CELECOXIB RATIOPHARM 200 MG CAPSULAS DURAS EFG   

Cada cápsula contiene 200 mg de celecoxib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura

Cápsulas duras, opacas y de color blanco (tamaño 2) que llevan la marca amarilla “200” en la cubierta y están rellenas de polvo de color blanco a blanquecino.

Celecoxib ratiopharm está indicado en adultos para el alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante.

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) se debe basar en una evaluación individual de los riesgos globales de cada paciente (ver las secciones 4.3 y 4.4).

-              Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

-         Hipersensibilidad conocida a sulfamidas.

-        Úlcera péptica activa o sangrado gastrointestinal.

-              Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, edema angioneurótico, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluidos los inhibidores de la COX-2.

-              En el embarazo y en mujeres en edad fértil, salvo que utilicen un método anticonceptivo efectivo (ver la sección 4.6). Se ha demostrado que celecoxib causa malformaciones en las dos especies animales estudiadas (ver las secciones 4.6 y 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos durante el embarazo, pero no se puede descartar.

-         Lactancia (ver las secciones 4.6 y 5.3).

-         Disfunción hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l o puntuación de Child-Pugh ≥ 10).

-         Pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min.

-         Enfermedad inflamatoria intestinal.

-         Insuficiencia cardiaca congestiva (clases funcionales II-IV según NYHA).

-         Cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular establecida.

Efectos gastrointestinales (GI)

Se han dado casos de complicaciones del aparato digestivo superior e inferior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUH)], algunas con consecuencias mortales, en pacientes tratados con celecoxib. Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con mayor riesgo para desarrollar complicaciones gastrointestinales asociadas a los AINEs, pacientes de edad avanzada, pacientes que toman concomitantemente otros AINEs o medicamentos antiplaquetarios (como el ácido acetilsalicílico)o glucocorticoides, pacientes que consumen alcohol o pacientes con antecedentes de afecciones gastrointestinales, como úlceras y hemorragias gastrointestinales.

Si se toma celecoxib de forma concomitante con ácido acetilsalicílico, incluso en dosis bajas, se aumenta el riesgo de reacciones adversas digestivas (ulceraciones gastrointestinales y otras complicaciones). En los ensayos clínicos a largo plazo, no se ha demostrado ninguna diferencia significativa en la seguridad gastrointestinal entre los inhibidores selectivos de la COX-2 + ácido acetilsalicílico en comparación con AINE + ácido acetilsalicílico (ver sección 5.1).

Uso concomitante con AINEs

Se debe evitar el uso concomitante de celecoxib con un AINE que no sea el ácido acetilsalicílico.

Efectos cardiovasculares

Se ha observado un incremento del número de acontecimientos cardiovasculares (CV) graves, principalmente infarto de miocardio (IM), en un ensayo a largo plazo controlado con placebo, en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos en tratamiento con celecoxib a unas dosis de 200 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día, en comparación con placebo (ver sección 5.1).

Puesto que el riesgo cardiovascular puede aumentar con la dosis y la duración de la exposición, debe utilizarse la dosis diaria eficaz más baja durante el menor tiempo posible. Los AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, se han asociado con un aumento del riesgo cardiovascular y efectos adversos trombóticos cuando se usan a largo plazo. No se ha determinado la magnitud exacta del riesgo asociado con una dosis única, ni tampoco la duración exacta del tratamiento asociada con el aumento del riesgo. Debe reevaluarse de forma periódica la necesidad de alivio sintomático y respuesta a la terapia del paciente, especialmente en pacientes con artrosis (ver las secciones 4.2, 4.3, 4.8 y 5.1).

Los pacientes con factores de riesgo relevantes para que se produzcan acontecimientos cardiovasculares (p. ej.: hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores) solo podrán ser tratados con celecoxib, después de una cuidadosa valoración (ver sección 5.1). Los inhibidores selectivos de la COX-2 no sustituyen al ácido acetilsalicílico para la profilaxis de enfermedades tromboembólicas cardiovasculares, ya que carecen de efecto antiplaquetario. Por lo tanto, no deben interrumpirse las terapias antiplaquetarias (ver sección 5.1).

Retención de líquidos y edema

Al igual que con otros medicamentos que se sabe que inhiben la síntesis de prostaglandinas, se ha observado retención de líquidos y edema en pacientes que toman celecoxib. Por lo tanto, celecoxib debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de insuficiencia cardiaca, disfunción ventricular izquierda o hipertensión, y en pacientes con edema preexistente por cualquier otro motivo, ya que la inhibición de las prostaglandinas puede deteriorar la función renal y causar retención de líquidos. También se debe tener cuidado con los pacientes en tratamiento con diuréticos o que presenten riesgo de hipovolemia.

Hipertensión

Como ocurre con el resto de AINE, celecoxib puede generar hipertensión o empeorar la hipertensión ya existente, lo que puede contribuir al aumento de la incidencia de acontecimientos cardiovasculares.  Por tanto, se debe realizar un seguimiento cuidadoso de la presión arterial al inicio del tratamiento con celecoxib y a lo largo de este.

Efectos hepáticos y renales

Debe mantenerse una supervisión médica adecuada en los pacientes ancianos, ya que tienen un mayor riesgo de afectación de la función renal o hepática y especialmente de disfunción cardiaca.

Los AINE, incluido celecoxib, pueden causar toxicidad renal. Los ensayos clínicos con celecoxib han demostrado efectos renales similares a los observados en la comparación con otros AINE. Los pacientes con mayor riesgo de toxicidad renal son aquellos con alteraciones de la función renal, insuficiencia cardiaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos, inhibidores- ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II y los ancianos (ver sección 4.5). Se debe realizar un seguimiento más cuidadoso de estos pacientes durante su tratamiento con celecoxib.

Durante el tratamiento con celecoxib se ha informado de algunos casos de reacciones hepáticas graves, incluida hepatitis fulminante (algunas con consecuencias mortales), necrosis hepática e insuficiencia hepática (algunas con consecuencias mortales o que requirieron transplante de hígado). De los casos que especificaron el momento de aparición, la mayoría de estas reacciones adversas hepáticas graves se desarrollaron durante el primer mes de tratamiento con celecoxib (ver sección 4.8).

Si los pacientes manifiestan durante el tratamiento un deterioro de la función de los sistemas y órganos descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar la suspensión del tratamiento con celecoxib.

Inhibición del CYP2D6

Celecoxib inhibe el CYP2D6. Aunque no es un inhibidor potente de esta enzima, puede ser necesario reducir la dosis de medicamentos con dosis ajustadas individualmente y que son metabolizados por el CYP2D6 (ver sección 4.5).

Metabolizadores lentos del CYP2C9

Los pacientes con una metabolización lenta por el CYP2C9 deben ser tratados con precaución (ver sección 5.2).

Reacciones cutáneas y de hipersensibilidad sistémicas

En casos muy raros se ha descrito la aparición de reacciones cutáneas graves, algunas de ellas mortales, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, asociadas al uso de celecoxib (ver sección 4.8). Parece que los pacientes tienen un mayor riesgo de padecer estas reacciones al inicio del tratamiento, en la mayoría de los casos la reacción se produce durante el primer mes de tratamiento. Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxia, angioedema y erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), o síndrome de hipersensibilidad), en pacientes que tomaban celecoxib (ver sección 4.8). Los pacientes con antecedentes de alergia a las sulfamidas o a cualquier otro medicamento pueden tener un mayor riesgo de reacciones cutáneas graves o reacciones de hipersensibilidad (ver sección 4.3). Debe suspenderse el tratamiento con celecoxib a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones de las mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Trastornos generales

Celecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Uso con anticoagulantes orales

Se han notificado acontecimientos hemorrágicos graves, algunos de ellos mortales,  en pacientes en tratamiento concomitante con warfarina. Se ha notificado un aumento del tiempo de protrombina (INR) con tratamiento concurrente. Por lo tanto, esto debe ser monitorizado de cerca en pacientes que reciben anticoagulantes orales tipo warfarina/cumarina, en particular cuando el tratamiento con celecoxib se inicia o se cambia la dosis de celecoxib (ver sección 4.5). El uso concomitante de anticoagulantes con AINEs puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Debe tenerse precaución al combinar celecoxib con warfarina u otros anticoagulantes orales, incluyendo anticoagulantes nuevos (como apixabán, dabigatrán y rivaroxabán).

Excipiente (s)

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Interacciones farmacodinámicas

Anticoagulantes

Debe monitorizarse la actividad anticoagulante en pacientes que estén tomando warfarina u otros anticoagulantes, en especial durante los primeros días de tratamiento o cuando se cambie la dosis de celecoxib puesto que estos pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones hemorrágicas.  Por lo tanto, se debe supervisar cuidadosamente el tiempo de protrombina INR de los pacientes que reciban anticoagulantes orales, especialmente en los primeros días de tratamiento o cuando se cambie la dosis de celecoxib (ver sección 4.4). Se han notificado acontecimientos hemorrágicos asociados a aumentos del tiempo de protrombina, algunos de ellos mortales, en pacientes (sobre todo, ancianos) que estaban tomando celecoxib en concomitancia con warfarina.

Antihipertensivos

Los AINE pueden reducir el efecto de los medicamentos antihipertensivos incluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, diuréticos y beta-bloqueantes. Al igual que con los AINE, se puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal aguda, normalmente reversible, en algunos pacientes con afectación de la función renal (p. ej.: pacientes deshidratados, pacientes en tratamiento con diuréticos o pacientes ancianos) cuando se combinan inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II, y/o diuréticos  con un AINE, incluido celecoxib (ver sección 4.4). Por consiguiente, es preciso administrar la combinación con cautela, sobre todo en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se considerará la posibilidad de monitorizar la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante, y posteriormente de forma periódica.

En un ensayo clínico de 28 días en pacientes con hipertensión en estadio I y II controlada con lisinoprilo, la administración de celecoxib 200 mg dos veces al día no tuvo como resultado un aumento clínicamente significativo, al compararlo con placebo, de la media de la presión arterial sistólica o diastólica diaria determinada mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial durante 24 horas. Entre los pacientes tratados con celecoxib 200 mg dos veces al día, se consideró que el 48% no presentaba respuesta al lisinoprilo en la visita clínica final (definido como presión arterial diastólica > 90 mmHg o aumento de la presión arterial diastólica >10% respecto al valor inicial), en comparación con el 27% de los pacientes tratados con placebo; esta diferencia fue estadísticamente significativa.

Ciclosporina y tacrolimus

La administración conjunta de AINE y ciclosporina o tacrolimus puede incrementar el efecto nefrotóxico de la ciclosporina o del tacrolimus, respectivamente.  Cuando se combine celecoxib con cualquiera de estos medicamentos, debe monitorizarse la función renal.

Ácido acetilsalicílico

Celecoxib puede utilizarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico pero no lo sustituye en la profilaxis cardiovascular. En los estudios presentados, como con otros AINE, se ha observado un riesgo incrementado de ulceración gastrointestinal o de otras complicaciones gastrointestinales cuando se utiliza celecoxib concomitantemente con ácido acetilsalicílico a dosis bajas, en comparación con la utilización de celecoxib en monoterapia (ver sección 5.1).

Interacciones farmacocinéticas

Efecto de celecoxib sobre otros medicamentos

Inhibición CYP2D6

Celecoxib es un inhibidor del CYP2D6. Las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de esta enzima pueden aumentar cuando se utiliza celecoxib de forma concomitante. Algunos ejemplos de medicamentos que son metabolizados por el CYP2D6 son los antidepresivos (tricíclicos e inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), neurolépticos, antiarrítmicos, etc. Cuando se inicie el tratamiento con celecoxib, puede ser necesario reducir la dosis de los sustratos del CYP2D6 con dosis ajustada individualmente, o aumentarla si el tratamiento con celecoxib finaliza.

La administración concomitante de celecoxib 200 mg dos veces al día resultó en 2,6 veces más y 1,5 veces más en las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano y metoprolol (sustratos del CYP2D6), respectivamente. Estos incrementos se deben a la inhibición del del metabolismo del sustrato del CYP2D6 producida por celecoxib.

Inhibición CYP2C19

Los estudios in vitro han demostrado que celecoxib tiene un cierto potencial para inhibir el metabolismo catalizado por el CYP2C19. Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo in vitro. Algunos ejemplos de medicamentos metabolizados por el CYP2C19 son diazepam, citalopram e imipramina.

Metotrexato

En pacientes con artritis reumatoide, celecoxib no tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética (aclaramiento plasmático o renal) del metotrexato (en dosis reumatológicas).  Debe considerarse una monitorización adecuada de la toxicidad relacionada con el metotrexato al combinar estos dos medicamentos.

Litio

En voluntarios sanos, la administración conjunta de 200 mg de celecoxib dos veces al día con 450 mg de litio dos veces al día dio como resultado un incremento medio de un 16% en la Cmáx y de un 18% en el área bajo la curva (AUC) del litio. Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con litio deben ser cuidadosamente monitorizados cuando se empiece o se suspenda el tratamiento con celecoxib.

Anticonceptivos orales

En un estudio de interacción, celecoxib no ha mostrado efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales (1 mg de noretisterona/35 microgramos de etinilestradiol).

Glibenclamida/tolbutamida

Celecoxib no afecta la farmacocinética de la tolbutamida (sustrato del CYP2C9) o de la glibenclamida de forma clínicamente relevante.

Efectos de otros medicamentos sobre celecoxib

Metabolizadores lentos del CYP2C9

En pacientes que presentan una metabolización lenta por el CYP2C9 y que muestran una exposición sistémica elevada a celecoxib, el tratamiento concomitante con inhibidores del CYP2C9 como el fluconazol podría conducir a un mayor aumento de exposición a celecoxib. Estas combinaciones deben evitarse en pacientes que presenten una metabolización lenta por el CYP2C9 (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Inhibidores e inductores del CYP2C9

Se debe utilizar la mitad de la dosis recomendada en pacientes que estén tomando fluconazol, ya que celecoxib se metaboliza predominantemente por el CYP2C9. El uso concomitante de una dosis única de 200 mg de celecoxib y de 200 mg de fluconazol una vez al día, un potente inhibidor del CYP2C9, da lugar a un incremento medio del 60% en la Cmáx y del 130% en el AUC de celecoxib. El uso concomitante de inductores del CYP2C9 como la rifampicina, la carbamazepina y los barbitúricos, puede reducir las concentraciones plasmáticas de celecoxib.

Ketoconazol y antiácidos

No se ha observado que el ketoconazol o los antiácidos afecten a la farmacocinética de celecoxib.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones solo se han realizado en adultos.

Embarazo

Los estudios en animales (ratas y conejos) han demostrado toxicidad para la reproducción, incluyendo malformaciones (ver las secciones 4.3 y 5.3). La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede afectar adversamente al embarazo. Los datos de estudios epidemiológicos sugieren un mayor riesgo de aborto espontáneo después del uso de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas al inicio del embarazo. Se desconoce el riesgo potencial en humanos durante el embarazo, pero no se puede descartar. Celecoxib, al igual que otros medicamentos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede producir inercia uterina y cierre prematuro del conducto arterial durante el último trimestre del embarazo. Celecoxib está contraindicado en el embarazo y en mujeres que puedan quedarse embarazadas (ver secciones 4.3 y 4.4). Si una mujer en tratamiento con celecoxib se queda embarazada, debe interrumpirse el tratamiento.

Durante el segundo o tercer trimestre del embarazo, los AINEs incluyendo celecoxib pueden producir disfunción renal fetal que puede resultar en una reducción del volumen del líquido amniótico u oligohidramnios en casos graves. Tales efectos pueden producirse al poco tiempo después del inicio del tratamiento y son generalmente reversibles.

Lactancia

Celecoxib se excreta en la leche de ratas lactantes en concentraciones similares a las encontradas en el plasma. La administración de celecoxib a un número limitado de mujeres lactantes ha mostrado una transferencia muy baja de celecoxib en la leche materna. Las mujeres que toman celecoxib no deben amamantar.

Fertilidad

Basándose en el mecanismo de acción, el uso de AINE, incluyendo celecoxib, puede retrasar o evitar la ruptura de los folículos ováricos, que se ha asociado con infertilidad reversible en algunas mujeres.

Los pacientes que experimenten mareo, vértigo o somnolencia mientras estén tomando celecoxib no deben conducir o utilizar maquinaria.

En la Tabla 1, se enumeran las reacciones adversas por órganos y sistemas y clasificadas por frecuencias, reflejando los datos de las siguientes fuentes:

-              Reacciones adversas notificadas en pacientes con artrosis y en pacientes con artritis reumatoide, con una incidencia mayor al 0,01% y superior a las notificadas para placebo, durante 12 ensayos clínicos controlados con placebo y/o un comparador activo de hasta 12 semanas de duración, a dosis diarias de celecoxib de 100 mg a 800 mg. En estudios adicionales utilizando como productos de referencia AINE no selectivos, aproximadamente 7.400 pacientes con artritis han sido tratados con celecoxib a dosis diarias de hasta 800 mg, incluyendo unos 2.300 pacientes en tratamiento durante un año o más. Las reacciones adversas observadas en estos estudios adicionales con celecoxib fueron coherentes con las notificadas por los pacientes con artrosis y artritis reumatoide enumeradas en la Tabla 1.

-              Reacciones adversas notificadas con unos valores de incidencia superiores al placebo para los pacientes con un tratamiento de 400 mg diarios de celecoxib en ensayos clínicos a largo plazo de hasta 3 años de duración en la prevención de pólipos (ensayos de Prevención de Adenoma con Celecoxib (APC) y Prevención de Pólipos Adenomatosos Colorrectales Esporádicos (PreSAP); ver sección 5.1, Seguridad cardiovascular. Estudios a largo plazo en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos).

-              Reacciones adversas notificadas espontáneamente en la experiencia poscomercialización, durante un periodo en el que se estima que > 70 millones de pacientes fueron tratados con celecoxib (con dosis, duración e indicaciones diversas). A pesar de que éstas fueron identificadas como reacciones de informes post-comercialización, los datos del ensayo fueron consultados para estimar la frecuencia. Las frecuencias se obtuvieron de un meta-análisis acumulado de un conjunto de ensayos que representan una exposición a celecoxib de 38.102 pacientes.

En los resultados finales (adjudicados) de los ensayos APC y PreSAP en pacientes tratados con 400 mg al día de celecoxib durante el periodo de 3 años de duración (resultados combinados de ambos ensayos clínicos, ver sección 5.1 para los resultados individuales de los ensayos), el riesgo aumentado de infarto de miocardio respecto al placebo fue de 7,6 acontecimientos por 1.000 pacientes (poco frecuente) y no hubo un aumento de riesgo de ictus (sin diferenciar el tipo de ictus) respecto al placebo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

No hay experiencia clínica de casos de sobredosis. Se han administrado dosis únicas de hasta 1.200 mg y dosis múltiples de hasta 1.200 mg al día a voluntarios sanos durante nueve días sin que mostraran reacciones adversas clínicamente relevantes. Si se sospecha que se ha producido una sobredosis deberá proporcionarse el tratamiento médico de apoyo adecuado, p. ej.: eliminación del contenido gástrico, supervisión clínica y, si fuera necesario, institución de tratamiento sintomático. Es poco probable que la diálisis sea un método eficaz de eliminación del medicamento debido a su alta unión a proteínas.

,Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos, AINEs; Coxibs.

Código ATC: M01AH01.

Mecanismo de acción

Celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) que se administra por vía oral dentro del intervalo de dosis clínica (200-400 mg diarios). No se observó una inhibición estadísticamente significativa de la COX-1 en este intervalo de dosis en voluntarios sanos (valorada como inhibición ex vivo de la formación de tromboxano B2 [TxB2]).

Efectos farmacodinámicos

La ciclooxigenasa es responsable de la generación de prostaglandinas.  Se han identificado dos isoformas: COX-1 y COX-2. COX-2 es la isoforma de la enzima que se induce por estímulos proinflamatorios y se considera que es principalmente responsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 también está involucrada en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterial, la regulación de la función renal y determinadas funciones del sistema nervioso central (inducción de fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). Es posible que también actúe en la cicatrización de las úlceras. Se ha encontrado la COX-2 en el tejido que rodea a las úlceras gástricas en el ser humano, pero no se ha determinado la relevancia para su cicatrización.

La diferencia de actividad antiplaquetaria entre algunos AINE que inhiben a la COX-1 y los inhibidores selectivos de la COX-2 puede tener importancia clínica en pacientes con riesgo de reacciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación de prostaciclina sistémica (y posiblemente endotelial) sin afectar al tromboxano de las plaquetas.

Celecoxib es un pirazol diaril sustituido, químicamente similar a otras sulfamidas no arilaminas (p. ej: tiazidas, furosemida) pero que difiere de las sulfamidas arilaminas (p. ej: sulfametoxizol y otros antibióticos sulfamidas).

Se ha observado un efecto dosis-dependiente sobre la formación de TxB2 tras la administración de dosis altas de celecoxib. No obstante, celecoxib no ejerció ningún efecto sobre la agregación plaquetaria ni sobre el tiempo de hemorragia en comparación con el placebo sobre voluntarios sanos en pequeños estudios de administración de dosis múltiples de 600 mg dos veces al día (tres veces la dosis máxima recomendada).

Eficacia clínica y seguridad

Se han llevado a cabo varios estudios clínicos que confirman la eficacia y la seguridad en artrosis, artritis reumatoide y espondilitis anquilosante. Se evaluó la eficacia de celecoxib en el tratamiento de la inflamación y del dolor en la artrosis de rodilla y cadera en estudios clínicos controlados de hasta 12 semanas de duración en aproximadamente 4.200 pacientes frente a placebo o a fármacos activos. Se evaluó también el tratamiento de la inflamación y del dolor en la artritis reumatoide en aproximadamente 2.100 pacientes incluidos en ensayos clínicos controlados con placebo o un comparador activo de hasta 24 semanas de duración. Celecoxib proporcionó alivio del dolor en dosis de 200 mg-400 mg durante las 24 horas posteriores a la administración. Se evaluó celecoxib en el tratamiento sintomático de la espondilitis anquilosante en 896 pacientes en estudios clínicos controlados frente a placebo o a fármacos activos de hasta 12 semanas de duración. Celecoxib a dosis de 100 mg dos veces al día, 200 mg una vez al día, 200 mg dos veces al día y 400 mg una vez al día demostró en estos estudios una mejoría significativa del dolor, la actividad global de la enfermedad y la funcionalidad en la espondilitis anquilosante.

Se han llevado a cabo cinco estudios controlados, a doble ciego, aleatorios que incluyeron aproximadamente 4.500 pacientes sin ulceración gastrointestinal inicial a los que se realizó endoscopia programada del tracto gastrointestinal superior (las dosis de celecoxib fueron de 50 mg a 400 mg dos veces al día).  En estudios endoscópicos de doce semanas de duración, celecoxib (100-800 mg/día) se asoció con un riesgo significativamente inferior de úlceras gastroduodenales en comparación con el naproxeno (1.000 mg/día) y el ibuprofeno (2.400 mg/día).  Los datos no fueron coherentes en comparación con el diclofenaco (150 mg/día).  En dos de los estudios de 12 semanas, no hubo una diferencia significativa entre el placebo y celecoxib 200 mg dos veces al día y 400 mg dos veces al día en el porcentaje de pacientes con úlcera gastroduodenal endoscópica.

En un estudio prospectivo de seguridad a largo plazo (de 6 a 15 meses de duración, estudio CLASS), 5.800 pacientes con artrosis y 2.200 pacientes con artritis reumatoide recibieron 400 mg de celecoxib dos veces al día (4 veces y 2 veces las dosis recomendadas para artrosis y artritis reumatoide, respectivamente), 800 mg de ibuprofeno tres veces al día o 75 mg de diclofenaco dos veces al día (ambos a dosis terapéuticas). El 22% de los pacientes reclutados tomó de forma concomitante dosis bajas de ácido acetilsalicílico (≤ 325 mg/día), principalmente para la profilaxis cardiovascular. Para la variable de evaluación primaria de úlceras complicadas (definidas como hemorragia, perforación u obstrucción gastrointestinales), celecoxib no se diferenció significativamente ni de ibuprofeno ni de diclofenaco, individualmente. Asimismo, en el grupo de AINE combinado tampoco hubo una diferencia estadísticamente significativa en cuanto a las úlceras complicadas (riesgo relativo: 0,77, IC 95%: 0,41-1,46, basándose en la duración total del estudio). En cuanto a la variable combinada, úlceras sintomáticas y complicadas, la incidencia fue significativamente inferior en el grupo de celecoxib en comparación con el grupo de AINE (riesgo relativo: 0,66, IC 95%: 0,45-0,97), si bien, no entre celecoxib y diclofenaco. Los pacientes en tratamiento con celecoxib y que tomaban concomitantemente dosis bajas de ácido acetilsalicílico, experimentaron unas incidencias 4 veces superiores de úlceras complicadas en comparación con aquellos que recibieron solo celecoxib.  La incidencia de disminuciones clínicamente significativas en la hemoglobina (> 2 g/dl), confirmadas con la repetición de los análisis, fue significativamente inferior en pacientes en tratamiento con celecoxib en comparación con el grupo de AINE (riesgo relativo: 0,29; IC 95%: 0,17-0,48). La incidencia significativamente inferior de este acontecimiento con celecoxib se mantuvo con o sin la utilización de ácido acetilsalicílico.

En un estudio de seguridad prospectivo aleatorio de 24 semanas en pacientes de ≥ 60 años o con antecedentes de úlceras gastroduodenales (se excluyeron los pacientes en tratamiento con ácido acetilsalicílico), los porcentajes de pacientes con disminuciones en la hemoglobina (≥ 2 g/dl) y/o el hematocrito (≥ 10%) de origen gastrointestinal confirmado o supuesto fueron inferiores en pacientes tratados con celecoxib 200 mg dos veces al día (N = 2.238) en comparación con los pacientes tratados con diclofenaco de liberación prolongada 75 mg dos veces al día + omeprazol 20 mg una vez al día (N = 2.246) (0,2 % frente a 1,1 % para origen gastrointestinal confirmado, p = 0,004; 0,4 % frente a 2,4 % para origen gastrointestinal supuesto, p = 0,0001). Las tasas de pacientes con complicaciones gastrointestinales clínicamente manifiestas como perforación, obstrucción o hemorragia fueron muy bajas, sin presentar diferencias entre los grupos de tratamiento (4?5 por grupo).

Seguridad cardiovascular: estudios a largo plazo en pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos

Se llevaron a cabo dos estudios con celecoxib que incluían pacientes con pólipos adenomatosos esporádicos, el estudio APC (Adenoma Prevention with Celecoxib, Prevención de adenoma con celecoxib) y el estudio PreSAP (Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps, Prevención de pólipos adenomatosos espontáneos).  En el estudio APC hubo un incremento, relacionado con la dosis, en la variable combinada de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (adjudicados) con celecoxib en comparación con placebo durante 3 años de tratamiento. El estudio PreSAP no demostró un incremento significativo para la misma variable combinada.

En el estudio APC, el riesgo relativo comparado con placebo de una variable combinada (adjudicados) de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fue 3,4 (IC 95% 1,4 – 8,5) con celecoxib 400 mg dos veces al día y 2,8 (IC 95% 1,1 – 7,2) con celecoxib 200 mg dos veces al día. Las tasas acumuladas de esta variable combinada durante 3 años fueron 3,0% (20/671 pacientes) y 2,5% (17/685 pacientes) respectivamente, en comparación con 0,9% (6/679 pacientes) para el placebo. Los incrementos de ambos grupos tratados con celecoxib frente al placebo fueron debidos principalmente a una incidencia elevada de infarto de miocardio.

En el estudio PreSAP, el riesgo relativo comparado con el placebo para esta misma variable combinada (adjudicados) fue 1,2 (IC 95% 0,6 – 2,4) con celecoxib 400 mg una vez al día. Las tasas acumuladas de esta variable combinada durante 3 años fueron 2,3% (21/933 pacientes) y 1,9% (12/628 pacientes), respectivamente. La incidencia de infarto de miocardio (adjudicados) fue 1,0% (9/933 pacientes) con celecoxib 400 mg una vez al día y 0,6% (4/628 pacientes) con el placebo.

Los resultados de un tercer estudio a largo plazo, ADAPT (Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial, Estudio de prevención antiinflamatoria de la enfermedad de Alzheimer) no demostró ningún incremento significativo del riesgo cardiovascular asociado a la dosis de 200 mg dos veces al día en comparación con el placebo.  El riesgo relativo comparado con el placebo para una variable combinada similar (muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) fue 1,14 (IC 95% 0,61 – 2,15 con celecoxib 200 mg dos veces al día. La incidencia de infarto de miocardio fue 1,1% (8/717 pacientes) con celecoxib 200 mg una vez al día y 1,2% (13/1.070 pacientes) con el placebo.

Evaluación aleatorizada y prospectiva de la seguridad integrada de celecoxib frente a ibuprofeno o naproxeno (PRECISION)

El estudio PRECISION fue un estudio doble ciego de la seguridad cardiovascular en pacientes con artrosis o artritis reumatoide con o en alto riesgo de enfermedad cardiovascular, que comparó celecoxib (200-400 mg/día) con naproxeno (750-1000 mg/día) e ibuprofeno (1.800-2.400 mg/día). La variable primaria, la APTC (Antiplatelet Trialists Collaboration), fue una variable combinada adjudicada independientemente de muerte por causa cardiovascular (incluida la muerte por causa cardiovascular hemorrágica), infarto de miocardio no mortal o accidente cerebrovascular no mortal. El estudio se planeó con un 80% de potencia para evaluar la no inferioridad. A todos los pacientes se les prescribió esomeprazol sin enmascaramiento (20-40 mg) para la protección gastrointestinal. A los pacientes que tomaban ácido acetilsalicílico a dosis bajas se les permitió continuar el tratamiento, al inicio del estudio, casi la mitad de los pacientes tomaban ácido acetilsalicílico. Las variables secundarias y terciarias incluyeron resultados cardiovasculares, gastrointestinales y renales. La dosis media dispensada fue de 209 ± 37 mg/día para celecoxib, 2.045 ± 246 para ibuprofeno y 852 ± 103 para naproxeno.

Con respecto a la variable primaria, celecoxib, en comparación con naproxeno o ibuprofeno, cumplió con los cuatro requisitos de no inferioridad preespecificados, ver Tabla 2.

Otras variables secundarias y terciarias adjudicadas independientemente incluyeron resultados cardiovasculares, gastrointestinales y renales. Además, hubo un subestudio de 4 meses que se centró en los efectos de los tres medicamentos en la presión arterial determinada mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA).

Tabla 2. Análisis primario de la variable combinada APTC adjudicada

Los resultados fueron en general numéricamente similares en el grupo de celecoxib y en los grupos de comparación para las variables secundarias y terciarias y, en general, no hubo hallazgos de seguridad inesperados.

En conjunto, el estudio PRECISION indica que celecoxib a la dosis más baja aprobada de 100 mg dos veces al día no es inferior a ibuprofeno a dosis de 600 mg a 800 mg tres veces al día ni a naproxeno a dosis de 375 mg a 500 mg dos veces al día con respecto a los efectos adversos cardiovasculares. Los riesgos cardiovasculares de la clase de los AINE, incluidos los coxibs, son dependientes de la dosis; por lo tanto, los resultados de 200 mg diarios de celecoxib en la variable cardiovascular combinada no pueden extrapolarse a pautas posológicas que usan dosis más altas de celecoxib.

Absorción

Celecoxib se absorbe bien y alcanza las concentraciones plasmáticas máximas tras unas 2-3 horas. Su administración con alimentos (comida rica en grasas) retrasa la absorción de celecoxib alrededor de una hora resultando en una Tmax de unas 4 horas y aumentos de la biodisponibilidad de alrededor del 20%.

En voluntarios adultos sanos, la exposición sistémica global (AUC) de celecoxib fue equivalente a cuando se administró celecoxib como cápsula entera o el contenido de la cápsula espolvoreado en puré de manzana. No hubo alteraciones significativas en Cmax, Tmax y T1/2 después de la administración del contenido de la cápsula en puré de manzana.

Distribución

La unión a proteínas plasmáticas es del 97% a concentraciones plasmáticas terapéuticas y el medicamento no se une de forma preferente a los eritrocitos.

Biotransformación

El metabolismo de celecoxib se lleva a cabo principalmente a través del citocromo P450 2C9. En el plasma humano se han identificado tres metabolitos inactivos como los inhibidores de la COX-1 y COX-2: un alcohol primario, el correspondiente ácido carboxílico y su conjugado glucurónido.

La actividad del citocromo P450 2C9 se ve reducida en individuos con polimorfismos genéticos que conllevan una actividad enzimática reducida, como los homocigóticos para el polimorfo CYP2C9*3.

En un estudio de farmacocinética de celecoxib 200 mg administrado una vez al día en voluntarios sanos, con genotipos CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3, o CYP2C9*3/*3, la Cmáx y AUC 0-24 media de celecoxib en el día 7 fueron aproximadamente 4 veces y 7 veces mayores, respectivamente, en sujetos con genotipo CYP2C9*3/*3 en comparación con los otros genotipos. En tres estudios separados a dosis única, que incluyeron a un total de 5 pacientes con genotipo CYP2C9*3/*3, el AUC 0-24 a dosis única incrementó aproximadamente en tres veces en comparación con los de metabolización normal. Se estima que la frecuencia de los homocigotos con genotipo *3/*3 es de 0,3-1,0% entre los diferentes grupos étnicos.

Los pacientes que presenten, o se sospeche que puedan presentar una metabolización lenta por el CYP2C9 basándose en los antecedentes o experiencia previa con otros sustratos del CYP2C9 deben ser tratados con celecoxib con precaución (ver sección 4.2).

No se encontraron diferencias clínicamente significativas en los parámetros farmacocinéticos de celecoxib entre ancianos afro-americanos y caucásicos.

La concentración plasmática de celecoxib se ve aumentada aproximadamente en un 100% en mujeres de edad avanzada (> 65 años).

Comparados con las personas con función hepática normal, los pacientes con una insuficiencia hepática leve presentaron un incremento medio del 53% en la Cmáx y del 26% en la AUC del celecoxib.  Los correspondientes valores en pacientes con insuficiencia hepática moderada fueron del 41% y del 146%, respectivamente. La capacidad metabólica en los pacientes con insuficiencia leve o moderada estuvo muy bien correlacionada con sus valores de albúmina. El tratamiento debe iniciarse con la mitad de la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada (albúmina sérica de 25-35 g/L). No se han estudiado pacientes con insuficiencia hepática grave (albúmina sérica < 25 g/l) y celecoxib está contraindicado en este grupo de pacientes.

Hay poca experiencia con celecoxib en pacientes con insuficiencia renal. La farmacocinética de celecoxib no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia renal pero es poco probable que esté muy alterada en estos pacientes. Por tanto, se aconseja precaución cuando se traten pacientes con insuficiencia renal. Celecoxib está contraindicado en la insuficiencia renal grave.

Eliminación

Celecoxib se elimina principalmente por metabolismo. Menos del 1% de la dosis se excreta inalterada por orina. La variabilidad interindividual en la exposición a celecoxib es de unas 10 veces. Celecoxib presenta una farmacocinética independiente del tiempo y de la dosis en el rango de dosis terapéuticas. La semivida de eliminación es de 8-12 horas. Las concentraciones plasmáticas del estado estacionario se alcanzan en un plazo de 5 días de tratamiento.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, mutagenicidad o carcinogenicidad.

Celecoxib a dosis orales >150 mg/kg/día (aproximadamente 2 veces la exposición humana a 200 mg 2 veces al día tal como se mide por AUC0-24)  provocó un aumento en la incidencia de defectos  interventriculares, un trastorno raro, y alteraciones fetales tales como costillas fusionadas, esternebras fusionadas y esternebras deformes cuando se trató a conejos durante toda la organogénesis. Se observó un aumento dependiente de la dosis en las hernias diafragmáticas cuando se administró celecoxib a ratas a dosis orales ≥?30 mg/kg /día (aproximadamente 6 veces la exposición humana a 200 mg 2 veces al día según el AUC0-24) durante toda la organogénesis. Se trata de efectos esperados como consecuencia de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. En ratas, la exposición a celecoxib durante el desarrollo embrionario temprano resultó en pérdidas pre- y postimplantación, y se redujo la supervivencia embriofetal.

Celecoxib se excretó en leche de ratas. En un estudio peri- y posnatal llevado a cabo en ratas, se observó toxicidad en las crías.

En un estudio de toxicidad de dos años, se observó un incremento de trombosis fuera de la glándula suprarrenal en ratas macho a dosis altas.

Contenido de la cápsula

Hidrógeno fosfato de calcio dihidrato

Lauril sulfato de sodio

Crospovidona (tipo B)

Povidona (K30)

Povidona (K90)

Estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Agua purificada

Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión

Goma laca

Propilenglicol

Óxido de hierro amarillo (E172)

No procede.

3 años.

Envases de comprimidos:

Período de validez después de la primera apertura: 6 meses.

Blíster ALU/ALU

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación.

Blíster PVC/PVDC/ALU

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

Envase de comprimidos

Este medicamento no requiere ninguna condición especial de conservación.

Blíster compuesto de aluminio/aluminio (ALU/ALU) o cloruro de polivinilo (PVC)/cloruro de polivinilideno (PVDC)/aluminio (ALU).

Envase de comprimidos compuesto de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapa de rosca de polipropileno (PP).

Envases de 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90 y 100 cápsulas duras en blíster.

Envases de 50 x 1 cápsulas duras en blíster monodosis perforado.

Envase de comprimidos de 100 cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Ninguna especial.

Teva Pharma, S.L.U.

C/ Anabel Segura, 11 Edificio Albatros B, 1ª planta

28108 Alcobendas, Madrid

Celecoxib ratiopharm 200 mg cápsulas duras EFG, nº registro: 76750

Noviembre 2012

Junio 2020