EXEMESTANO KERN PHARMA 25 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG   

Cada comprimido recubierto contiene 25 mg de exemestano.

Excipientes: cada comprimido contiene 10,50 mg de almidón glicolato sódico de patata (tipo A).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimidos recubiertos.

Comprimido recubierto, redondo, biconvexo, de color blanquecino marcado en una de sus caras con E25.

Exemestano está indicado en tratamiento adyuvante de mujeres postmenopáusicas que presentan cáncer de mama invasivo en estadíos iniciales con receptor estrogénico positivo y tras 2 a 3 años de tratamiento adyuvante inicial con tamoxifeno.

Exemestano está indicado para el tratamiento del cáncer de mama avanzado en mujeres en estado postmenopáusico natural o inducido, cuya enfermedad ha progresado después de la terapia con antiestrógenos. No se ha demostrado su eficacia en pacientes con receptor de estrógenos negativo.

Exemestano está contraindicado en pacientes con una hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes, así como en mujeres premenopáusicas, embarazo y lactancia.

Exemestano no debe ser administrado a mujeres con un estado premenopáusico endocrino. Por tanto, cuando sea clínicamente adecuado, el estado postmenopáusico debe ser valorado mediante una determinación de los niveles de LH, FSH y de estradiol.

Exemestano debe utilizarse con precaución en aquellos pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Exemestano reduce de manera significativa los niveles de estrógenos, habiéndose observado tras la administración una reducción de la densidad mineral ósea y un incremento en el porcentaje de fracturas (ver sección 5.1). Por ello, en mujeres con osteoporosis o riesgo de padecerla y en tratamiento adyuvante con Exemestano deberá realizarse una densitometría ósea al comienzo del tratamiento. Deberá instaurarse un tratamiento para osteoporosis en pacientes de riesgo aunque no se dispone de datos concluyentes específicos sobre los efectos del tratamiento de la pérdida de densidad mineral ósea causada por Exemestano. Los pacientes en tratamiento con Exemestano deberán monitorizarse rigurosamente.

Uso en deportistas

Se informa a los deportistas que éste medicamento contiene un componente que puede establecer un resultado analítico de control del dopaje como positivo.

Los resultados obtenidos in vitro han demostrado que el fármaco se metaboliza a través del citocromo P450 (CYP) 3A4 y de las aldocetorreductasas (ver sección 5.2) y que no inhibe ninguno de los principales CYP isoenzimas. En un ensayo clínico de farmacocinética, la inhibición específica del CYP 3A4 mediante ketoconazol no mostró efectos significativos sobre la farmacocinética de exemestano.

En un estudio de interacción administrando una dosis diaria de 600 mg de rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, y una dosis única de exemestano 25 mg, el AUC de exemestano disminuyó en un 54% y la Cmax en un 41%. Dado que la relevancia clínica de esta interacción no ha sido evaluada, la administración conjunta de Exemestano con fármacos inductores conocidos del CYP3A4, tales como rifampicina, anticonvulsivantes (p. ej., fenitoína y carbamazepina) y con preparaciones de plantas medicinales que contengan hypericum perforatum (Hierba de San Juan), puede reducir la eficacia de Exemestano.

Exemestano debe ser utilizado con precaución con fármacos que son metabolizados vía CYP3A4 y margen terapéutico estrecho. No hay experiencia clínica del uso concomitante de Exemestano con otros fármacos antineoplásicos.

Exemestano no debe ser administrado conjuntamente con medicamentos que contienen estrógenos ya que estos pueden anular su acción farmacológica.

Embarazo

No hay disponibles datos clínicos en embarazadas expuestas a Exemestano. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Por tanto, Exemestano está contraindicado en mujeres embarazadas.

Lactancia

No se sabe si el exemestano se excreta por la leche humana. Exemestano no debería administrarse a mujeres lactantes.

Mujeres en estado perimenopáusico o con posibilidad de concebir

El médico debe indicarle la necesidad de una anticoncepción adecuada en aquellas mujeres que tengan posibilidad de quedarse embarazadas, incluyendo mujeres que se encuentren en la perimenopausia o que recientemente hayan alcanzado la postmenopausia, hasta que el estado postmenopáusico esté completamente establecido (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Con el uso de este fármaco se ha informado de letargo, somnolencia, astenia y mareos. Advertir al paciente que, si se producen estos efectos, sus capacidades físicas y/o mentales necesarias para conducir o manejar maquinaria pueden verse disminuidas.

En general, Exemestano se toleró bien en todos los estudios clínicos llevados a cabo con una dosis habitual de 25 mg/día, y los efectos secundarios fueron normalmente de leves a moderados.

La tasa de abandonos debidos a reacciones adversas fue del 7,4% en pacientes con cáncer de mama en estadíos iniciales que recibían tratamiento adyuvante con Exemestano tras un tratamiento inicial adyuvante con tamoxifeno. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron sofocos (22%), artralgia (18%) y fatiga (16%).

La tasa de abandonos debidos a reacciones adversas fue del 2,8% en el total de pacientes con cáncer de mama avanzado. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron sofocos (14%) y náuseas (12%).

La mayoría de las reacciones adversas pueden atribuirse a las consecuencias farmacológicas habituales por deprivación de estrógenos (ej.: sofocos).

Las reacciones adversas notificadas se presentan a continuación clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>10%), frecuentes (>1%, ≤10%), poco frecuentes (>0,1%, ≤1%) y raras (>0,01%, ≤0,1%).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuentes: Anorexia

Trastornos psiquiátricos:

Muy frecuentes: Insomnio

Frecuentes: Depresión

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuentes: Cefalea

Frecuentes: Mareos, síndrome del túnel carpiano

Poco frecuentes: Somnolencia

Trastornos vasculares:

Muy frecuentes: Sofocos

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuentes: Náuseas

Frecuentes: Dolor abdominal, vómitos, estreñimiento, dispepsia, diarrea

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Muy frecuentes: Aumento de la sudoración

Frecuentes: Erupción, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:

Muy frecuentes: Dolor articular y musculoesquelético (*)

Frecuentes: Osteoporosis, fracturas

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:

Muy frecuentes: Fatiga

Frecuentes: Dolor, edema periférico

Poco frecuentes: Astenia

(*) Incluye: artralgia y menos frecuentemente dolor en las extremidades, artrosis, dolor de espalda, artritis, mialgia y rigidez articular.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

En pacientes con cáncer de mama avanzado, se han notificado raramente trombocitopenia y leucopenia. En aproximadamente un 20% de las pacientes tratadas con Exemestano se ha observado una disminución ocasional de los linfocitos, especialmente en las pacientes con una linfopenia preexistente; sin embargo, en estas pacientes los valores medios de los linfocitos no variaron de forma significativa en el tiempo y no se observó un aumento correspondiente de infecciones víricas. Estos efectos no se han observado en pacientes tratadas en los estudios de cáncer de mama en estadíos iniciales.

Trastornos hepatobiliares

Se ha observado una elevación de los parámetros analíticos de la función hepática, incluyendo enzimas, bilirrubina y fosfatasa alcalina.

La tabla que aparece a continuación presenta las frecuencias de los efectos adversos y enfermedades que se han mencionado anteriormente, procedentes del estudio de cáncer de mama en estadíos iniciales (IES), independientemente de su causa, y notificados en pacientes que recibieron tratamiento durante el ensayo clínico y hasta 30 días después de finalizar dicho tratamiento.

En el estudio IES, la frecuencia de acontecimientos cardiacos isquémicos en los brazos de tratamiento de exemestano y tamoxifeno fue de 4,5% frente a 4,2% respectivamente. No se encontró diferencia significativa en ningún acontecimiento cardiovascular individual, incluyendo hipertensión (9,9% frente a 8,4%), infarto de miocardio (0,6% frente a 0,2%) e insuficiencia cardíaca (1,1% frente a 0,7%).

En el estudio IES, exemestano se asoció con una incidencia más alta de hipercolesterolemia en comparación con tamoxifeno (3,7% vs. 2,1%).

En un estudio separado, aleatorizado y doble ciego, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama en estadíos iniciales de bajo riesgo tratadas con exemestano (N=73) o placebo (N=73) durante 24 meses, exemestano se asoció con una reducción media del colesterol HDL plasmático del 7-9%, frente a un incremento del 1% con placebo. Hubo también una reducción de un 5-6% en apolipoproteína A1 en el grupo de exemestano frente al 0-2% para placebo. El efecto sobre el resto de parámetros lipídicos analizados (colesterol total, colesterol LDL, triglicéridos, apolipoproteína-B y lipoproteína-A) fue muy similar en los dos grupos de tratamiento. El significado clínico de estos resultados no está claro.

En el estudio IES, se observó úlcera gástrica en una frecuencia ligeramente mayor en el brazo de exemestano frente al de tamoxifeno (0,7% versus <0,1%). La mayoría de los pacientes en tratamiento con exemestano que presentaban úlcera gástrica, recibieron tratamiento concomitante con antiinflamatorios no esteroideos y/o presentaban antecedentes previos.

Reacciones adversas a partir de la experiencia post-comercialización

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, hepatitis colestática.

Debido a que las reacciones se notifican de forma voluntaria a partir de una población de tamaño desconocido, no siempre es posible estimar la frecuencia de forma fidedigna o establecer una relación causal con el medicamento.

Se han realizado ensayos clínicos con Exemestano administrado en dosis únicas de 800 mg como máximo a voluntarias sanas y de 600mg/día como máximo a mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado; estas dosis fueron bien toleradas. No se conoce la dosis única de Exemestano que podría ocasionar síntomas que supongan una amenaza para la vida. En ratas y perros la dosis única oral letal fue equivalente a 2000 y 4000 veces, respectivamente, la dosis humana recomendada (en base a mg/m2). No existe un antídoto específico para la sobredosificación; el tratamiento debe ser sintomático. Realizar un tratamiento general de soporte, incluyendo una monitorización frecuente de los signos vitales y una vigilancia estrecha del paciente.

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor esteroideo de la aromatasa; agente antineoplásico, código ATC: L02BG06

Exemestano es un inhibidor esteroideo irreversible de la aromatasa estructuralmente relacionado con el sustrato natural androstenodiona. En las mujeres posmenopáusicas la principal fuente de estrógenos se obtiene a través de la transformación de los andrógenos en estrógenos mediante la enzima aromatasa en los tejidos periféricos. La privación de estrógenos que se produce a través de la inhibición de la aromatasa supone un tratamiento eficaz y selectivo del cáncer de mama hormono-dependiente en mujeres posmenopáusicas. En las mujeres posmenopáusicas Exemestano oral redujo de forma significativa las concentraciones séricas de estrógenos a partir de una dosis de 5 mg, alcanzándose una supresión máxima (> 90%) con una dosis de 10 - 25 mg. En las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con una dosis diaria de 25 mg la aromatización en todo el cuerpo se redujo en un 98%.

Exemestano no posee ninguna actividad progestogénica ni estrogénica. La ligera actividad androgénica, probablemente debida al derivado 17-hidro, se ha observado fundamentalmente con dosis altas. En los ensayos clínicos realizados con dosis múltiples diarias, Exemestano no tuvo efectos detectables sobre la biosíntesis adrenal de cortisol ni de aldosterona medidos antes o después de una estimulación con ACTH, lo cual demuestra su selectividad con respecto a otros enzimas implicados en la vía esteroidogénica.

No se requiere, por tanto, una terapia sustitutiva con glucocorticoides ni mineralocorticoides. Incluso con dosis bajas se ha observado que se produce un ligero aumento no dosis dependiente en los niveles séricos de LH y de FSH; este efecto es, sin embargo, previsible debido a la clase farmacológica y probablemente es el resultado del feedback que se produce a nivel hipofisiario debido a la reducción en los niveles de estrógenos que estimulan la secreción hipofisiaria de gonadotropinas también en las mujeres postmenopáusicas.

Tratamiento adyuvante del cáncer de mama en estadíos iniciales

En un estudio multicéntrico, aleatorizado y doble ciego en 4724 pacientes postmenopaúsicas con cáncer de mama y receptor estrogénico positivo o desconocido que habían permanecido sin enfermedad después de recibir tratamiento adyuvante con tamoxifeno durante 2 o 3 años, fueron aleatorizadas a recibir de 2 a 3 años Exemestano (25 mg/día) o tamoxifeno (20 o 30 mg/día) hasta completar un total de 5 años de terapia hormonal.

Después de una mediana de duración del tratamiento de unos 30 meses y una mediana de seguimiento de unos 52 meses, los resultados mostraron que el tratamiento secuencial con Exemestano después de 2 a 3 años de tratamiento adyuvante con tamoxifeno se asoció con una mejoría clínica y estadísticamente significativa en la supervivencia libre de enfermedad (diseasefree survival – DFS) frente a la continuación del tratamiento con tamoxifeno. El análisis mostró que durante el periodo de estudio, Exemestano redujo el riesgo de recurrencia del cáncer de mama un 24% en comparación con tamoxifeno (razón de riesgos o hazard ratio 0,76; p=0,00015). El efecto beneficioso del exemestano sobre el tamoxifeno con respecto a la DFS fue claro con independencia del estado ganglionar o de haber recibido o no quimioterapia previa.

Exemestano también produjo una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama contralateral (razón de riesgos o hazard ratio 0,57: p=0,04158).

En el total de la población del estudio se observó una tendencia a mejorar la supervivencia global on exemestano (222 muertes) al compararlo con tamoxifeno (262 muertes) con una razón de iesgo o hazard ratio de 0,85 (test de log-rank: p=0,07362), lo que supone una reducción del riesgo de muerte del 15% a favor de exemestano. Se observó una reducción del riesgo de muerte estadísticamente significativa del 23% (razón de riesgo o hazard ratio de supervivencia global de ,77; test Chi cuadrado de Wald: p= 0,0069) con exemestano en comparación con tamoxifeno cuando se ajustan los factores de pronóstico previamente especificados (por ejemplo, situación del eceptor de estrógenos, status nodal, quimioterapia previa, uso de terapia hormonal sustitutiva y uso de bisfosfonatos).

Los principales resultados de eficacia en el total de pacientes (población por intención de tratar) y en los pacientes con receptor estrogénico positivo se resumen en la tabla que aparece a continuación.

*Test de Long-rank; Pacientes ER+ = pacientes con receptor estrogénico positivo.

a Supervivencia libre de enfermedad se define como el primer caso de recurrencia local o a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cualquier causa.

b Supervivencia libre de cáncer de mama se define como el primer caso de recurrencia local o a distancia, cáncer de mama contralateral o muerte por cáncer de mama.

c Supervivencia libre de recurrencia a distancia se define como el primer caso de recurrencia a distancia o muerte por cáncer de mama.

d Supervivencia global se define como la incidencia de muerte por cualquier causa.

En el análisis adicional para el subgrupo de pacientes con receptor estrogénico positivo o desconocido, la razón de riesgo o hazard ratio de supervivencia global sin ajustar fue de 0,83 (test de log-rank: p= 0,04250), lo que representa una reducción clínica y estadísticamente significativa del 17% en el riesgo de muerte.

Los resultados de un subestudio óseo demostraron que las mujeres tratadas con Exemestano tras 2 o 3 años de tratamiento con tamoxifeno presentan una moderada reducción en la densidad mineral ósea. En el total de las pacientes incluidas en el estudio, el tratamiento puso de manifiesto que la incidencia de fracturas evaluadas durante los 30 meses del período de tratamiento, fue mayor en las pacientes tratadas con Exemestano en comparación con las tratadas con Tamoxifeno (4,5% y 3,3% respectivamente, p=0,038).

Los resultados del subestudio de endometrio indican que después de 2 años de tratamiento se  produjo una mediana de reducción del grosor endometrial del 33% en las pacientes tratadas con  Exemestano en comparación con las pacientes tratadas con tamoxifeno, en las que no hubo ninguna variación notable. El engrosamiento endometrial, observado al comienzo del tratamiento del estudio, volvió a niveles normales (< 5mm) en el 54% de las pacientes tratadas con Exemestano.

Tratamiento de cáncer de mama avanzado

En un ensayo clínico controlado, randomizado y revisado por expertos, se demostró que la dosis  diaria de 25 mg de Exemestano produce un aumento estadísticamente significativo de la supervivencia, del tiempo hasta la progresión (TP) y del tiempo hasta el fracaso del tratamiento (TFT), en comparación con el tratamiento hormonal estándar con acetato de megestrol en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado que ha progresado después o durante el tratamiento con tamoxifeno, bien sea como terapia adyuvante o como tratamiento en primera línea para la enfermedad avanzada.

Absorción:

Después de la administración oral de Exemestano comprimidos, el exemestano se absorbe rápidamente. La fracción de la dosis absorbida del tracto gastrointestinal es alta. No se conoce la biodisponibilidad absoluta en humanos, aunque se anticipa que está limitada por un gran efecto de primer paso. Un efecto similar dio lugar a una biodisponibilidad absoluta del 5% en ratas y perros. Después de una dosis única de 25 mg se alcanzan unos niveles plasmáticos máximos de 18 ng/ml a las 2 horas. La administración concomitante con alimentos aumenta la biodisponibilidad en un 40%.

Distribución:

El volumen de distribución del exemestano, no corregido para la biodisponibilidad oral, es aproximadamente 20000 l. La cinética es lineal y la vida media de eliminación terminal es de 24 h. La unión a proteínas plasmáticas es del 90% y es independiente de la concentración. El exemestano y sus metabolitos no se unen a los glóbulos rojos.

El exemestano no se acumula de forma inesperada después de dosis repetidas.

Metabolismo y excreción:

El exemestano se metaboliza por oxidación del grupo metileno en la posición 6 por el isoenzima CYP 3A4 y/o reducción del grupo 17-ceto por la aldocetoreductasa seguido por conjugación. El aclaramiento del exemestano es de aproximadamente 500 l/h, no corregido por la biodisponibilidad oral.

Los metabolitos son inactivos o su capacidad para inhibir la aromatasa es menor que la del compuesto original.

La cantidad de fármaco inalterado excretado en orina es del 1% de la dosis. En una semana se eliminó la misma cantidad (40%) de exemestano marcado con 14C en orina y en heces.

Poblaciones especiales

Edad:

No se ha observado que exista una correlación significativa entre la exposición sistémica a Exemestano y la edad de los sujetos.

Insuficiencia renal:

En pacientes con insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina ≤30 ml/min) la exposición sistémica a exemestano fue dos veces más alta en comparación con los voluntarios sanos.

Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.

Insuficiencia hepática:

En pacientes con una insuficiencia hepática moderada o severa, la exposición a exemestano es 2 - 3 veces más alta comparada con los voluntarios sanos. Dado el perfil de seguridad de exemestano, no se considera necesario ajustar la dosis.

Estudios toxicológicos: Los hallazgos en los estudios toxicológicos de dosis repetidas en ratas y perros, como los efectos en los órganos reproductivos y accesorios, fueron generalmente atribuidos a la actividad farmacológica de exemestano, Otros efectos toxicológicos (en hígado, riñón o sistema nervioso central) se observaron solamente en exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición máxima humana, lo que indica la poca relevancia en el uso clínico.

Mutagenicidad: Exemestano no fue genotóxico en bacterias (prueba de Ames), en células V79 de hámster chino, en hepatocitos de ratas ni en las pruebas con micronúcleos de ratón. Aunque exemestano fue clastogénico en linfocitos in vitro no fue clastogénico en dos estudios in vivo.

Toxicidad sobre la reproducción: Exemestano fue embriotóxico en ratas y conejos con niveles de exposición sistémica similares a los obtenidos en humanos con 25 mg/día. No hubo evidencia de que se produjera teratogenicidad.

Carcinogenicidad: En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas hembra, no se observaron tumores relacionados con el tratamiento. En ratas macho el estudio se finalizó en la semana 92 debido a muerte prematura por nefropatía crónica. En un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratones, se observó un incremento de la incidencia de neoplasias hepáticas en ambos sexos a las dosis intermedia y alta (150 y 450 mg/kg/dia). Este hallazgo se considera que está relacionado con la inducción de enzimas microsomales hepáticas, un efecto observado en ratones pero no en ensayos clínicos. También se observó un incremento de la incidencia de adenoma tubular renal en ratones macho a la dosis alta (450 mg/kg/dia). Este cambio se considera que es específico de género y especie y se produjo a un nivel de dosis que representa una exposición del orden de 63 veces mayor que la que se produce en humanos a dosis terapéutica. Ninguno de estos efectos observados se considera que es clínicamente relevante para el tratamiento de pacientes con exemestano.

Núcleo del comprimido:

Celulosa microcristalina

Crospovidona

Estearato de magnesio

Glicolato sódico de almidón (almidón de patata)

Hipromelosa

Manitol

Polisorbato 80

Sílice coloidal anhidra.

Recubrimiento:

Opadry Blanco (dióxido de titanio E171, hipromelosa E464 y macrogol 400).

No procede.

30 meses.

No requiere condiciones especiales de conservación.

30 comprimidos en blisters (PVC-PVDC-Aluminio).

Ninguna especial.

Kern Pharma, S.L.

Venus, 72 – Pol. Ind. Colón II

08228 Terrassa - Barcelona

España

Enero 2011