DONEPEZILO TEVA 5 mg COMPRIMIDOS BUCODISPERSABLES EFG   

Cada comprimido bucodispersable de 5 mg contiene 5 mg de hidrocloruro de donepezilo equivalente a 4,56 mg de donepezilo.

Cada comprimido bucodispersable de 10 mg contiene 10 mg de hidrocloruro de donepezilo equivalente a 9,12 mg de donepezilo.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido bucodispersable de 5 mg contiene 183,82 mg de lactosa (como monohidrato) y 0,14 mg de aspartamo.

Cada comprimido bucodispersable de 10 mg contiene 183, 82 mg de lactosa (como monohidrato) y 0,14 mg de aspartamo.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido bucodispersable.

5 mg comprimido de color blanco, redondo, biselado de borde plano, grabado en una cara con “L5” y plano por en la otra.

10 mg: comprimido de color amarillo, redondo, biselado de borde plano, grabado en una cara con “L10” y plano por en la otra.

Donepezilo está indicado para el tratamiento sintomático de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderadamente grave.

Hipersensibilidad al principio activo, derivados de piperidina, o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

No se ha investigado el uso de donepezilo en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave, con otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria (p.ej.: deterioro cognitivo asociado al envejecimiento).

Anestesia

Hidrocloruro de donepezilo, como inhibidor de la colinesterasa, es probable que acentúe la relajación muscular tipo succinilcolina durante la anestesia.

Trastornos cardiovasculares

Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo bradicardia). El riesgo potencial de esta acción puede ser particularmente importante en pacientes con “síndrome del seno enfermo” o con otros trastornos de la conducción cardiaca supraventricular, tales como el bloqueo sinoatrial o atrioventricular.

Se han notificado casos de pérdida de conciencia y de convulsiones. Al investigar a estos pacientes debe tenerse en cuenta la posibilidad de bloqueo cardiaco y pausas sinusales prolongadas.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y de torsade de pointes después de la comercialización (ver secciones 4.5 y 4.8). Se recomienda precaución en pacientes con prolongación del intervalo QTc preexistente o que tengan antecedentes familiares de esta afección, en pacientes tratados con medicamentos que afectan al intervalo QTc o en pacientes con enfermedad cardiaca relevante preexistente (p. ej., insuficiencia cardiaca descompensada, infarto de miocardio reciente, bradiarritmias) o alteraciones electrolíticas (hipocalemia, hipomagnesemia). Puede ser necesario realizar un seguimiento clínico (ECG).

Trastornos gastrointestinales

Los pacientes con mayor riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, aquellos con antecedentes de enfermedad ulcerosa o que estén recibiendo de forma concomitante antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), deben ser monitorizados para detectar síntomas. Sin embargo, los ensayos clínicos con donepezilo no han mostrado un incremento con relación al placebo en la incidencia de úlceras pépticas o de hemorragias gastrointestinales.

Trastornos genitourinarios

Aunque no se han observado en los ensayos clínicos con donepezilo, los colinomiméticos pueden causar la obstrucción de la vejiga.

Trastornos neurológicos

Convulsiones

Se cree que los colinomiméticos tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, las convulsiones pueden ser también una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.

Los colinomiméticos pueden tener la capacidad potencial de exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM)

Se ha notificado casos de SNM, una patología que puede amenazar la vida, ocurre en muy raras ocasiones en asociación a donepezilo, particularmente en pacientes que también reciben antipsicóticos de forma concomitante. El SNM se caracteriza por hipertemia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica, conciencia alterada y niveles de creatinfosfoquinasa elevados en suero. Otros signos adicionales pueden incluir mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, el tratamiento deberá interrumpirse.

Trastornos pulmonares

Debido a su acción colinomimética, los inhibidores de la colinesterasa deben ser prescritos con  precaución a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad obstructiva pulmonar.

Debe evitarse la administración concomitante de hidrocloruro de donepezilo con otros inhibidores de la acetilcolinesterasa, agonistas o antagonistas del sistema colinérgico.

Insuficiencia hepática grave

No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Mortalidad en ensayos clínicos en demencia vascular

Se llevaron a cabo tres ensayos clínicos de 6 meses de duración estudiando personas que cumplían con el criterio NINDS-AIREN por posible o probable demencia vascular (VaD). Los criterios NINDSAIREN están designados para identificar pacientes cuya demencia parece ser debida únicamente a causas vasculares y para excluir a pacientes con enfermedad de Alzheimer.

En el primer ensayo, la tasa de mortalidad fue 2/198 (1,0%) para 5 mg de hidrocloruro de donepezilo, 5/206 (2,4%) para 10 mg de hidrocloruro de donepezilo y 7/199 (3,5%) para placebo.

En el segundo ensayo, la tasa de mortalidad fue 4/208(1,9) % para 5 mg de hidrocloruro de donepezilo, 3/215 (1,4%) para 10 mg de hidrocloruro de donepezilo y 1/193 (0,5%) para placebo.

En el tercer ensayo, la tasa de mortalidad fue 11/648 (1,7) % para 5 mg de hidrocloruro de donepezilo, 0/326 (0%) para placebo.

La tasa de mortalidad combinada para los tres ensayos VaD en el grupo de hidrocloruro de donepezilo (1,7%), fue numéricamente mayor que en el grupo placebo (1,1%), sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente significativa. La mayoría de las muertes en pacientes tomando hidrocloruro de donepezilo o placebo ocurrieron como resultado de diversas causas vasculares, que puede esperarse en la población anciana en enfermedad vascular subyacente. Un análisis de todos los efectos vasculares graves mortales y no mortales no mostró diferencia en la tasa de incidencia en el grupo de hidrocloruro de donepezilo en relación con el grupo placebo.

En ensayos agrupados de la enfermedad de Alzheimer (n= 4.146), y cuando estos ensayos de la enfermedad de Alzheimer se agruparon con otros ensayos de demencia incluyendo ensayos sobre demencia vascular (total n= 6888), la tasa de mortalidad en los grupos placebo excedió en número al grupo de hidrocloruro de donepezilo.

Excipientes

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Aspartamo

El aspartamo se hidroliza en el tracto gastrointestinal cuando se ingiere por vía oral. Uno de los principales productos de hidrólisis es la fenilalanina. Puede ser perjudicial en caso de padecer fenilcetonuria (FCN).

.

Hidrocloruro de donepezilo y/o cualquiera de sus metabolitos no inhibe el metabolismo de teofilina, warfarina, cimetidina o digoxina en humanos. La administración concomitante de digoxina o cimetidina no afecta al metabolismo de hidrocloruro de donepezilo.

Estudios in vitro han mostrado que las isoenzimas 3A4 del citocromo P450 y en menor proporción la

2D6 están involucradas en el metabolismo de donepezilo. Los estudios de interacción del medicamento llevados a cabo in vitro muestran que ketoconazol y quinidina, inhibidores del CYP3A4 y CYP2D6 respectivamente, inhiben el metabolismo de donepezilo. Por tanto, éstos y otros inhibidores del CYP3A4, tales como itraconazol y eritromicina, e inhibidores del CYP2D6, como la fluoxetina, podrían inhibir el metabolismo de donepezilo. En un estudio en voluntarios sanos, ketoconazol incrementó las concentraciones medias de donepezilo alrededor de un 30%. Los inductores de enzimas, como rifampicina, fenitoína, carbamazepina y alcohol, pueden reducir los niveles de donepezilo. Dado que la magnitud del efecto de inhibición o inducción es desconocida, las asociaciones de dichos medicamentos deben realizarse con precaución.

Hidrocloruro de donepezilo tiene el potencial de interferir con otros medicamentos que presentan actividad anticolinérgica. También tiene el potencial de actividad sinérgica con tratamientos concomitantes tales como succinilcolina, otros fármacos bloqueantes neuromusculares o agonistas colinérgicos o fármacos beta bloqueantes que tienen efectos sobre la conducción cardiaca.

Se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc y de torsade de pointes con donepezilo. Se

recomienda precaución cuando se utilice donepezilo en combinación con otros medicamentos que se

sabe que prolongan el intervalo QTc y puede ser necesaria la monitorización clínica (ECG). Algunos

ejemplos son:

Antiarrítmicos de clase IA (p. ej., quinidina)

Antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol)

Ciertos antidepresivos (p. ej., citalopram, escitalopram, amitriptilina)

Otros antipsicóticos (p. ej., derivados de la fenotiazina, sertindol, pimozida, ziprasidona)

Ciertos antibióticos (p. ej., claritromicina, eritromicina, levofloxacino, moxifloxacino).

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de hidrocloruro de donepezilo en mujeres embarazadas.

Estudios en animales no han mostrado efecto teratogénico pero han mostrado toxicidad pre y post natal (ver sección 5.3). El riesgo potencial para humanos es desconocido.

No debe utilizarse Donepezilo Teva durante el embarazo excepto que sea claramente necesario.

Lactancia

Hidrocloruro de donepezilo se excreta en la leche de ratas. No se sabe si hidrocloruro de donepezilo se elimina en la leche materna humana y no se han hecho estudios en mujeres en período de lactancia.

Por tanto, las mujeres que estén tomando hidrocloruro de donepezilo no deben dar lactancia.

Hidrocloruro de donepezilo tiene una influencia leve o moderada en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o comprometer la capacidad de utilizar máquinas. Además donepezilo, puede provocar fatiga, mareos, somnolencia, y calambres musculares principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. La influencia de donepezilo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es leve o moderada. Por tanto, el médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguir conduciendo o manejando maquinaria compleja.

Los acontecimientos adversos más frecuentes son diarrea, calambres musculares, fatiga, nauseas, vómitos e insomnio.

A continuación se relacionan las reacciones adversas que se han notificado en más de un solo caso aislado clasificadas por sistema de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como:

Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* En la investigación en pacientes de síncope o de convulsiones, debe considerarse la posibilidad de aparición de bloqueo cardiaco o pausas sinusales prolongadas (ver sección 4.4).

**Los casos de alucinaciones, sueños y pesadillas anormales, agitación y conducta agresiva se han resuelto al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

*** En casos de disfunción hepática de origen desconocido, se debe considerar la suspensión del tratamiento.

**** Se ha notificado la aparición de rabdomiolisis con independencia del síndrome neuroléptico maligno y en estrecha relación temporal con el inicio del tratamiento con donepezilo o el aumento de la dosis

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano:  https:// www.notificaram.es)

Síntomas

La mediana estimada de la dosis letal de hidrocloruro de donepezilo, tras la administración de una dosis única oral a ratones y a ratas es de 45 y de 32 mg/kg, respectivamente, es decir aproximadamente 225 y 160 veces la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg/día. Se observaron en animales signos de estimulación colinérgica relacionada con las dosis, que incluyeron reducción de los movimientos espontáneos, posición en decúbito prono, marcha tambaleante, lagrimeo, convulsiones clónicas, insuficiencia respiratoria, salivación, miosis, fasciculación e hipotermia en la superficie corporal.

La sobredosificación con inhibidores de la colinesterasa puede dar lugar a crisis colinérgicas, caracterizadas por náuseas violentas, vómitos, salivación, sudores, bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria, colapso y convulsiones. Es posible que se observe un incremento de la debilidad muscular, que podría conducir a la muerte si los músculos respiratorios están involucrados.

Tratamiento

Como cualquier caso de sobredosificación se deben utilizar medidas generales de apoyo. Los anticolinérgicos terciarios como la atropina, pueden ser utilizados como antídotos en caso de sobredosis por donezepilo. Se recomienda administrar una inyección intravenosa de sulfato de atropina de forma titulada en función de la respuesta: una dosis inicial de 1,0 a 2,0 mg i.v., con dosis posteriores basadas en la respuesta clínica. Se han comunicado respuestas atípicas en la tensión arterial y en la frecuencia cardiaca con otros colinomiméticos cuando son coadministrados con anticolinérgicos cuaternarios como el glucopirrolato. No se sabe si hidrocloruro de donepezilo y/o sus metabolitos pueden ser eliminados por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal, o hemofiltración).

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antidemencia, anticolineterasa

Código ATC: N06DA02

Mecanismo de acción

Hidrocloruro de donepezilo es un inhibidor específico y reversible de la acetilcolinesterasa, la colinesterasa predominante en el cerebro. Hidrocloruro de donepezilo es in vitro un inhibidor más de 1.000 veces más potente de esta enzima que de la butirilcolinesterasa, una enzima que se encuentra principalmente fuera del sistema nervioso central.

Eficacia Clínica

Enfermedad de Alzheimer

En pacientes con enfermedad de Alzheimer que participaron en ensayos clínicos, la administración de dosis únicas diarias de 5 mg y 10 mg de hidrocloruro de donepezilo produjo una inhibición de la actividad de la acetilcolinesterasa en el estado estacionario (medida en la membrana de eritrocitos) del 63,6% y del 77,3% respectivamente, cuando se les practicaron medidas post-administración. Se ha demostrado que la inhibición de la acetilcolinesterasa (AChE) en los eritrocitos por hidrocloruro de donepezilo está relacionada con los cambios en la ADAS-Cog, una escala sensible que examina aspectos selectivos de la cognición. El potencial de hidrocloruro de donepezilo para alterar el curso de la neuropatía subyacente no ha sido estudiado. Por tanto, no se puede considerar que donepezilo tenga ningún efecto sobre el progreso de la enfermedad.

La eficacia del tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer con el donepezilo ha sido investigada en cuatro ensayos controlados con placebo, 2 ensayos de 6 meses de duración y 2 ensayos de un año de duración.

En el ensayo de 6 meses de duración, se realizó un análisis al concluir el tratamiento con donepezilo utilizando una combinación de tres criterios de eficacia del medicamento: la ADAS-Cog (una medida del desarrollo cognitivo), una entrevista clínica basada en la impresión del cuidador (CIBIC) (una medida de la función global), y en la subescala de actividades de la vida diaria de la escala de puntuación clínica de la demencia (CDR-ADL) (una medida de la capacidad en las relaciones sociales, en el hogar, en los hobbies y en el aseo personal).

Se consideró que respondieron al tratamiento los pacientes que cumplieron los criterios expuestos a continuación:

Respuesta = Mejoría en la ADAS-Cog de al menos 4 puntos

                    No deterioro en la CIBIC +

                    No deterioro en la subescala de actividades de la vida diaria de la escala de puntuación    

                    clínica de la demencia.

* p< 0,05

** p< 0,01

Donepezilo produjo un incremento dosis dependiente estadísticamente significativo en el porcentaje de pacientes que se les consideró que respondieron al tratamiento.

Absorción

Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente a las 3 a 4 horas tras la administración oral. Las concentraciones plasmáticas y el área bajo la curva (AUC) se incrementan en proporción a la dosis. La semivida de eliminación es aproximadamente de 70 horas; por lo tanto, la administración de dosis únicas diarias da lugar a una aproximación gradual al estado estable. La aproximación al estado estable se alcanza en el intervalo de las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Una vez se alcanza el estado estacionario, las concentraciones plasmáticas de hidrocloruro de donepezilo y la actividad farmacodinámica relacionada muestran poca variabilidad a lo largo del curso del día.

La toma de alimentos no afectó la absorción de hidrocloruro de donepezilo.

Distribución

Aproximadamente el 95% de donepezilo de hidrocloruro se une a las proteínas plasmáticas. No se conoce la unión a las proteínas plasmáticas del metabolito activo 6-O-desmetildonepezilo. La distribución de hidrocloruro de donepezilo en diferentes tejidos corporales no ha sido estudiada definitivamente. Sin embargo, en un estudio llevado a cabo en varones voluntarios sanos, a las 240 horas de la administración de una dosis única de 5 mg de hidrocloruro de donepezilo14Cradiomarcado, aproximadamente el 28% de la dosis permanecía sin recuperar. Esto indica que hidrocloruro de donepezilo y/o sus metabolitos pueden persistir en el organismo durante más de 10 días.

Biotransformación/eliminación

Hidrocloruro de donepezilo se excreta en la orina inalterado y se metaboliza por el sistema citocromo P450 dando lugar a múltiples metabolitos, no todos ellos identificados. Tras la administración de una dosis única de 5 mg de hidrocloruro de donepezilo 14C-radiomarcado, la radioactividad en plasma, expresada como porcentaje de la dosis administrada, estuvo presente principalmente como hidrocloruro de donepezilo inalterado (30%), como 6-O-desmetil donepezilo (11% - único metabolito que muestra una actividad similar a la hidrocloruro de donepezilo), como donepezilo-cis-N-óxido (9%), como 5-O-desmetil donepezilo (7%) y como el conjugado glucurónido del 5-O-desmetil donepezilo (3%). Aproximadamente el 57% de la radioactividad total administrada fue recuperada en la orina (17% como donepezilo inalterado) y un 14,5% fue recuperada en las heces, indicando que la biotransformación y la eliminación urinaria son las vías principales de eliminación. No hay evidencia que sugiera una recirculación enterohepática de hidrocloruro de donepezilo y/o de cualquiera de sus otros metabolitos.

Las concentraciones plasmáticas de donepezilo descienden con una semivida de eliminación de aproximadamente 70 horas.

Poblaciones especiales

El sexo, la raza y el hábito de fumar no tienen una influencia clínicamente significativa sobre las concentraciones de hidrocloruro de donepezilo. La farmacocinética de donepezilo no ha sido estudiada formalmente en voluntarios ancianos sanos o en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo los niveles plasmáticos medios de los pacientes concuerdan estrechamente con los de los voluntarios sanos jóvenes.

Pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada han aumentado las concentraciones de donepezilo en el estado estacionario; el AUC una media del 48% y la Cmax una media de 39% (ver sección 4.2).

Numerosos ensayos en animales de experimentación han demostrado que este compuesto causa otros efectos aparte de los efectos farmacológicos previstos, consistentes con su acción colinomimética (ver sección 4.9). Hidrocloruro de donepezilo no es mutagénico en ensayos de mutación de células de mamíferos o bacterianas. Se observaron algunos efectos clastogénicos in vitro a concentraciones claramente tóxicas para las células y a más de 3000 veces las concentraciones plasmáticas en el estado estable. No se observaron efectos clastogénicos u otros efectos genotóxicos en el modelo de micronúcleo de ratón in vivo. En estudios de carcinogénesis a largo plazo realizados tanto en ratas como en ratones no hay evidencia alguna de potencial oncogénico.

Hidrocloruro de donepezilo no tuvo efectos sobre la fertilidad de las ratas, y no fue teratogénico en ratas ni en conejos, sin embargo produjo un ligero incremento de los nacidos muertos cuando se administró a ratas preñadas a dosis 50 veces superiores a la dosis en humanos (ver sección 4.6).

Manitol (E-421)

Hipromelosa

Sílice coloidal anhidra

Crospovidona

Lactosa monohidrato

Almidón de maíz

Aspartamo (E-951)

Estearato de magnesio

10 mg: óxido de hierro amarillo (E-172)

No procede.

2 años.

No requiere condiciones especiales de conservación

Blister (OPA/Alu/PVC- Aluminio (blister desplegable/pelable) estándar y calendarizado.

Envases de 1, 7, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 ó 120 comprimidos bucodispersables.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura 11, Edificio Albatros B, 1ª planta.

28108 Alcobendas. Madrid.

Enero de 2012

Febrero 2024