanas, p=0,0004) y prolongó la supervivencia global (11 meses frente a 9 meses, p=0,01).

Durante ambos estudios de fase III el perfil de seguridad de docetaxel se correspondió con el perfil de seguridad observado en los estudios de fase II (ver sección 4.8).

Se llevó a cabo un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado, de fase III para docetaxel en monoterapia y paclitaxel en el tratamiento de cáncer de mama avanzado en pacientes cuya terapia previa haya incluido una antraciclina. Un total de 449 pacientes fueron aleatorizados a recibir 100 mg/m2 de docetaxel en monoterapia en perfusión de 1 hora, o 175 mg/m2 de paclitaxel en perfusión de 3 horas. Ambos regímenes se administraron cada 3 semanas.

Docetaxel prolongó la mediana del tiempo de progresión (24,6 semanas frente a 15,6 semanas; p <0,01) y la mediana de la supervivencia (15,3 meses frente a 12,7 meses; p=0,03), sin alterar la variable principal, la tasa de respuesta global (32% frente a 25%, p=0,10).

Se observaron más reacciones adversas de grado 3/4 con la monoterapia de docetaxel (55,4%) que con la de paclitaxel (23,0%).

Docetaxel en combinación con doxorubicina

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado de fase III de gran magnitud, con participación de 429 pacientes con enfermedad metastásica no tratados previamente, con doxorubicina (50 mg/m2) en combinación con docetaxel (75 mg/m2) (grupo AT) frente a doxorubicina (60 mg/m2) en combinación con ciclofosfamida (600 mg/m2) (grupo AC). Ambos regímenes se administraron en el día 1 cada 3 semanas.

•              El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado en el grupo AT comparado con el grupo AC, p=0,0138. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 37,3 semanas (IC 95%: 33,4-42,1) en el grupo AT y 31,9 semanas (IC 95%: 27,4-36,0) en el grupo AC.

•              La tasa de respuesta total (IRT) fue significativamente superior en el grupo AT en comparación con el AC, p=0,009. El IRT fue 59,3% (IC 95%: 52,8-65,9) en el grupo AT comparado con 46,5% (IC 95%: 39,8-53,2) en el grupo AC.

En este estudio, el grupo AT presentó una mayor incidencia de neutropenia grave (90% frente al 68,6%), neutropenia febril (33,3% frente al 10%), infección (8% frente a 2,4%), diarrea (7,5% frente a 1,4%), astenia (8,5% frente a 2,4%) y dolor (2,8% frente al0%) que el grupo AC. Por otra parte, el grupo AC presentó una mayor incidencia de anemia grave (15,8% frente al 8,5%) que el grupo AT y, además, una mayor incidencia de toxicidad cardíaca grave: insuficiencia cardíaca congestiva (3,8% frente al 2,8%), reducción absoluta en la fracción de eyección ventricular izquierda 20% (13,1% frente al 6,1%), reducción absoluta en la fracción de eyección ventricular izquierda 30% (6,2% frente al 1,1%). La muerte tóxica se produjo en 1 paciente en el grupo AT (insuficiencia cardíaca congestiva) y en 4 pacientes en el grupo AC (1 debida shock séptico y 3 a insuficiencia cardíaca congestiva). En ambos grupos, la calidad de vida medida a través del cuestionario EORTC fue comparable y estable durante el tratamiento y el seguimiento.

Docetaxel en combinación con trastuzumab

Se estudió docetaxel en combinación con trastuzumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico con tumores que sobreexpresan HER2 y que previamente no habían recibido quimioterapia para la enfermedad metastásica. Se aleatorizaron 186 pacientes para recibir docetaxel (100 mg/m2) con o sin trastuzumab; el 60% de los pacientes habían recibido con anterioridad quimioterapia adyuvante con una antraciclina. Docetaxel más trastuzumab fue eficaz en pacientes que hubieran recibido o no tratamiento adyuvante previo con antraciclinas. El método analítico principal utilizado para determinar positividad de HER2 en este estudio pivotal fue la immunohistoquímica (IHC). Una minoría de los pacientes se analizaron por hibridación fluorescente in situ (FISH). En este estudio, el 87% de los pacientes presentaba enfermedad que era IHC 3+ y 95% de los pacientes participantes presentaban enfermedad que era IHC 3+ y/o FISH positiva. Los resultados de eficacia se resumen en el siguiente cuadro:

TTP= tiempo hasta la progresión; “ne” indica que no pudo ser estimado, o que aún no se ha alcanzado.

1Población completa de análisis (intención de tratar)

2 Mediana de supervivencia estimada

Docetaxel en combinación con capecitabina

Los datos de un estudio clínico controlado, aleatorizado, multicéntrico de fase III apoyó el uso de docetaxel en combinación con capecitabina para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tras el fracaso de una quimioterapia citotóxica que incluya una antraciclina. En este estudio, 255 pacientes se aleatorizaron para recibir tratamiento con docetaxel (75 mg/m2 en perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas) y capecitabina (1.250 mg/m2 dos veces al día durante 2 semanas seguida de un periodo de descanso de 1 semana). 256 pacientes fueron aleatorizados a recibir tratamiento con docetaxel solo (100 mg/m2 en perfusión intravenosa de 1 hora cada 3 semanas). La supervivencia fue superior en el grupo con la combinación de docetaxel + capecitabina (p=0,0126). La mediana de supervivencia fue 442 días (docetaxel + capecitabina) frente a 352 días (docetaxel solo). Las tasas globales de respuesta objetiva en toda la población aleatorizada (evaluación del investigador) fueron 41,6% (docetaxel + capecitabina) frente al 29,7% (docetaxel solo); p=0,0058. El tiempo de progresión de la enfermedad fue superior en el grupo con la combinación de docetaxel + capecitabina (p <0,0001). La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 186 días (docetaxel + capecitabina) frente a 128 días (docetaxel solo).

Cáncer de pulmón no microcítico

Pacientes previamente tratados con quimioterapia con o sin radioterapia

En un estudio de fase III, en pacientes previamente tratados, el tiempo hasta la progresión (12,3 semanas frente a 7 semanas) y la supervivencia global fueron significativamente más prolongados para 75 mg/m2 de docetaxel en comparación con el Mejor Tratamiento de Soporte. La tasa de supervivencia a 1 año también fue significativamente más prolongada en docetaxel (40%) frente al Mejor Tratamiento de Soporte (16%). Se observó un menor uso de analgésicos morfínicos (p <0,01), analgésicos no morfínicos (p <0,01), otros medicamentos relacionados con la enfermedad (p=0,06) y radioterapia (p <0,01) en pacientes tratados con 75 mg/m2 de docetaxel en comparación con los que recibieron el Mejor Tratamiento de Soporte.

La tasa de respuesta global fue del 6,8% en los pacientes evaluables y la mediana de duración de la respuesta fue de 26,1 semanas.

Docetaxel en combinación con agentes de platino en pacientes sin quimioterapia previa

En un estudio de Fase III, se aleatorizó a 1218 pacientes con CPNM en estadio IIIB o IV no resecable, con KPS del 70% o superior que no habían recibido quimioterapia previa para esta enfermedad, a recibir 75 mg/m2 de docetaxel (T) en perfusión de 1 hora inmediatamente seguida de 75 mg/m2 de cisplatino (Cis) durante 30-60 minutos cada 3 semanas (TCis), 75 mg/m2 de docetaxel en perfusión de 1 hora en combinación con carboplatino (AUC 6 mg/ml•min) durante 30-60 minutos cada 3 semanas, o 25 mg/m2 de vinorelbina (V) administrada durante 6-10 minutos en los días 1, 8, 15, 22 seguida de 100 mg/ m2 de cisplatino administrado el día 1 de los ciclos, repetido cada 4 semanas (VCis).

Los datos de supervivencia, la mediana de tiempo hasta la progresión y las tasas de respuesta para los dos grupos se detallan en el siguiente cuadro:

*: Corregido para comparaciones múltiples y ajustado para factores de estratificación (estadio de la enfermedad y región de tratamiento), basado en la población de pacientes evaluables.

Las variables secundarias incluyeron cambio en el dolor, clasificación global de calidad de vida mediante EuroQoL-5D, Escala de Síntomas de Cáncer de Pulmón y cambios en el estado funcional de Karnofsky (KPS). Los resultados de estas variables secundarias apoyaron los resultados de la variable principal.

Para la combinación de docetaxel/carboplatino no pudo demostrarse una eficacia equivalente ni no inferior en comparación con la combinación de referencia VCis.

Cáncer de próstata

Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

La seguridad y eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración se evaluó en un estudio multicéntrico aleatorizado de Fase III (TAX 327). Un total de 1006 pacientes con KPS ≥60 se aleatorizaron a los siguientes grupos de tratamiento:

•              75 mg/m2 de docetaxel cada 3 semanas, durante 10 ciclos.

•              30 mg/m2 de docetaxel administrado semanalmente durante las primeras 5 semanas de un ciclo de 6 semanas, durante 5 ciclos.

•              12 mg/m2 de mitoxantrona cada 3 semanas, durante 10 ciclos.

Los 3 regímenes se administraron en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día, durante todo el periodo de tratamiento.

Los pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas mostraron una supervivencia global significativamente más prolongada en comparación con los tratados con mitoxantrona. El aumento en la supervivencia observado en el grupo con docetaxel semanal no fue estadísticamente significativo en comparación con el grupo de control con mitoxantrona. Las variables de eficacia para los grupos con docetaxel en comparación con el grupo de control se resumen en el siguiente cuadro:

†Test log rank estratificado

*Umbral de la significación estadística = 0,0175

**PSA: Antígeno próstata-específico

Debido al hecho de que docetaxel semanal presentó un perfil de seguridad ligeramente superior al de docetaxel cada 3 semanas, es posible que ciertos pacientes se beneficien del tratamiento con docetaxel semanal.

No se observaron diferencias estadísticas entre los grupos de tratamiento en cuanto a la Calidad de Vida Global.

Cáncer de próstata hormonosensible metastásico

Estudio STAMPEDE

Se evaluó la seguridad y eficacia de docetaxel administrado de forma simultánea con cuidado estándar (TDA) en pacientes con cáncer de próstata hormonosensible localmente avanzado o metastásico de alto riesgo, en un estudio aleatorizado multicéntrico, multibrazo y multietapa (MAMS) con un diseño de fase II/III ininterrumpido (STAMPEDE - MRC PR08). Un total de 1.776 pacientes varones fueron asignados a los grupos de tratamiento de interés:

•              Cuidado estándar + 75 mg/m2 de docetaxel, administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos.

•              Sólo cuidado estándar.

La pauta de tratamiento de docetaxel se administró en combinación con 5 mg de prednisona o prednisolona dos veces al día de forma continua.

Entre los 1.776 pacientes aleatorizados, 1.086 (61%) tenían enfermedad metastásica, 362 fueron aleatorizados a docetaxel en combinación con el cuidado estándar, 724 recibieron sólo cuidado estándar.

En estos pacientes con cáncer de próstata metastásico, la mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en los grupos de tratamiento con docetaxel que en el grupo que sólo recibió cuidado estándar, con una mediana de supervivencia global de 19 meses más con la adición de docetaxel al cuidado estándar (HR=0,76; IC del 95%=0,62-0,92; p=0,005).

En la siguiente tabla se resume los resultados de eficacia en pacientes con cáncer de próstata metastásico para el grupo docetaxel frente el grupo control:

Eficacia de docetaxel en combinación con prednisona o prednisolona y cuidado estándar en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (STAMPEDE)

a Valor-p calculado a partir del test de razón de verosimilitud y ajustado para todos los factores de estratificación (excepto la terapia hormonal central y planificada) y estratificado por periodo de ensayo.

b Supervivencia libre de fracaso: tiempo desde la aleatorización hasta la primera evidencia de al menos uno de los siguientes aspectos: fallo bioquímico (definido como un aumento en el PSA del 50% por encima del nivel más bajo dentro de las 24 semanas y por encima de 4 ng/ml, y confirmado por nueva prueba o tratamiento); progresión local, en ganglios linfáticos o en metástasis a distancia; evento relacionado con el esqueleto; o muerte por cáncer de próstata.

Estudio CHAARTED

Se evaluó la seguridad y eficacia de docetaxel administrado al comienzo del tratamiento de deprivación de andrógenos (TDA) en pacientes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico, en un estudio aleatorizado multicéntrico de fase III (CHAARTED). Un total de 790 pacientes varones fueron asignados a los 2 grupos de tratamiento:

•              TDA + 75 mg/m2 de docetaxel administrado al comienzo de la TDA, cada 3 semanas durante 6 ciclos.

•              Sólo TDA.

La mediana de supervivencia global fue significativamente mayor en el grupo de tratamiento con docetaxel que en el grupo con sólo TDA, con una mediana de supervivencia global de 13,6 meses más con la adición de docetaxel al TDA (razón de riesgos (HR)=0,61; intervalo de confianza (IC) del 95%=0,47-0,80; p=0,0003).

En la siguiente tabla se resume los resultados de eficacia en el grupo docetaxel frente al grupo control:

Eficacia de docetaxel y TDA en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata hormonosensible metastásico (CHAARTED)

a Variables de tiempo hasta el evento: test de log-rank estratificado. Variables de la tasa de respuesta: test exacto de Fisher.

* Valor-p para fines descriptivos.

** Respuesta de PSA: respuesta del Antígeno Prostático Específico: nivel de PSA <0,2 ng/ml cuantificado durante dos mediciones consecutivas con al menos 4 semanas de diferencia.

b Tiempo hasta el cáncer de próstata resistente a la castración = tiempo desde la aleatorización hasta la progresión del PSA o la progresión clínica (es decir, aumento de metástasis óseas sintomáticas, progresión según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), o deterioro clínico debido al cáncer según la opinión del investigador), lo que ocurriera primero.

c Tiempo hasta la progresión clínica = tiempo desde la aleatorización hasta la progresión clínica (es decir, aumento de los síntomas de metástasis óseas, progresión según RECIST; o deterioro clínico debido al cáncer según la opinión del investigador).

Adenocarcinoma gástrico

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, abierto y multicéntrico para evaluar la seguridad y eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico metastásico, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no habían recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica. Un total de 445 pacientes con KPS >70 recibieron docetaxel (T) (75 mg/m2 el día 1) en combinación con cisplatino (C) (75 mg/m2 el día 1) y 5-fluorouracilo (F) (750 mg/m2 por día durante 5 días) o cisplatino (100 mg/m2 el día 1) y 5-fluorouracilo (1000 mg/m2 por día durante 5 días). La duración de un ciclo de tratamiento fue de 3 semanas para el grupo TCF y 4 semanas para el grupo CF. La mediana de número de ciclos administrados por paciente fue de 6 (con un intervalo de 1-16) para el grupo TCF en comparación con 4 (con un intervalo de 1-12) para el grupo CF. El tiempo hasta la progresión (TTP) fue la variable principal. La reducción del riesgo de progresión fue del 32,1% y estuvo asociada con un TTP significativamente más prolongado (p=0,0004) en favor del grupo TCF. La supervivencia global también fue significativamente más prolongada (p=0,0201) en favor del grupo TCF, con una reducción del riesgo de mortalidad de 22,7%. Los resultados de eficacia se resumen en el cuadro siguiente:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico

* Test log rank no estratificado

El análisis de subgrupos por edad, sexo y raza constantemente favoreció al grupo TCF en comparación con el CF.

Un análisis de actualización de supervivencia efectuado con una mediana de tiempo de seguimiento de 41,6 meses ya no demostró una diferencia estadística significativa, si bien siempre en favor del régimen TCF, y mostró que el beneficio de TCF respecto de CF se observa claramente entre 18 y 30 meses de seguimiento.

En general, los resultados de calidad de vida y de beneficio clínico indican sistemáticamente mejoras a favor del grupo TCF. Los pacientes tratados con TCF presentaron un tiempo más prolongado hasta un deterioro definitivo del 5% en el estado global de salud en el cuestionario QLQ-C30 (p=0,0121) y un tiempo más prolongado hasta un empeoramiento definitivo en el estado funcional de Karnofsky (p=0,0088) en comparación con los pacientes tratados con CF.

Cáncer de cabeza y cuello

•              Quimioterapia de inducción seguida de radioterapia (TAX323)

La eficacia y seguridad de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) se evaluó en un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico de fase III (TAX323). En este estudio, 358 pacientes con CECC localmente avanzado e inoperable y estado funcional de la OMS 0 ó 1, recibieron 75 mg/m2 de docetaxel seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, seguido de 750 mg/m2 de 5- fluorouracilo al día en perfusión continua durante 5 días (TPF). Este tratamiento se administró cada tres semanas durante 4 ciclos en caso de observarse, por lo menos, una respuesta menor (reducción ≥25% en el tamaño del tumor medido bidimensionalmente) tras 2 ciclos. Al finalizar la quimioterapia, con un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7 semanas, los pacientes cuya enfermedad no había progresado recibieron radioterapia (RT) de acuerdo con las recomendaciones de cada institución, durante 7 semanas (TPF/RT). Los pacientes del brazo comparador recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P), seguido de 1.000 mg/m2 de 5-fluorouracilo (F) al día, durante 5 días. Este tratamiento se administró en 4 ciclos cada 3 semanas en caso de observar al menos una respuesta mínima (≥25% de reducción del tamaño del tumor determinado bidimensionalmente) después de 2 ciclos. Al final de la quimioterapia, tras un intervalo mínimo de 4 semanas y uno máximo de 7, los pacientes cuya enfermedad no había progresado, recibieron radioterapia (RT) durante 7 semanas, de acuerdo con las recomendaciones de cada institución (PF/RT). Se administró terapia locorregional con radiación con una fracción convencional (1,8 Gy-2.0 Gy una vez al día, 5 días a la semana para una dosis total de 66 a 70 Gy), o mediante regímenes de radioterapia acelerados/hiperfraccionados (dos veces al día, con un intervalo mínimo entre fracciones de 6 horas, 5 días a la semana). Se recomendó un total de 70 Gy para los regímenes acelerados y 74 Gy para los programas hiperfraccionados. Se permitió la resección quirúrgica tras la quimioterapia, antes o después de la radioterapia. Los pacientes del grupo TPF recibieron profilaxis antibiótica con 500 mg de ciprofloxacino oral dos veces al día durante 10 días comenzando a partir del 5 de cada ciclo, o equivalente. La variable principal en este estudio, la supervivencia libre de progresión (SLP), fue significativamente más prolongada en el grupo TPF en comparación con el grupo PF, p=0,0042 (mediana de SLP: 11,4 frente a 8,3 meses respectivamente) con una mediana de tiempo de seguimiento global de 33,7 meses. La mediana de supervivencia global también fue significativamente más prolongada en favor del grupo TPF en comparación con el grupo PF (mediana de supervivencia global: 18,6 frente a 14,5 meses, respectivamente) con una reducción del 28% en el riesgo de mortalidad, p=0,0128. Los resultados de eficacia se presentan en el cuadro a continuación:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado e inoperable (Análisis de intención de tratar)

Una Razón de riesgos (Hazard ratio) menor de 1 favorece a docetaxel+cisplatino+5-FU

*Modelo Cox (ajuste para el lugar del tumor primario, estadios clínicos T N y PS/WHO)

**Test Logrank

***Test Chi-cuadrado

Parámetros de calidad de vida

Los pacientes tratados con TPF experimentaron un deterioro significativamente inferior en la puntuación global de salud en comparación con los tratados con PF (p=0,0 1, utilizando la escala EORTC QLQ-C30).

Parámetros de beneficio clínico

En las subescalas de estado funcional de cabeza y cuello (PSS-HN) diseñadas para medir la comprensibilidad del habla, la capacidad de comer en público y la normalidad de la dieta, el resultado fue significativamente favorable a TPF en comparación con PF.

La mediana del tiempo hasta el primer deterioro en el estado funcional de la OMS fue significativamente más prolongada en el grupo TPF en comparación con el PF. La puntuación de la intensidad de dolor mejoró durante el tratamiento en ambos grupos, lo cual evidencia un adecuado manejo del dolor.

•              Quimioterapia de inducción seguida de quimiorradioterapia (TAX324)

La eficacia y seguridad de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con carcinoma escamoso de cabeza y cuello (CECC) localmente avanzado se evaluó en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de fase III (TAX324). En este estudio, 501 pacientes con CECC localmente avanzado y estado funcional de la OMS de 0 ó 1, fueron aleatorizados a dos grupos de tratamiento. La población del estudio incluyó pacientes con enfermedad técnicamente no resecable, pacientes con baja probabilidad de curación quirúrgica y pacientes cuyo objetivo era conservar los órganos. La evaluación de eficacia y seguridad sólo consideró las variables de supervivencia, sin considerar formalmente el éxito de la conservación de órganos. Los pacientes del grupo con docetaxel recibieron 75 mg/m2 de docetaxel (T) en perfusión intravenosa el día 1, seguido de 100 mg/m2 de cisplatino (P) administrado en perfusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas, seguido de la perfusión intravenosa continua de 1.000 mg/m2/día de 5-fluorouracilo (F) del día 1 al día 4. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron enfermedad progresiva recibieron quimiorradioterapia (QRT) según el protocolo (TPF/QRT). Los pacientes en el grupo de comparación recibieron 100 mg/m2 de cisplatino (P) en perfusión intravenosa de 30 minutos a 3 horas el día 1, seguido de la perfusión intravenosa continua de 1.000 mg/m2/día de 5-fluorouracilo (F) del día 1 al día 5. Los ciclos se repitieron cada 3 semanas durante 3 ciclos. Todos los pacientes que no presentaron enfermedad progresiva recibieron quimiorradioterapia (QRT) según el protocolo (TPF/QRT).

Los pacientes de ambos grupos de tratamientos debían recibir 7 semanas de QRT tras la quimioterapia de inducción con un intervalo mínimo de 3 semanas y no más de 8 semanas después del inicio del último ciclo (día 22 al día 56 del último ciclo). Durante la radioterapia, se administró carboplatino (AUC 1,5) semanalmente en perfusión intravenosa de una hora hasta un máximo de 7 dosis. La radiación se aplicó mediante equipo de megavoltaje usando fraccionamiento una vez al día (2 Gy al día, 5 días a la semana durante 7 semanas, para una dosis total de 70-72 Gy). Se consideró la cirugía en el lugar primario de la enfermedad y/o el cuello en cualquier momento una vez completada la quimiorradioterapia (QRT). Todos los pacientes en el grupo del estudio con docetaxel recibieron antibióticos como profilaxis. La variable principal de eficacia primaria en este estudio, la supervivencia global (SG), fue significativamente más prolongada (test log rank, p=0,0058) con el régimen que incluía docetaxel en comparación con el PF (mediana de SG: 70,6 versus 30,1 meses, respectivamente), con una reducción del 30% en el riesgo de mortalidad en comparación con PF (Razón de riesgos (HR) = 0,70, intervalo de confianza (IC) del 95% = 0,54-0,90) con una mediana global de tiempo de seguimiento de 41,9 meses. La variable secundaria, SLP, demostró una reducción del 29% en el riesgo de progresión o muerte y una mejora de 22 meses en la mediana de SLP (35,5 meses para TPF y 13,1 para PF). Esto también fue estadísticamente significativo con una HR de 0,71; IC 95% 0,56-0,90; test log rank p=0,004. Los resultados de eficacia se presentan en la siguiente tabla:

Eficacia de docetaxel en el tratamiento de inducción de pacientes con CECC localmente avanzado (Análisis de intención de tratar)

Una Razón de riesgos (Hazard ratio) menor de 1 favorece a docetaxel + cisplatino + fluorouracilo *Test log rank no ajustado

** Test log rank no ajustado, no ajustado para comparaciones múltiples

***Test de Chi-cuadrado, no ajustada para comparaciones múltiples

NA = no se aplica

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de ensayos realizados con el medicamento de referencia que contiene docetaxel en todos los subgrupos de población pediátrica para cáncer de mama, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, carcinoma gástrico y cáncer de cabeza y cuello, sin incluir el carcinoma nasofaríngeo menos diferenciado de tipo II y III (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).

Absorción

Se ha evaluado la farmacocinética de docetaxel en pacientes con cáncer tras la administración de 20-115 mg/m2 en estudios de Fase I. El perfil cinético de docetaxel es independiente de la dosis y congruente con un modelo farmacocinético tricompartimental con semividas para las fases α, β, y γ (terminal) de 4 minutos, 36 minutos y entre 11,1 horas y 17,5 horas, respectivamente, cuando se muestrean hasta 24 horas. Un estudio adicional evaluando la farmacocinética de docetaxel a dosis similares (75 a 100 mg/m2) en pacientes, pero durante un intervalo de tiempo más largo (más de 22 días) encontró una semivida de eliminación terminal media más larga de entre 91 y 120 horas. La fase tardía se debe, en parte, a la salida relativamente lenta de docetaxel desde el compartimiento periférico.

Distribución

Tras la administración de una dosis de 100 mg/m2 en perfusión de una hora se obtuvo una concentración plasmática máxima media en de 3,7 μg/ml con un AUC de 4,6 h.μg/ml. Los valores medios para el aclaramiento corporal total y el volumen de distribución en el equilibrio fueron 21 l/h/m2 y 113 l, respectivamente. La variación interindividual del aclaramiento corporal total fue aproximadamente del 50%. Docetaxel se une en más de un 95% a las proteínas del plasma.

Eliminación

En tres pacientes de cáncer se realizó un estudio con 14C-docetaxel. Docetaxel fue eliminado tanto en orina como en heces tras el metabolismo oxidativo del grupo éster terc-butilo mediado por el citocromo P450; en siete días, la excreción urinaria y fecal representó alrededor del 6% y 75%, respectivamente, de la radiactividad administrada. Alrededor del 80% de la radioactividad recuperada en las heces se excreta durante las primeras 48 horas en forma de metabolitos inactivos, uno principal y 3 secundarios, con cantidades muy bajas de fármaco inalterado.

Poblaciones especiales

Edad y sexo

Se efectuó un análisis farmacocinético poblacional con docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo se aproximaban mucho a los estimados a partir de los estudios de Fase I. La farmacocinética de docetaxel no se alteró por la edad ni el sexo del paciente.

Insuficiencia hepática

En una pequeña cantidad de pacientes (n=23) cuyos datos bioquímicos indicaban una insuficiencia hepática de leve a moderada (ALT, AST ≥1,5 veces el límite superior del rango normal junto con fosfatasa alcalina ≥2,5 veces el límite superior del rango normal), el aclaramiento total se redujo en un 27% de medio (ver sección 4.2).

Retención de líquidos

El aclaramiento de docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos de leve a moderada, pero no hay datos disponibles en pacientes con retención de líquidos grave.

Tratamiento combinado

Doxorubicina

Usado en combinación, docetaxel no afecta el aclaramiento de doxorubicina ni los niveles plasmáticos de doxorubicinol (metabolito de la doxorubicina) en el plasma. La farmacocinética de docetaxel, doxorubicina y ciclofosfamida no fue afectada por su administración conjunta.

Capecitabina

Un estudio de Fase I en el que se evaluaba el efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel y viceversa mostró que no existe efecto de capecitabina sobre la farmacocinética de docetaxel (Cmax y AUC) ni de docetaxel sobre la farmacocinética del 5'-DFUR, principal metabolito de capecitabina.

Cisplatino

El aclaramiento de docetaxel en la terapia combinada con cisplatino fue similar al observado tras la monoterapia. El perfil farmacocinético de cisplatino administrado poco después de la perfusión de docetaxel es similar al observado con cisplatino solo.

Cisplatino y 5-fluorouracilo

La administración combinada de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no tuvo efecto en la farmacocinética de cada fármaco individual.

Prednisona y dexametasona

El efecto de prednisona en la farmacocinética de docetaxel administrado con premedicación estándar de dexametasona se estudió en 42 pacientes.

Prednisona

No se observó que prednisona tuviera efecto alguno en la farmacocinética de docetaxel.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de docetaxel.

Se ha demostrado que docetaxel es genotóxico por un mecanismo aneugénico in vitro en la prueba de micronúcleos y en la de aberraciones cromosómicas en células CHO-K1, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratón. No obstante, no indujo mutagenicidad en el test de Ames ni en el ensayo de mutación genética CHO/HGPRT. Estos resultados son coherentes con la actividad farmacológica de docetaxel.

Las reacciones adversas observadas sobre los testículos en los estudios de toxicidad con roedores sugieren que docetaxel puede deteriorar la fertilidad masculina.

Ácido cítrico anhidro

Povidona

Polisorbato 80

Etanol absoluto

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

2 años.

Después de la apertura del vial

Cada vial es para un único uso y debe ser utilizado inmediatamente después de su apertura. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

En la bolsa de perfusión

Desde un punto de vista microbiológico, la reconstitución/dilución se debe realizar en condiciones asépticas controladas y el medicamento debe utilizarse de forma inmediata. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación en uso son responsabilidad del usuario.

Una vez añadida a la bolsa de perfusión tal como se recomienda, la solución para perfusión de docetaxel es estable durante 8 horas si se almacena por debajo de 25ºC en bolsas que no sean de PVC. Debe utilizarse dentro de este periodo de 8 horas (incluida la hora de administración por perfusión intravenosa).

Además, se ha demostrado la estabilidad física y química de la solución para perfusión, preparada tal como se recomienda, durante 3 días si se almacena entre 2 y 8ºC protegida de la luz.

La solución para perfusión de docetaxel está sobresaturada, por tanto, puede cristalizar con el tiempo. Si aparecen cristales, la solución no se debe utilizar y debe desecharse.

Conservar por debajo de 25ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

No refrigerar o congelar.

Para las condiciones de conservación tras la apertura del vial y del medicamento diluido, ver la sección 6.3.

Vial de vidrio (tipo I) incoloro cerrado con un tapón de bromobutilo (tipo I) y una cápsula de aluminio con un disco de polipropileno. El vial puede estar envasado con o sin una envoltura plástica de protección.

Tamaños de envases:

1 vial unidosis de 1 ml

1 vial unidosis de 4 ml

1 vial unidosis de 7 ml

1 vial unidosis de 8 ml

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

Docetaxel es un agente antineoplásico y, al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, deben tomarse precauciones durante la manipulación y preparación de las soluciones de docetaxel. Este tipo de preparaciones sólo deben ser preparadas y manipuladas por personal debidamente capacitado en la manipulación segura de agentes citotóxicos. Las mujeres del personal que estén embarazadas no deben manipular agentes citotóxicos. Antes de empezar, deben consultarse las recomendaciones locales sobre citotóxicos. Se recomienda el uso de guantes. En el caso de contacto con la piel del concentrado o de la solución para perfusión de docetaxel, lavar inmediata y exhaustivamente con agua y jabón. En el caso de contacto con las membranas mucosas del concentrado o de la solución para perfusión de docetaxel, lavar inmediata y exhaustivamente con agua. En caso de derrame, el personal cualificado, con el equipo de protección personal apropiado, debe eliminar la máxima cantidad de material mediante el uso de un equipo para derrame de fármaco citotóxico o materiales absorbentes designados. El área debe lavarse con abundante cantidad de agua. Todos los materiales de limpieza contaminados deben eliminarse de acuerdo con la normativa local.

Preparación de la solución para perfusión

Puede que se necesite más de un vial de docetaxel 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión para obtener la dosis requerida para un paciente determinado. Utilizando jeringas graduadas con una aguja, extraer de forma aséptica de los viales necesarios el volumen de docetaxel 20 mg/ml correspondiente a la dosis necesaria para el paciente expresada en mg. Por ejemplo, una dosis de 140 mg de docetaxel requeriría 7 ml de Docetaxel Aurovitas 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

Para dosis inferiores a 192 mg de docetaxel, inyectar el volumen necesario de docetaxel 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión en una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml conteniendo 250 ml de solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión o solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) para perfusión. Para dosis superiores a 192 mg de docetaxel, se necesitan más de 250 ml de solución de perfusión, dado que la concentración máxima de docetaxel es 0,74 mg por ml de solución para perfusión.

Mezclar manualmente el frasco o bolsa de infusión mediante un balanceo. La solución diluida debe utilizarse dentro de las 8 horas siguientes, debiéndose administrar asépticamente como una perfusión de 1 hora a temperatura ambiente y con unas condiciones normales de luz.

Administración

Para las instrucciones de administración, ver la sección 4.2.

Como con todos los productos parenterales, este medicamento debe inspeccionarse visualmente antes de su uso, rechazándose las soluciones que presenten un precipitado.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Eugia Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana, FRN 1914

Malta

72.635

Fecha de la primera autorización: enero 2011

Fecha de la renovación de la autorización: julio 2015

11/2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).