OPGENRA 3,3 mg POLVO PARA SUSPENSION PARA IMPLANTACION   

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

OPGENRA Polvo para susp. para implantación

  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 1 g de polvo que contiene 3,3 mg de eptotermina alfa*.

Tras su reconstitución, Opgenra contiene 1 mg/ml de eptotermina alfa.

*Eptotermina alfa es proteína osteogenética humana recombinante 1 (OP-1) obtenida a partir de células de ovario de hámster chino (CHO).

Para consultar la lista completa de los excipientes, ver sección 6.1.

  3. - FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para suspensión para implantación.
El polvo que contiene el principio activo es un granulado de color blanco a blanquecino.
El polvo que contiene el excipiente carmelosa (carboximetilcelulosa) es de color blanco amarillento.

  4. - DATOS CLÍNICOS

  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

Opgenra está indicado para la fusión vertebral lumbar posterolateral en pacientes adultos con espondilolistesis en los que el autoinjerto ha fracasado o está contraindicado.

  4.2 - Posología y administración de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

 

  4.3 - Contraindicaciones de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

No se debe utilizar Opgenra en pacientes:

• con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1;
• que tengan una enfermedad autoinmune conocida, como enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, síndrome de Sjögren y dermatomiositis/polimiositis;
• con infección activa en la zona de fusión vertebral o antecedentes de infecciones recurrentes;
• que presentan trastornos vasculares y de la integridad cutánea en la zona de la fusión vertebral;
• con antecedentes de exposición previa a cualquier producto que contenga una proteína morfogenética ósea(BMP);
• con una patología maligna activa o en tratamiento por una patología maligna,
• que requieren artrodesis debido a una enfermedad ósea metabólica o tumor.

Opgenra está contraindicado en niños de 0 a 12 años de edad, adolescentes de 12 a 18 años de edad y en caso de inmadurez esquelética.

  4.4 - Advertencias y Precauciones de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

La utilización de Opgenra no garantiza la fusión, por lo que puede ser necesaria alguna intervención quirúrgica adicional.

Contención

El material implantado desplazado de la zona de fusión puede producir osificación ectópica en los tejidos circundantes y posibles complicaciones. Por lo tanto, Opgenra sólo puede administrarse en el lugar de la fusión si se dispone de una visión adecuada y con sumo cuidado. Debe prestarse especial atención para evitar cualquier pérdida de Opgenra debido a irrigación, cierre defectuoso del tejido circundante o hemostasia inadecuada. Las observaciones con TAC han sugerido que durante el postoperatorio se puede producir un desplazamiento medial significativo de Opgenra, que puede dar lugar a la formación de hueso en la zona medial. Este fenómeno debe tenerse en cuenta durante el seguimiento de los pacientes mediante TAC o radiografías.

Respuesta inmunitaria

En un ensayo clínico de este medicamento, se detectaron anticuerpos frente a la proteína eptotermina alfa en 194 de 207 (94%) pacientes tratados con dicho producto y en 18 de 86 (21%) pacientes tratados con autoinjerto de hueso (grupo control). El 26% de los pacientes tratados con el producto produjo anticuerpos con capacidad neutralizadora, frente al 1% en el grupo control. La respuesta de anticuerpos máxima se observó a los 3 meses tras el tratamiento. Ningún paciente presentaba anticuerpos neutralizadores 2 años después del tratamiento. No está clara cuál es la significación clínica de estos anticuerpos. Los resultados del ensayo clínico sugieren que no parece haber ninguna asociación entre los anticuerpos neutralizadores y el desarrollo de efectos adversos relacionados conel sistema inmunitario. No obstante, deberá tenerse en cuenta la respuesta inmunitaria frente a eptotermina alfa y realizarse las pruebas adecuadas y validadas para detectar la presencia de anticuerpos en suero en aquellos casos en los que se sospeche de la existencia de un efecto inmunomodulador no deseado, incluidos aquellos casos en los que el medicamento no resulte eficaz.

Opgenra sólo puede utilizarse una vez en cada paciente. No se recomienda la utilización repetida de este medicamento. Los estudios realizados con anticuerpos anti-OP-1 han demostrado cierta reactividad cruzada con las proteínas morfogenéticas óseas BMP-5 y BMP-6 de estructura íntimamente relacionada. Los anticuerpos anti-OP-1 tienen la capacidad de neutralizar la actividad biológica in vitro de, al menos, BMP-6. Por lo tanto, tras una segunda administración de Opgenra, puede existir riesgo de desarrollar autoinmunidad hacia las proteínas BMP endógenas.

Insuficiencia renal y hepática

La experiencia de utilización de Opgenra en pacientes con alteración renal o hepática es limitada, por lo que se recomienda tener cuidado si se utiliza en dichos pacientes.

Uso en columna cervical

No se han realizado ensayos clínicos para investigar la eficacia y seguridad de este medicamento en cirugía de columna cervical; en consecuencia, no se puede recomendar su utilización fuera de la región lumbar de la columna vertebral.

Uso con rellenos óseos sintéticos

No se recomienda la utilización concomitante de Opgenra con un relleno óseo sintético (ver sección 4.5).

  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

No se han realizado estudios de interacciones.

Los datos de seguimiento postcomercialización indican que el uso de este medicamento en combinación con un relleno óseo sintético puede provocar un aumento de la inflamación local, infección y la migración ocasional de los materiales implantados (ver sección 4.4).

  4.6 - Embarazo y Lactancia de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

Mujeres en edad fértil

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces al menos durante los 2 años posteriores al tratamiento. Las mujeres en edad fértil deben informar al cirujano de la posibilidad de embarazo antes del tratamiento con Opgenra.

Embarazo

Los estudios realizados en animales no permiten descartar posibles efectos de los anticuerpos anti-OP- 1 sobre el desarrollo embrionario y fetal (ver sección 5.3). Debido a los riesgos desconocidos para el feto en relación con el potencial desarrollo de anticuerpos neutralizadores de la proteína OP-1, Opgenra no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los posibles beneficios justifiquen los riesgos para el feto (ver sección 5.3).

Lactancia

En estudios en animales se ha observado excreción de anticuerpos anti-OP-1 de clase IgG en la leche. Como la IgG humana se secreta en la leche humana y se desconoce el posible daño que podría causar al lactante, las mujeres no deben dar el pecho durante el tratamiento con Opgenra (ver sección 5.3). Opgenra sólo se debe administrar a mujeres en periodo de lactancia cuando el médico decida que los beneficios son superiores a los riesgos. Se recomienda suspender la lactancia después del tratamiento.

  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

Opgenra no produce efectos farmacológicos conocidos sobre el rendimiento ni la coordinación neuromotora, por lo que es poco probable que afecte a la capacidad para conducir o utilizar máquinas.

  4.8 - Reacciones Adversas de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

Resumen del perfil de seguridad

Opgenra se implanta mediante un proceso de intervención quirúrgica invasiva, realizado bajo anestesia general. Algunos de las reacciones adversas registrados durante los ensayos clínicos sobre este tipo de intervención quirúrgica, y no específicamente provocados por el material implantado, son: infección de la herida superficial, dehiscencia de la herida, osteomielitis, complicaciones del soporte mecánico, formación de hematoma, náuseas, vómitos, fiebre y dolor. La frecuencia e intensidad de los efectos adversos postquirúrgicos no deseables fue similar en los grupos de tratamiento y control. El patrón de los efectos adversos postquirúrgicos no relacionados varió en función de la extensión del trauma quirúrgico, las complicaciones del procedimiento y el estado de salud del paciente antes de la intervenciónquirúrgica.

Tabla de reacciones adversas

Las siguientes reacciones adversas fueron notificados como posiblemente relacionados con Opgenra. La frecuencia de reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla se basa en los siguientes criterios:

muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muy rara (≤1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones	Frecuentes: infección postquirúrgica
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Poco frecuentes: inflamación localizada Frecuencia no conocida: complicaciones en el lugar del implante (p. ej., absceso, induración en el lugar del implante, dolor, edema, fiebre)
Trastornos del sistema inmunitario	Frecuencia no conocida: hipersensibilidad, urticaria
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Frecuentes: dehiscencia de la herida, secreción pseudoartrosis Poco frecuentes: migración del producto cuando se mezcla con rellenos óseos sintéticos, seroma Frecuencia no conocida: complicaciones después del procedimiento (p. ej., supuración después del procedimiento, inflamación, otras complicaciones de la herida)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes: aumento de formación ósea (osificación heterotópica) Frecuencia no conocida: osteólisis
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes: eritema

Enfermedades concomitantes previas

En las poblaciones del estudio, algunos pacientes con enfermedades concomitantes previas frecuentes (p. ej., trastornos cardiovasculares, respiratorios o genitourinarios, neoplasias) presentaron exacerbaciones de estas enfermedades durante el periodo de seguimiento a largo plazo (tres años). Se debe identificar a los pacientes con un historial conocido de enfermedad cardiaca o infecciones frecuentes, para hacer un seguimiento más de cerca tras la cirugía.

Interacción con rellenos óseos sintéticos

Los datos de seguimiento postcomercialización indican que el uso de este medicamento en combinación con un relleno óseo sintético puede provocar un aumento de la inflamación local, infección y la migración ocasional de los materiales implantados.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

  4.9 - Sobredosificación de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

No se han descrito casos de sobredosis.

  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas. proteínas morfogenéticas óseas, código ATC: M05BC02

Opgenra es un medicamento osteoinductor y osteoconductor.

El principio activo, eptotermina alfa, inicia la formación ósea induciendo la diferenciación celular en células mesenquimatosas que acuden a la zona del implante desde la médula ósea, el periostio y el músculo. Una vez que se une a la superficie celular, el principio activo produce una cascada de procesos celulares que llevan a la formación de condroblastos y osteoblastos, que desempeñan una función clave en el proceso de formación ósea. La matriz de colágeno es insoluble y consta de partículas cuyo tamaño oscila entre 75 y 425 µm. Esto proporciona un “andamio” bioabsorbible adecuado para los procesos de diferenciación y proliferación celular inducidos por el principio activo. La carmelosa añade al fármaco una consistencia tipo masilla, para facilitar su modelado y colocación a cada lado de la columna. Los procesos celulares inducidos por el principio activo se producen dentro de la matriz del producto. La matriz es también osteoconductora y permite el crecimiento óseo hacia el interior del defecto desde el hueso sano circundante.

En el ensayo pivotal que incluyó 295 pacientes, se hicieron fusiones de la columna lumbar posterolateral sin instrumentación en 208 pacientes tratados con Opgenra.

  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

No existen datos relativos a la farmacocinética del principio activo en humanos. No obstante, los resultados de los estudios de implantación en animales demuestran que el principio activo (eptotermina alfa) se libera del implante a lo largo de varias semanas y nunca alcanza un nivel en sangre periférica superior al 3% de la cantidad total implantada.

  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

Se han realizado estudios de dosis única y de dosis repetidas en diversos modelos animales (ratas y primates), cuyos resultados no muestran efectos tóxicos no previstos o sistémicos durante el periodo de observación y después de la administración.

En un estudio de 2 años con implantación subcutánea en ratas, se observó formación ósea heterotópica según se había previsto. La presencia a largo plazo del hueso heterotópico se asoció con sarcoma. Este efecto, denominado carcinogenicidad de estado sólido, se ha observado frecuentemente en ratas a las que se ha implantado subcutáneamente materiales sólidos (plásticos o metales).

La osificación heterotópica ocurre frecuentemente en humanos a consecuencia de un traumatismo accidental o quirúrgico del esqueleto, aunque también puede ocurrir después del tratamiento (ver sección 4.8). No obstante, no hay pruebas que sugieran que la osificación heterotópica está relacionada con el desarrollo de sarcoma en humanos.

El efecto de los anticuerpos anti-OP-1 sobre el proceso de curación del hueso fue estudiado en perros después de haber tratado dos defectos de hueso largo con implantaciones repetidas. Los resultados radiológicos e histológicos de este estudio preclínico mostraban curación del hueso con la exposición inicial y repetida en el mismo animal. Después de ambas exposiciones se encontraron anticuerpos frente a OP-1 y colágeno tipo 1 de hueso bovino. Como cabía esperar, la concentración máxima de anticuerpos fue mayor después de la segunda implantación. Durante el periodo de seguimiento los niveles de anticuerpos disminuyeron hacia el nivel basal.

Se han realizado estudios controlados de los efectos de la exposición a eptotermina alfa sobre el desarrollo pre y postnatal en modelos de conejo. La primera vez se administró eptotermina alfa en adyuvante de Freund por vía subcutánea, con dosis de refuerzo administradas después de 14 y 28 días. Se recogieron muestras de sangre y leche a intervalos regulares y se analizaron mediante inmunoensayo enzimático (ELISA) en fase sólida. Se desarrollaron y encontraron niveles detectables de anticuerpos IgG e IgM frente a eptotermina alfa en el suero de todos los animales adultos expuestos. También se encontraron anticuerpos frente a eptotermina alfa en las muestras recogidas de suero fetal y sangre de cordón umbilical, a niveles relacionados con los de la sangre materna. Los anticuerpos fueron detectables en adultos y crías durante los periodos de gestación y lactancia. Se detectaron títulos significativamente altos de anticuerpos anti-OP-1 de clase IgG en la leche durante todo el estudio de fase postnatal hasta el día 28 de lactancia (ver sección 4.6).

Se observó un aumento estadísticamente significativo de malformaciones fetales (alteración en la alineación de los segmentos óseos que forman el esternón) en crías del grupo inmunizado frente a OP-1. No obstante, la tasa de malformaciones fue similar a la de los controles históricos. En otro estudio se observó una diferencia en la ganancia de peso corporal en las hembras adultas inmunizadas entre los días 14 y 21 de lactancia, en comparación con los animales del grupo de control. Durante el periodo de observación, el peso de las crías en el grupo tratado fue menor que en el grupo de control. Las implicaciones clínicas de estas observaciones en relación con la utilización del medicamento terminado en humanos sigue siendo incierta (ver sección 4.6).

  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

  6.1 - Lista de excipientes de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

Colágeno bovino Carmelosa

  6.2 - Incompatibilidades de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

Se ha observado una posible interacción con Calstrux, un agente de relleno óseo (ver sección 4.5). Opgenra no debe mezclarse con otros medicamentos, a excepción de los mencionados en la sección 6.6.

  6.3 - Período de validez de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

3años.

El medicamento reconstituido debe utilizarse inmediatamente.

  6.4 - Precauciones especiales de conservación de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

Conservar en nevera (entre 2 ? y 8 ?).

Conservar los blísteres en el embalajeexterior.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución, ver sección 6.3.

  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

Cada unidad de Opgenra se suministra en dos viales de vidrio tipo I, sellados con un tapón de goma butílica y un reborde de aluminio.

Los viales se mantienen estériles en blísteres individuales, envasados juntos en una bandeja exterior y una caja.

Un vial contiene 1g de polvo (3,3 mg de eptotermina alfa); otro vial contiene 230 mg de carmelosa en polvo.

Presentaciones:

• - Envase de 1 unidad que contiene 1 vial con 1 g de polvo (3,3 mg de eptotermina alfa) y 1 vial con 230 mg de polvo de carmelosa.
• - Envase de 2 unidades que contiene 2 viales con 1 g de polvo (3,3 mg de eptotermina alfa) cada uno y 2 viales con 230 mg de polvo de carmelosa cada uno.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de OPGENRA Polvo para susp. para implantación

Cada unidad de Opgenra está formada por dos viales de polvo, que antes de utilizarse deben combinarse y después reconstituirse con 2,5 ml de solución de cloruro sódico a concentración de 9 mg/ml (0,9%) para inyección. Una vez que Opgenra está preparado, debe utilizarse inmediatamente.

• 1. Mediante una técnica estéril, extraiga el vial delenvase.
• 2. Levante la tapa de plástico y retire el reborde de cadavial.
  Tenga cuidado al manejar el reborde, ya que los bordes son afilados y pueden cortar o dañar los guantes.
• 3. Utilizando su dedo pulgar, levante el borde del tapón. Una vez roto el vacío, retire el tapón manteniendo el vial en posición vertical para evitar pérdidas de producto.
• No introduzca ninguna aguja a través de los tapones. La punción de los tapones con una aguja puede provocar que las partículas del material del tapón contaminen el medicamento.
• 4. Coloque el contenido del vial de eptotermina alfa y del vial de carmelosa en una cubeta estéril. Para evitar que se rompa, no toque el fondo del vial al transferir elcontenido.
• 5. Utilizando una jeringa estéril, añada a la cubeta estéril 2,5 ml de solución estéril para inyección de cloruro sódico a concentración de 9 mg/ml (0,9% w/v) de forma lenta y cuidadosa.
• 6. Remueva suavemente el contenido de la cubeta con una espátula estéril, para ayudar a que se mezcle.
• 7. Se debe utilizar el mismo procedimiento para preparar el producto que se vaya a utilizar al otro lado de la columna. Utilice el producto inmediatamente tras sureconstitución.
• 8. Desbride y decortique el hueso para que el producto reconstituido entre en contacto directo con el tejido viable.
• 9. Asegure una hemostasia adecuada para garantizar que el material no se desplace del área quirúrgica. Irrigue el campo quirúrgico según sea necesario antes de la implantación de Opgenra. Si es factible, se deberán realizar todas las manipulaciones quirúrgicas en el área antes de implantar el producto.
• 10. Retire el producto reconstituido de la cubeta estéril utilizando un instrumento estéril, como una espátula o una cureta. Opgenra debe tener una consistencia de masilla uniforme maleable.
• 11.Aplique el producto cuidadosamente en la zona preparada a cada lado de la columna, formando un puente entre las superficies dorsales de las apófisis transversasadyacentes.
• 12.Cierre los tejidos blandos alrededor de la zona donde se haya aplicado el producto, utilizando el material de sutura elegido. El cierre es fundamental para contener y mantener el producto en la zona que se pretende fusionar.
• 13.No ponga el drenaje directamente en la zona del implante o de la fusión. Si es posible, colóquelo de forma subcutánea.
• 14.Después del cierre de los tejidos blandos alrededor del defecto óseo, irrigue la zona si fuese necesario para eliminar cualquier resto de Opgenra que pueda haberse desplazado durante el cierre de los tejidos blandos.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Olympus Biotech International Limited
Block 2, International Science Centre
National Technology Park
Castletroy
Limerick
Irlanda

Tfno +35361585100
Fax +35361585151
[email protected]

  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/08/489/001
EU/1/08/489/002

  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 19 de febrero de 2009

Fecha de la última renovación de la autorización: 19 de febrero de 2014

  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.