IMIPENEM/CILASTATINA AUROVITAS 500 mg/500 mg POLVO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG   

Cada vial contiene 500 mg de imipenem (en forma de 530 mg de imipenem monohidrato) y 500 mg de cilastatina (en forma de 530 mg de sal sódica de cilastatina).

Excipiente con efecto conocido:

Imipenem/Cilastatina Aurovitas 500 mg/500 mg polvo para solución para perfusión contiene 20 mg de hidrogenocarbonato de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución para perfusión.

Polvo blanco a amarillo claro.

Imipenem/cilastatina está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos y niños de 1 año o más (ver secciones 4.4 y 5.1):

-              infecciones intra-abdominales complicadas

-              neumonía grave, incluidas neumonía hospitalaria y asociada a ventilación

-              infecciones intraparto y posparto

-              infecciones complicadas del tracto urinario

-              infecciones complicadas de piel y de tejidos blandos

Imipenem/cilastatina puede utilizarse en el manejo de pacientes neutropénicos con fiebre que se sospeche que obedece a una infección bacteriana.

Tratamiento de pacientes con bacteriemia que se produce en asociación con o se sospecha que se asocia a cualquiera de las infecciones enumeradas anteriormente.

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso apropiado de agentes antimicrobianos.

-              Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-              Hipersensibilidad a cualquier otro agente antibacteriano carbapenémico.

-              Hipersensibilidad grave (por ej. reacción anafiláctica, reacción cutánea grave) a algún tipo de agente antibacteriano betalactámico (por ej. penicilinas o cefalosporinas).

Generales

La selección de imipenem/cilastatina para tratar a un paciente individual debe tener en cuenta la idoneidad del uso de un agente antibacteriano de tipo carbapenem en base a factores como la gravedad de la infección, la prevalencia de resistencia a otros agentes antibacterianos adecuados y el riesgo de selección de bacterias resistentes a carbapenemes.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad (anafilácticas) graves y ocasionalmente mortales en pacientes que recibían tratamiento con betalactámicos. Es más probable que se produzcan estas reacciones en personas con antecedentes de sensibilidad a múltiples alérgenos. Antes de iniciar tratamiento con imipenem/cilastatina, se debe hacer una encuesta cuidadosa acerca de reacciones de hipersensibilidad previas a carbapenemes, penicilinas, cefalosporinas, otros betalactámicos y otros alérgenos (ver sección 4.3). Si se produce una reacción alérgica a imipenem/cilastatina, suspenda inmediatamente el tratamiento. Las reacciones anafilácticas graves requieren tratamiento de urgencia inmediato.

Trastornos hepáticos

Se debe vigilar estrechamente la función hepática durante el tratamiento con imipenem/cilastatina debido al riesgo de toxicidad hepática (tal como aumento de las transaminasas, insuficiencia hepática y hepatitis fulminante).

Uso en pacientes con enfermedad hepática: se debe vigilar la función hepática en los pacientes con antecedentes de trastornos hepáticos durante el tratamiento con imipenem/cilastatina. No es necesario el ajuste de la dosis (ver sección 4.2).

Trastornos hematológicos

Durante el tratamiento con imipenem/cilastatina se podría desarrollar una prueba de Coombs directa o indirecta positiva.

Espectro antibacteriano

Se debe tener en cuenta el espectro antibacteriano de imipenem/cilastatina antes de comenzar cualquier tratamiento empírico, especialmente en enfermedades potencialmente mortales. Además, es necesario tener precaución, debido a la limitada sensibilidad a imipenem/cilastatina de patógenos específicos asociados, p. ej., a infecciones bacterianas de piel y tejidos blandos. El uso de imipenem/cilastatina no es de elección para el tratamiento de estos tipos de infecciones, a menos que el patógeno está ya documentado y se sepa que es sensible o existe una sospecha muy elevada de que los patógenos más probables serían sensibles a este tratamiento. Podría estar indicado el uso simultáneo de un agente anti-SARM (Staphylococcus aureus resistente a meticilina) adecuado, en las indicaciones aprobadas, cuando se sospeche o se demuestre que existen infecciones producidas por este patógeno. Podría estar indicado el uso simultáneo de un aminoglucósido, en las indicaciones aprobadas, cuando se sospeche o se haya demostrado que existen infecciones causadas por Pseudomonas aeruginosa (ver sección 4.1).

Interacción con ácido valproico

No se recomienda el uso simultáneo de imipenem/cilastatina y ácido valproico/valproato sódico (ver sección 4.5).

Clostridium difficile

Se han notificado colitis asociada a antibióticos y colitis pseudomembranosa con imipenem/cilastatina y con casi todos los demás agentes antibacterianos y pueden ser desde leves hasta potencialmente mortales. Es importante valorar este diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del uso de imipenem/cilastatina (ver sección 4.8). Se debe valorar la suspensión del tratamiento con imipenem/cilastatina y la administración de tratamiento específico para Clostridium difficile. No se deben administrar medicamentos que inhiban el peristaltismo.

Meningitis

Imipenem/cilastatina no está recomendado para la terapia de meningitis.

Insuficiencia renal

Imipenem/cilastatina se acumula en pacientes con la función renal disminuida. Si la dosis no se ajusta a la función renal, pueden producirse reacciones adversas en el SNC, ver la sección 4.2 y el apartado “Trastornos del sistema nervioso central” en esta sección.

Trastornos del sistema nervioso central

Se han notificado reacciones adversas en el SNC, como actividad mioclónica, estados confusionales o crisis convulsivas, especialmente cuando se superaron las dosis recomendadas de acuerdo con la función renal y el peso corporal. Estas experiencias se han notificado especialmente en pacientes con trastornos del SNC (p. ej., lesiones cerebrales o antecedentes de convulsiones) y/o compromiso de la función renal, en los que se podría producir acumulación de los fármacos administrados. Por tanto, se insta al cumplimiento estricto de las pautas de dosis recomendadas especialmente en estos pacientes (ver sección 4.2). Se debe continuar el tratamiento con anticonvulsivantes en pacientes con antecedentes convulsivos.

Se debe prestar especial atención a los síntomas neurológicos o las convulsiones en niños, con factores de riesgo de padecer crisis convulsivas o en tratamiento simultáneo con medicamentos que reducen el umbral de las mismas.

Se debe evaluar neurológicamente a los pacientes si se producen temblores focales, mioclonías o crisis y se les debe instaurar un tratamiento con anticonvulsivantes, si no lo recibían ya. Si los síntomas del SNC continúan, debe reducirse o suspenderse la dosis de imipenem/cilastatina.

Los pacientes con un aclaramiento de creatinina =5 ml/min/1,73 m2 no deben recibir imipenem/cilastatina a menos que se instaure hemodiálisis en el plazo de 48 horas. En pacientes en hemodiálisis, sólo se recomienda imipenem/cilastatina cuando el beneficio supera el riesgo potencial de crisis (ver sección 4.2).

Población pediátrica

Los datos clínicos son insuficientes para recomendar el uso de imipenem/cilastatina en niños menores de 1 año de edad o pacientes pediátricos con insuficiencia renal (creatinina sérica > 2 mg/dl). Véase también más arriba en Trastornos del Sistema nervioso central.

Imipenem/Cilastatina Aurovitas 500 mg/500 mg polvo para solución para perfusión.

Este medicamento contiene 1,6 mmol (o 37,6 mg) de sodio por dosis, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Se han notificado convulsiones generalizadas en pacientes que recibieron ganciclovir y imipenem/cilastatina. No se deben utilizar simultáneamente estos medicamentos a menos que el beneficio potencial supere a los riesgos.

Se han notificado descensos de los niveles de ácido valproico que podrían caer por debajo del rango terapéutico cuando se administró ácido valproico simultáneamente con agentes de tipo carbapenem. Los niveles reducidos de ácido valproico pueden conducir a control insuficiente de las crisis; por tanto, no se recomienda el uso simultáneo de imipenem y ácido valproico/valproato sódico y deben valorarse tratamientos antibacterianos o anticonvulsivantes alternativos (ver sección 4.4).

Anticoagulantes orales

La administración simultánea de antibióticos con warfarina podría potenciar sus efectos anticoagulantes.

Se han notificado numerosos informes que describen el aumento del efecto anticoagulante de los medicamentos anticoagulantes orales, incluida warfarina, en pacientes que recibían simultáneamente agentes antibacterianos. El riesgo podría variar con la infección subyacente, la edad y el estado general del paciente, de manera que es difícil evaluar la contribución del antibiótico al aumento del INR (ratio internacional normalizado). Se recomienda vigilar con frecuencia el INR durante y poco después de la administración simultánea de antibióticos con un agente anticoagulante oral.

La administración simultánea de imipenem/cilastatina y probenecid produjo un aumento mínimo de los niveles plasmáticos y la semivida plasmática de imipenem. La recuperación urinaria de imipenem activo (no metabolizado) disminuyó hasta aproximadamente el 60% de la dosis cuando se administró imipenem/cilastatina con probenecid. La administración simultánea de imipenem/cilastatina y probenecid aumentó al doble el nivel plasmático y la semivida de cilastatina, pero no tuvo efectos sobre la recuperación urinaria de cilastatina.

Embarazo

No hay estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de imipenem/cilastatina en mujeres embarazadas.

Los estudios en monas gestantes han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3.). No se conoce el riesgo potencial en humanos.

Sólo se debe utilizar imipenem/cilastatina durante el embarazo si el posible beneficio justifica el posible riesgo para el feto.

Lactancia

Imipenem y cilastatina se excretan en pequeñas cantidades en la leche materna. Por tanto, es poco probable que el lactante se vea expuesto a cantidades significativas. Si se considera necesario el uso de imipenem/cilastatina, se debe sopesar el beneficio de la lactancia materna para el niño con el posible riesgo para el niño.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre los efectos potenciales del tratamiento de imipenem/cilastatina sobre la fertilidad en varones o mujeres.

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, existen algunos efectos secundarios (como alucinaciones, mareo, somnolencia y vértigo) asociados a este producto que podrían afectar a la capacidad de algunos pacientes para conducir o utilizar maquinaria (ver sección 4.8).

En ensayos clínicos que incluyeron a 1.723 pacientes tratados con imipenem/cilastatina intravenoso, las reacciones adversas sistémicas comunicadas con más frecuencia, consideradas al menos posiblemente relacionadas con el tratamiento, fueron náuseas (2,0%), diarrea (1,8%), vómitos (1,5%), erupción cutánea (0,9%), fiebre (0,5%), hipotensión (0,4%), convulsiones (0,4%) (ver sección 4.4), mareos (0,3%), prurito (0,3%), urticaria (0,2%), somnolencia (0,2%). Del mismo modo, las reacciones adversas locales notificadas con más frecuencia fueron flebitis/tromboflebitis (3,1%), dolor en el lugar de la inyección (0,7%), eritema en el lugar de la inyección (0,4%) e induración de la vena (0,2%). También se comunican con frecuencia aumentos de las transaminasas séricas y de la fosfatasa alcalina.

Se han notificado las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos o durante la experiencia postcomercialización.

Todas las reacciones adversas se enumeran por clase órgano/sistema y frecuencia: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden de gravedad decreciente.

Población pediátrica (≥3 meses de edad)

En estudios de 178 pacientes pediátricos ≥3 meses de edad, las reacciones adversas notificadas fueron coherentes con las notificadas en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

Los síntomas de sobredosis que pueden producirse son coherentes con el perfil de reacciones adversas; pueden incluir convulsiones, confusión, temblores, náuseas, vómitos, hipotensión, bradicardia. No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con imipenem/cilastatina.

Imipenem-cilastatina sódica es hemodializable. Sin embargo, se desconoce su utilidad en caso de sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, carbapenemes, Código ATC: J01D H51

Mecanismo de acción

Imipenem/cilastatina consta de dos componentes: Imipenem y cilastatina sódica en una proporción 1:1 en peso.

Imipenem, también conocido como N-formimidoil-tienamicina, es un derivado semisintético de la tienamicina, el compuesto original producido por la bacteria filamentosa Streptomyces cattleya.

Imipenem ejerce su actividad bactericida inhibiendo la síntesis de la pared celular bacteriana en bacterias Gram-positivas y Gram-negativas a través de la unión a proteínas transportadoras de penicilinas (PBP).

Cilastatina sódica es un inhibidor competitivo, reversible y específico de la deshidropeptidasa-I, la enzima renal que metaboliza e inactiva el imipenem. Carece de actividad antibacteriana intrínseca y no afecta a la actividad antibacteriana de imipenem.

Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD)

De forma similar a otros agentes antibacterianos betalactámicos, se ha demostrado que el tiempo durante el cual las concentraciones de imipenem superan la CMI (T>CMI) es lo que mejor se correlaciona con la eficacia.

Mecanismos de resistencia

La resistencia al imipenem podría deberse a lo siguiente:

-              Disminución de la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias Gram-negativas (debido a disminución de la producción de porinas)

-              Imipenem podría ser eliminado activamente desde la célula con una bomba de flujo.

-              Reducción de la afinidad de las PBP por imipenem

-              Imipenem es estable a la hidrólisis producida por la mayoría de las betalactamasas, incluidas las penicilinasas y las cefalosporinasas producidas por bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, a excepción de las betalactamasas que hidrolizan carbapenemes, relativamente raras. Las especies resistentes a otros carbapenemes generalmente expresan resistencia cruzada al imipenem. No existe resistencia cruzada basada en la diana entre imipenem y agentes de las clases de las quinolonas, los aminoglucósidos, los macrólidos y las tetraciclinas.

Puntos de corte

Los puntos de corte de CMI del EUCAST para distinguir los patógenos sensibles (S) de los resistentes (R) son los siguientes (v 1,1 2010-04-27):

-              Enterobacteriaceae 1: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

-              Pseudomonas spp 2: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

-              Acinetobacter spp.: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

-              Staphylococcus spp. 3: Deducida a partir de la sensibilidad a la cefoxitina

-              Enterococcus spp.: S ≤4 mg/l, R >8 mg/l

-              Streptococcus A, B, C, G: La sensibilidad a los betalactámicos de los estreptococos beta-hemolíticos de grupos A, B, C y G se deduce a partir de la sensibilidad a la penicilina.

-              Streptococcus pneumoniae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

-              Otros estreptococos 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

-              Haemophilus influenzae 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

-              Moraxella catarrhalis 4: S ≤2 mg/l, R >2 mg/l

-              Neisseria gonorrhoeae: Hay pruebas insuficientes de que la Neisseria gonorrhoeae sea un buen objetivo para el tratamiento con imipenem.

-              Anaerobios Gram-positivos: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

-              Anaerobios Gram-negativos: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

-              Puntos de corte no relacionados con especies específicas 5: S ≤2 mg/l, R >8 mg/l

1              Las especies de Proteus y Morganella no se consideran dianas susceptibles de tratamiento con imipenem.

2              Los puntos de corte para Pseudomonas se relacionan con tratamiento frecuente a dosis altas (1 g cada 6 horas).

3              La sensibilidad de los estafilococos a los carbapenemes se deduce a partir de la sensibilidad a la cefoxitina.

4              Las cepas con valores de CMI por encima del punto de corte de sensibilidad son muy raras o todavía no se han comunicado. La identificación y las pruebas de sensibilidad antimicrobiana sobre cualquiera de dichos aislados deben repetirse y si se confirma el resultado, debe enviarse el aislado a un laboratorio de referencia. Hasta que haya pruebas relativas a la respuesta clínica de aislados confirmados con CMI por encima del punto de corte actual de resistencia, deben notificarse como resistentes.

5              El punto de corte no relacionado con ninguna especie específica se ha determinado fundamentalmente de acuerdo con datos FC/FD y es independiente de las distribuciones de CMI de especies concretas. Se utilizan sólo en especies no mencionadas en la revisión de los puntos de corte relacionados con especies específicas o en las notas al pie.

Sensibilidad

La prevalencia de resistencia adquirida podría variar geográficamente y con el tiempo, en especies seleccionadas, y es deseable conocer la información local sobre resistencia, especialmente al tratar infecciones graves. Cuando sea necesario, se debe solicitar asesoramiento a expertos cuando la prevalencia local de resistencia sea tal que la utilidad del agente, en al menos algún tipo de infección, sea cuestionable.

* Todos los estafilococos resistentes a meticilina son resistentes a imipenem/cilastatina.

** Se utiliza el punto de corte de EUCAST no relacionado con especies específicas.

Imipenem

Concentraciones plasmáticas

En voluntarios sanos, la perfusión intravenosa de imipenem/cilastatina a lo largo de 20 minutos produjo niveles plasmáticos máximos de imipenem que oscilaban de 12 a 20 μg/ml para la dosis de 250 mg/250 mg, de 21 a 58 μg/ml para la dosis de 500 mg/500 mg y de 41 a 83 μg/ml para la dosis de 1000 mg/1000 mg. Los niveles plasmáticos máximos medios de imipenem después de las dosis de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg y 1000 mg /1000 mg fueron 17, 39 y 66 μg/ml, respectivamente. A estas dosis, los niveles plasmáticos de imipenem caen por debajo de 1 μg/ml o menos en cuatro a seis horas.

Distribución

La unión de imipenem a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 20%.

Biotransformación y eliminación

Cuando se administra solo, imipenem se metaboliza en los riñones por parte de la deshidropeptidasa-I. Las recuperaciones urinarias individuales variaron del 5 al 40%, con un promedio de recuperación del 15-20% en varios estudios.

Cilastatina es un inhibidor específico de la enzima deshidropeptidasa-I e inhibe eficazmente el metabolismo de imipenem, de modo que la administración simultánea de imipenem y cilastatina permite alcanzar niveles antibacterianos terapéuticos de imipenem tanto en la orina como en el plasma.

La semivida plasmática de imipenem fue de una hora. Aproximadamente el 70% del antibiótico administrado se recuperó intacto en la orina en el plazo de diez horas y no se detectó más excreción urinaria de imipenem. Las concentraciones urinarias de imipenem superaron los 10 µg/ml durante hasta ocho horas después de una dosis de 500 mg/500 mg de imipenem/cilastatina. El resto de la dosis administrada se recuperó en la orina como metabolitos sin actividad antibacteriana y la eliminación fecal de imipenem fue prácticamente nula.

No se ha observado acumulación de imipenem en el plasma o la orina con regímenes de imipenem/cilastatina, administrados con frecuencias de hasta cada seis horas, en pacientes con función renal normal.

Cilastatina

Concentraciones plasmáticas

Los niveles plasmáticos máximos de cilastatina, después de una perfusión intravenosa de 20 minutos de imipenem/cilastatina, oscilaron de 21 a 26 μg/ml para la dosis de 250 mg/250 mg, de 21 a 55 μg/ml con la dosis de 500 mg/500 mg y de 56 a 88 μg/ml con la dosis de 1000 mg/1000 mg. Los niveles plasmáticos máximos medios de cilastatina después de las dosis de 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg y 1000 mg /1000 mg fueron 22, 42 y 72 μg/ml, respectivamente.

Distribución

La unión de cilastatina a proteínas séricas humanas es de aproximadamente el 40%.

Biotransformación y eliminación

La semivida plasmática de cilastatina es de aproximadamente una hora. Aproximadamente el 70-80% de la dosis de cilastatina se recuperó inalterada en la orina como cilastatina en el plazo de 10 horas después de la administración de imipenem/cilastatina. Posteriormente, no apareció más cilastatina en la orina. Aproximadamente el 10% se encontró como metabolito N-acetilo, que tiene actividad inhibidora frente a la deshidropeptidasa comparable a la de cilastatina. La actividad de la deshidropeptidasa-I en el riñón volvió a niveles normales poco después de la eliminación de cilastatina del torrente sanguíneo.

Insuficiencia renal

Después de una dosis intravenosa única de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatina, el área bajo la curva (AUC) para imipenem se multiplicó por 1,1, 1,9 y 2,7 en sujetos con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina (ClCr) 50-80 ml/min/1,73 m2), moderada (ClCr 30-<50 ml/min/1,73 m2) y grave (ClCr <30 ml/min/1,73 m2), respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal (ClCr >80 ml/min/1,73 m2) y las AUC de cilastatina se multiplicaron por 1,6, 2,0 y 6,2 en sujetos con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. Después de una dosis intravenosa única de 250 mg/250 mg de imipenem/cilastatina administrada 24 horas después de la hemodiálisis, las AUC de imipenem y cilastatina fueron 3,7 y 16,4 veces mayores, respectivamente, en comparación con sujetos con función renal normal. La recuperación urinaria, el aclaramiento renal y el aclaramiento plasmático de imipenem y cilastatina disminuyen al disminuir la función renal después de la administración intravenosa de imipenem/cilastatina. Es necesario el ajuste de la dosis para pacientes con deterioro de la función renal (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No se ha establecido la farmacocinética de imipenem en pacientes con insuficiencia hepática. Debido a la magnitud limitada del metabolismo hepático de imipenem, no se espera que su farmacocinética se vea afectada por la insuficiencia hepática. Por tanto, no se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver sección 4.2).

Pacientes pediátricos

El aclaramiento promedio (Cl) y volumen de distribución (Vd) de imipenem fueron aproximadamente un 45% mayor en pacientes pediátricos (3 meses a 14 años) en comparación con adultos. El AUC para imipenem después de la administración de 15/15 mg/kg de peso corporal de imipenem/cilastatina a pacientes pediátricos fue aproximadamente un 30% mayor que la exposición en adultos que recibieron una dosis de 500 mg/500 mg. A la dosis más alta, la exposición después de la administración de 25/25 mg/kg de imipenem/cilastatina a niños fue un 9% más alta en comparación con la exposición en adultos que recibieron una dosis de 1.000 mg/1.000 mg.

Personas de edad avanzada

En voluntarios de edad avanzada sanos (de 65 a 75 años de edad con función renal normal para su edad), la farmacocinética de una dosis única de imipenem/cilastatina 500 mg/500 mg administrados por vía intravenosa a lo largo de 20 minutos fue coherente con la esperada en sujetos con insuficiencia renal leve en los que no se considera necesaria la modificación de la dosis. Las semividas plasmáticas medias de imipenem y cilastatina fueron de 91 ± 7,0 minutos y 69 ± 15 minutos, respectivamente. La administración de múltiples dosis no tiene efecto sobre la farmacocinética de imipenem o cilastatina y no se observó acumulación de imipenem/cilastatina (ver sección 4.2).

Los datos preclínicos no revelan un riesgo especial para los seres humanos en base a los estudios de toxicidad de dosis repetidas y genotoxicidad.

Los estudios en animales demostraron que la toxicidad producida por imipenem, como entidad única, se limitó al riñón. La administración simultánea de cilastatina con imipenem en una proporción 1:1 previno los efectos nefrotóxicos de imipenem en conejos y monos. Las pruebas disponibles sugieren que cilastatina previene la nefrotoxicidad impidiendo la entrada del imipenem en las células tubulares.

Un estudio teratológico en macacos hembra gestantes que recibieron imipenem-cilastatina sódica a dosis de 40/40 mg/kg/día (inyección de bolo intravenoso) produjo toxicidad materna, incluidos vómitos, inapetencia, pérdida de peso corporal, diarrea, aborto y muerte en algunos casos. Cuando se administraron dosis de imipenem-cilastatina sódica (aproximadamente 100/100 mg/kg/día o aproximadamente 3 veces la dosis intravenosa habitual diaria recomendada en seres humanos) a macacos hembra gestantes a un ritmo de perfusión intravenosa que simula el uso clínico en seres humanos, hubo una intolerancia materna mínima (vómitos ocasionales), no hubo muertes maternas ni evidencia de teratogenia, pero sí un aumento de la pérdida embrionaria en relación con los grupos control (ver sección 4.6).

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinógeno de imipenem-cilastatina.

Hidrogenocarbonato de sodio.

Este medicamento no se debe mezclar con solución de lactato.

Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos excepto con los mencionados en la sección 6.6.

3 años

Después de la reconstitución:

Las soluciones diluidas se deben utilizar inmediatamente. El intervalo de tiempo entre el comienzo de la reconstitución y la finalización de la perfusión intravenosa no debe ser superior a dos horas.

El vial con Imipenem/Cilastatina Aurovitas en seco no requiere condiciones especiales de conservación.

No congelar la solución reconstituida.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

Imipenem/Cilastatina Aurovitas 500 mg se presenta en viales de vidrio tipo III incoloro con una capacidad de 20 ml y cerrados con un tapón de goma de bromobutilo de 20 mm de diámetro y una tapa flip-off.

Tamaño del envase:

1 x vial de 500 mg

10 x vial de 500 mg

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Cada vial es exclusivamente para uso único.

Preparación de la solución intravenosa

La siguiente tabla se proporciona para facilitar la reconstitución de Imipenem/Cilastatina Aurovitas para perfusión intravenosa.

Reconstitución de Imipenem/Cilastatina Aurovitas 500 mg:

El contenido de los viales se debe disolver y transferir a una solución para perfusión apropiada hasta alcanzar un volumen de 100 ml.

Un procedimiento que se sugiere es añadir aproximadamente 10 ml de la solución para perfusión (ver “Compatibilidad y estabilidad”) al vial. Agitar bien y transferir la suspensión resultante al frasco de la solución para perfusión.

PRECAUCIÓN: LA SUSPENSIÓN NO ES PARA PERFUSIÓN DIRECTA.

Repetir con 10 ml adicionales de la solución para asegurar la transferencia completa del contenido del vial al frasco de la solución para perfusión. Enrasar a 100,0 con la misma solución para perfusión. La mezcla resultante se debe agitar hasta obtener una solución transparente.

La concentración de la solución reconstituida, siguiendo el procedimiento anteriormente descrito, es de aproximadamente 5 mg/ml tanto para imipenem como para cilastatina.

La solución reconstituida se debe inspeccionar visualmente antes de la administración por si hubiera partículas y/o cambio de color. Una vez reconstituida, la solución de imipenem/cilastatina varía de incolora a amarilla. La variación de color en este rango no afecta a la potencia del producto.

Compatibilidad y estabilidad 

Las soluciones reconstituidas se deben utilizar inmediatamente. El intervalo de tiempo entre el comienzo de la reconstitución y la finalización de la perfusión intravenosa no debe ser superior a dos horas.

Imipenem/Cilastatina Aurovitas se puede reconstituir en agua para inyectables o en una solución para perfusión de cloruro de sodio 9?mg/ml (0,9%).

No congelar la solución reconstituida.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Eugia Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana, FRN 1914

Malta

72.637

Fecha de la primera autorización: Febrero de 2011

Renovación de la autorización: Diciembre de 2014

Enero 2018

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).