RIVASTIGMINA ABABOR 2 MG/ML SOLUCION ORAL EFG
ATC: Rivastigmina |
PA: Rivastigmina |
EXC:
Benzoato sódico Sodio y otros. |
Envases
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada ml contiene rivastigmina hidrógeno tartrato correspondiente a 2,0 mg de rivastigmina base.
Excipientes: Cada ml de solución contiene 1,867 mg de sodio
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. - FORMA FARMACÉUTICA
Solución oral.
Solución amarilla transparente.
4. - DATOS CLÍNICOS
4.1 - Indicaciones Terapéuticas de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.
Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática.
4.2 - Posología y administración de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
4.3 - Contraindicaciones de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo rivastigmina, a otros derivados del carbamato o a alguno de los excipientes indicados en la sección 6.1.
4.4 - Advertencias y Precauciones de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente a dosis elevadas. Si se interrumpe el tratamiento durante más de tres días, este deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos veces al día para reducir la posibilidad de reacciones adversas (ej. vómitos).
Ha habido notificaciones post-comercialización raras en pacientes que experimentaron dermatitis alérgica diseminada cuando se les administró rivastigmina, independientemente de la vía de administración (oral, transdérmica). En estos casos se debe interrumpir el tratamiento (ver sección 4.3).
Se debe instruir adecuadamente a los pacientes y cuidadores.
Determinación de la dosis: se han observado efectos adversos (ej. hipertensión y alucinaciones en pacientes con demencia por Alzheimer y empeoramiento de los síntomas extrapiramidales, en particular temblor, en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson) poco tiempo después de aumentar la dosis. Éstos pueden remitir al reducir la dosis. En otros casos, se interrumpió el tratamiento con Rivastigmina Ababor (ver sección 4.8).
Pueden producirse trastornos gastrointestinales dosis dependientes, como náuseas y vómitos y diarrea, especialmente al inicio del tratamiento y/o al aumentar la dosis (ver sección 4.8). Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia en mujeres. Los pacientes que experimenten signos o síntomas de deshidratación debidos a vómitos o diarrea prolongados puede ser controlados con fluido intravenosos y reducción o discontinuación de dosis si son reconocidos y tratados rápidamente. La deshidratación puede asociarse con consecuencias graves.
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso. Los inhibidores de la colinesterasa, incluida la rivastigmina, se han asociado con pérdidas de peso en estos pacientes. Durante el tratamiento deberá controlarse el peso del paciente.
En caso de vómitos graves asociados al tratamiento de rivastigmina, deberá ajustarse la dosis como se recomienda en la sección 4.2. Algunos casos de vómitos graves se han asociado con ruptura del esófago (ver sección 4.8). Estos hechos sucedieron fundamentalmente después de incrementos de dosis o con dosis elevadas de rivastigmina.
Rivastigmina podría causar bradicardia, lo cual constituye un factor de riesgo para la aparición de torsade de pointes, principalmente en pacientes con factores de riesgo. Se debe tener precaución en pacientes de alto riesgo de desarrollar torsade de pointes; po ejemplo, aquellos con fallo de descompesación cardíaca, reciente infarto de miocardio, bradiarritmias, predisposición a hipocalemia o hipomagnasemia, o uso concomitante de otros medicamentos que provoquen prolongación del intervalo QP u/o torsade de pointes (ver sección 4.5 y 4.8)
Se recomienda precaución cuando se utilice rivastigmina en pacientes con síndrome del nodo sinusal o trastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo aurículoventricular) (ver sección 4.8).
Rivastigmina puede provocar un aumento en las secreciones gástricas ácidas. Debe tenerse precaución en el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos a estas enfermedades.
Los fármacos inhibidores de la colinesterasa deberán ser prescritos con precaución a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad obstructiva pulmonar.
Los fármacos colinomiméticos pueden inducir o exacerbar una obstrucción urinaria y convulsiones. Se recomienda precaución al tratar pacientes predispuestos a estas enfermedades.
Uno de los excipientes de Rivastigmina Ababor 2 mg/ml solución oral es benzoato de sodio. Este medicamento puede ser levemente irritante para la piel ojos, membranas y mucosas porque contiene
ácido benzoico.
Rivastagmina Ababor también contiene 1.867 mg de sodio por ml de solución, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres de sodio.
No se ha investigado el uso de rivastigmina en pacientes con demencia de Alzheimer o demencia
asociada a la enfermedad de Parkinson graves, otros tipos de demencia u otros tipos de trastornos de la memoria (p.ej. descenso cognitivo relacionado con la edad). Por lo tanto, el uso en este grupo de pacientes no está recomendado.
Como otros colinomiméticos, rivastagmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. En pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha observado un empeoramiento (incluyendo bradicinesia, discinesia, trastorno de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedad
del temblor (ver sección 4.8). Estas reacciones conllevaron la interrupción del tratamiento con rivastigmina en algunos casos (p.ej. interrupciones debidas al temblor, 1,7% con rivastigmina vs 0% con placebo). Se recomienda monitorización clínica para estos efectos adversos.
Poblaciones especiales
Los pacientes con insuficiencia renal o hepática clínicamente significativa pueden experimentar más reacciones adversas (ver secciones 4.2 y 5.2). Las recomendaciones de escalado de dosis se deben seguir de cerca en función de la tolerabilidad individual. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no han sido estudiados. Sin embargo, Rivastigmina puede utilizarse en esta población de pacientes siendo necesaria una monitorización minuciosa. Los pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg pueden experimentar más reacciones adversas y es más probable que interrumpan el tratamiento por esta causa.
4.5 - Interacciones con otros medicamentos de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
Como inhibidor de la colinesterasa, rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantes musculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda seleccionar cuidadosamente los agentes anestésicos. Si es necesario, debe considerarse un ajuste de dosis o una interrupción temporal del tratamiento.
Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinámicos y los posibles efectos adictivos rivastigmina no deberá administrarse concomitantemente con otros fármacos colinomiméticos . Rivastigmina puede interferir con la actividad de medicamentos anticolinérgicos (ej. oxibutinina, tolterodina).
Se han notificado efectos aditivos que conducen a bradicardia (que puede provocar síncope) con el uso combinado de varios betabloqueantes (incluyendo atenolol) y rivastigmina. Se espera que exista una relación de betabloqueantes cardiovasculares con la aparición de un mayor riesgo, pero también se han recibido informes en pacientes que usan otros betabloqueantes. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se combina la rivastigmina con bloqueadores beta y otros agentes que producen bradicardia (ej.agentes antiarrítmicos claseIII, antagonistas de los canales de calcio, Glucósidos digitálicos, pilocarpina).
Ya que la bradicardia constituye un factor de riesgo en la aparición de torsades de pointes, la combinación de rivastigmina con medicamentos inductores de torsades de pointes tales como antipsicóticos, por ejemplo algunas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiapride, veralipride), pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, diphemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina y moxifloxacino debe observarse con precaución y también puede requerirse una monitorzación clínica (ECG).
No se observó interacción farmacocinética entre rivastigmina y digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido por warfarina no está afectado por la administración de rivastigmina. No se observaron efectos adversos sobre la conducción cardíaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina.
Debido a su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros fármacos parecen poco probables, aunque rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otros fármacos mediado por la butirilcolinesterasa.
4.6 - Embarazo y Lactancia de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
Embarazo
En animales embarazados, rivastigmina y/o sus metabolitos cruzaron la placenta. No se sabe si esto ocurre en los seres humanos
No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo. En estudios peri/posnatales en ratas se observó un aumento del periodo de gestación. Rivastigmina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.
Lactancia
En animales, rivastigmina se excreta en la leche. En humanos se desconoce si rivastigmina se excreta en la leche; por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deberán amamantar a sus hijos
Fertilidad
No se observaron efectos adversos a la rivastigmina sobre la fertilidad o la función reproductora en ratas (ver sección 5.3). Se desconocen los efectos de la rivastigmina sobre la fertilidad en humanos
4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o comprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Además, rivastigmina puede provocar mareos y somnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. Por lo tanto, la influencia rivastigmina sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Por todo esto, la capacidad de los pacientes con demencia en tratamiento con rivastigmina para continuar conduciendo o utilizando maquinaria, debe ser evaluado de forma regular por su médico.
4.8 - Reacciones Adversas de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
Resúmen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas del fármaco más comúnmente notificadas son reacciones gastrointestinales que incluyen náuseas (38%) y vómitos (23%), especialmente durante la fase de determinación de dosis. En los ensayos clínicos se observó que las mujeres tratadas eran más susceptibles que los hombres a las reacciones adversas gastrointestinales del fármaco y a la pérdida de peso.
Tablas de Reacciones adversas
Las reacciones adversas de la Tabla 1 y Tabla 2 se ordenan según el sistema de clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y por categorías de frecuencia Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes
(≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a 1 <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas que se enumeran a continuación en la tabla 1, se han obtenido de pacientes con demencia de Alzheimer tratados con Rivastigmina.
Tabla1:
Infecciones e infestaciones: Muy raras |
Infección urinaria |
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes Frecuentes No conocida |
Anorexia Disminución del apetito Deshidratación |
Trastornos psiquiátricos: Frecuentes
Poco frecuentes Muy raras No conocida |
Pesadillas Agitación Confusión Ansiedad Insomnio Depresión Alucinaciones Agresividad, intranquilidad |
Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes Frecuentes
Poco frecuentes Raras Muy raras |
Mareos Dolor de cabeza Somnolencia Temblor Síncope Convulsiones Síntomas extrapiramidales (inclusive empeoramiento de la enfermedad de Parkinson) |
Trastornos cardíacos: Raras Muy raras
No conocida |
Angina de pecho Arritmia cardíaca (ej. bradicardia, bloqueo aurículoventricular, fibrilación auricular y taquicardia) Síndrome del nodo sinusal |
Trastornos vasculares: Muy raras |
Hipertensión |
Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes
Frecuentes Raras Muy raras
No conocida |
Náuseas Vómitos Diarrea Dolor abdominal y dispepsia Úlcera gástrica y duodenal Hemorragia gastrointestinal Pancreatitis Algunos casos de vómitos graves se han Asociado a ruptura esofágica ( ver sección 4.4)
|
Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes No conocida |
Pruebas de función hepática elevadas Hepatitis |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Raras No conocida |
Hiperhidrosis Erupción Prurito, dermatitis alérgica (diseminada) |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes
Poco frecuentes |
Fatiga y astenia Malestar Caídas accidentales |
Exploraciones complementarias: Frecuentes |
Pérdida de peso |
La tabla 2 muestra las reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos realizados en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson tratados con Rivastigmina cápsulas.
Tabla 2:
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes
|
Disminución del apetito Deshidratación |
Trastornos psiquiátricos: Frecuentes
No conocida |
Insomnio Ansiedad Intranquilidad Alucinaciones visuales Depresión Agresividad |
Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes Frecuentes
Poco frecuentes |
Temblor Mareo Somnolencia Dolor de cabeza Empeoramiento de la enfermedad de Parkinson Bradicinesia Discinesias Hipocinesias Rigidez en rueda dentada Distonia |
Trastornos cardíacos: Frecuentes Poco frecuentes
No conocida |
Bradicardia Fibrilación auricular Bloqueo auriculo-ventricular Síndrome del nodo sinusal |
Trastornos vasculares Frecuentes Poco frecuentes |
Hipertensión Hipotensión |
Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes
Frecuentes
|
Náuseas Vómitos Diarrea Dolor abdominal y dispepsia Hipersecreción salivar |
Trastornos hepatobiliares No conocida |
Hepatitis |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes No conocidas |
Hiperhidrosis Dermatitis alérgica (diseminada) |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes Frecuentes
|
Caídas Fatiga y astenia Trastorno de la marcha Marcha parkinsoniana |
La tabla 3 recoge el número y el porcentaje de pacientes del ensayo clínico especifico de 24 semanas realizado con Rivastigmina en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson con reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos.
Tabla 3
Reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomas parkinsonianos en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson | Rivastigmina n (%) | Placebo n (%) |
Nº total de pacientes estudiados | 362 (100) | 179 (100) |
Nº total de pacientes con reacción(es) adversa(s) predefinidas | 99 (27,3) | 28 (15,6) |
Temblor Caídas Enfermedad de Parkinson (empeoramiento) Hipersecreción salivar Discinesias Parkinsonismo Hipocinesia Trastornos del movimiento Bradicinesia Distonia Trastorno de la marcha Rigidez muscular Alteración del equilibrio Agarrotamiento musculoesquelético Rigor Disfunción motora | 37 (10,2) 21 (5,8)
12 (3,3) 5 (1,4) 5 (1,4) 8 (2,2) 1 (0,3) 1 (0,3) 9 (2,5) 3 (0,8) 5 (1,4) 1 (0,3) 3 (0,8) 3 (0,8) 1 (0,3) 1 (0,3) | 7 (3,9) 11 (6,1)
2 (1,1) 0 1 (0,6) 1 (0,6) 0 0 3 (1,7) 1 (0,6) 0 0 2 (1,1) 0 0 0 |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema
Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es:
4.9 - Sobredosificación de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
Síntomas
La mayoría de las sobredosis accidentales no se han asociado con signos o síntomas clínicos y prácticamente todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina 24 horas tras la sobredosis..
Se ha notificado toxicidad colinérgica con síntomas muscarínicos que se observan con envenenamientos moderados como miosis, sofocos, alteraciones digestivas incluyendo dolor abdominal, nauseas, vómitos y diarrea, bradicardia, broncoespasmo e incremento de las secreciones bronquiales, hiperhidrosis, micción involuntaria y/o defecación, lagrimeo, hipotensión e hipersecreción salival.
En casos más graves pueden desarrollar efectos nicotínicos como debilidad muscular, fasciculaciones, convulsiones y paro respiratorio con posible resultado mortal.
Adicionalmente, ha habido casos post-comercialización de mareos, temblor, dolor de cabeza, somnolencia, estado de confusión, hipertensión, alucinaciones y malestar.
Mantenimiento
Debido a que la rivastigmina posee una semivida plasmática de aprox. 1 hora y una duración de la inhibición de la acetilcolinesterasa de aprox. 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosificación asintomática no se administre rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En sobredosis acompañadas de náuseas y vómitos graves, deberá considerarse el uso de antieméticos. Deberá efectuarse el tratamiento sintomático de los otros efectos adversos, si se considera necesario.
En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina por vía intravenosa, con dosis posteriores en función de la respuesta clínica. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto.
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 - Propiedades farmacodinámicas de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
Grupo farmacoterapéutico: psicoanalépticos, anticolinesterásicos, código ATC: N06DA03
La rivastigmina es un inhibidor de la acetil-butirilcolinesterasa de tipo carbamato, cuya función es facilitar la neurotransmisión colinérgica por ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Así, rivastigmina puede tener un efecto colinérgico beneficioso en déficits cognitivo en la demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson.
Rivastigmina interactúa con sus enzimas diana de forma covalente dando lugar a un complejo que inactiva las enzimas temporalmente. En hombres jóvenes y sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el LCR en aproximadamente un 40% dentro de las primeras 1,5 horas tras la administración. La actividad de la enzima retorna a los niveles basales aprox. 9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. La inhibición de la AchE en el LCR por la rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer dependía directamente de la dosis hasta una dosis de 6 mg administrada dos veces al día, siendo ésta la más alta ensayada. La inhibición de la actividad de butirilcolinesterasa en LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina con fue similar a la de la AchE.
Ensayos Clínicos en la demencia de Alzheimer
La eficacia de Rivastigmina se ha establecido utilizando tres escalas de medidas independientes y específicas de cada uno de los dominios, que eran valorados a intervalos regulares durante períodos de tratamiento de 6 meses. Estas escalas son el ADAS-Cog (Subescala Cognitiva de la Escala de Valoración de la Enfermedad de Alzheimer, medida del rendimiento cognitivo), el CIBICPlus (Escala de Impresión Clínica Global de Cambio basada en la entrevista del médico, completa valoración global del paciente realizada por el médico, incorporando la opinión del cuidador) y la PDS (Escala de Deterioro Progresivo, evaluación realizada por el cuidador responsable sobre la capacidad para realizar actividades de la vida diaria como son: aseo personal, alimentación, capacidad para vestirse, quehaceres de la casa como la realización de compras, orientaciones en los alrededores, así como la participación en actividades relacionadas con las finanzas, etc.).
Los pacientes estudiados tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10–24.
Los resultados de los respondedores clínicamente relevantes agrupados a partir de dos ensayos de dosis flexible de los 3 ensayos pivotales multicéntricos de 26 semanas de duración en pacientes con Demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave, se incluyen en la tabla 4. En estos ensayos se definió a priori como una mejoría clínicamente relevante: una mejoría en el ADAS-Cog de al menos 4 puntos, una mejoría en el CIBIC-Plus o al menos un 10% de mejoría en la PDS.
Además, en la tabla se presenta una definición de la respuesta realizada posteriormente. La definición secundaria de respuesta requería una mejoría de 4 puntos o superior en el ADAS-Cog, sin empeoramiento en el CIBIC-Plus y sin empeoramiento en la PDS. La dosis diaria media real para los respondedores en el grupo de 6–12 mg, correspondiente a esta definición, fue de 9,3 mg. Es importante destacar que las escalas utilizadas en esta indicación varían y que las comparaciones directas de los resultados para agentes terapéuticos distintos no son válidas.
Tabla 4
| Pacientes con Respuesta Clínicamente Significativa (%) | ||||
| Intención de tratar | Última Observación Realizada | |||
Medida de Respuesta | Rivastigmina 6–12 mg N=473 | Placebo
N=472 | Rivastigmina 6–12 mg N=379 | Placebo
N=444 | |
ADAS-Cog: mejoría de al menos 4 puntos | 21*** | 12 | 25*** | 12 | |
CIBIC-Plus: mejoría | 29*** | 18 | 32*** | 19 | |
PDS: mejoría de al menos un 10% | 26*** | 17 | 30*** | 18 | |
Mejoría de al menos 4 puntos en el ADAS- Cog sin empeoramiento en el CIBIC-Plus y en la PDS | 10* | 6 | 12** | 6 |
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Ensayos Clínicos en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson
La eficacia de rivastigmina en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha demostrado en un estudio pivotal multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas y en su fase de extensión abierta de 24 semanas. Los pacientes que participaron en este estudio tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10–24. La eficacia se ha establecido mediante el uso de dos escalas independientes que fueron evaluadas a intervalos regulares durante un periodo de tratamiento de 6 meses como se muestra a continuación en la tabla 5: el ADAS-Cog, una medida de cognición, y la medida global ADCS-GCIC (estudio cooperativo de la enfermedad de Alzheimer-impresión del cambio global por parte del médico).
Tabla 5
Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson | ADAS-Cog Rivastigmina | ADAS-Cog Placebo | ADCS-CGIC Rivastigmina | ADCS-CGIC Placebo |
Población ITT + RDO
Media basal ± | (n=329)
23,8 ± 10,2 | (n=161)
24,3 ± 10,5 | (n=329)
n/a | (n=165)
n/a |
DE Cambio medio a las 24 semanas ± DE |
2,1 ± 8,2 |
-0,7 ± 7,5 |
3,8 ± 1,4 |
4,3 ± 1,5 |
Diferencia ajustada por tratamiento Valor p vs placebo |
2,881 <0,0011 |
n/a 0,0072 | ||
Población ITT + RDO Media basal ± DE Cambio medio a las 24 semanas ± DE | (n=287)
24,0 ± 10,3
2,5 ± 8,4 | (n=154)
24,5 ± 10,6
-0,8 ± 7,5 | (n=289)
n/a
3,7 ± 1,4 | (n=158)
n/a
4,3 ± 1,5 |
Diferencia ajustada por tratamiento Valor p vs placebo |
3,541 <0,0011 |
n/a 0,0012 |
1 ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un cambio positivo indica mejora.
2 Se muestra la media de los datos por conveniencia, el análisis categórico se ha hecho utilizando el test de van Elteren
ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados; LOCF: traslación de los datos de la última observación disponible
Aunque se demostró un efecto del tratamiento en la población total del estudio, los datos sugieren que en el subgrupo de pacientes con demencia moderada asociada a la enfermedad de Parkinson se observó un efecto del tratamiento mayor comparado con placebo. De manera similar, se observó un mayor efecto del tratamiento en los pacientes con alucinaciones visuales (ver tabla 6).
Tabla 6
Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson | ADAS-Cog Rivastigmina | ADAS-Cog Placebo | ADAS-Cog Rivastigmina | ADAS-Cog Placebo | |||
| Pacientes con alucinaciones visuales | Pacientes sin alucinaciones visuales | |||||
Población ITT + RDO
Media basal ± DE Cambio medio a las 24 semanas ± DE |
(n=107)
25,4 ± 9,9 1,0 ± 9,2 |
|
(n=60)
27,4 ± 10,4 -2,1 ± 8,3 |
(n=220)
23,1 ± 10,4 2,6 ± 7,6 |
|
(n=101)
22,5 ± 10,1 0,1 ± 6,9 | |
Diferencia ajustada por tratamiento Valor p vs placebo |
|
4,271 0,0021 |
|
2,091 0,0151 | |||
| Pacientes con demencia moderada (MMSE 10-17) | Pacientes con demencia leve (MMSE 18-24) | |||||
Población ITT + RDO
Media basal ± DE Cambio medio a las 24 semanas ± DE | (n=87)
32,6 ± 10,4
2,6 ± 9,4 | (n=44)
33,7 ± 10,3
-1,8 ± 7,2 | (n=237)
20,6 ± 7,9
1,9 ± 7,7 | (n=115)
20,7 ± 7,9
-0,2 ± 7,5 | |||
Diferencia ajustada por tratamiento Valor p vs placebo |
4,731 0,0021 |
2,141 0,0101 |
1 ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Un cambio positivo indica mejora.
ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados
La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con rivastigmina en los diferentes grupos de población pediátrica en el tratamiento de la demencia de Alzheimer y en el tratamiento de la demencia en pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).
5.2 - Propiedades farmacocinéticas de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Rivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan al cabo de aproximadamente una hora. Como consecuencia de la interacción del fármaco con su enzima diana, el aumento en la biodisponibilidad es aprox. 1,5 veces mayor que el esperado por el aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es aprox. del 36% ± 13%. La administración de solución oral de rivastigmina con alimento retrasa la absorción (tmax) en 74 minutos, disminuye la Cmax en un 43% y aumenta el AUC en aprox. un 9%.
Distribución
Rivastigmina se une a proteinas aprox. en un 40%. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y tiene un volumen aparente de distribución que oscila entre 1,8–2,7 l/kg.
Metabolismo o Biotransformación
Rivastigmina es rápida y extensamente metabolizado (semivida plasmática de aproximadamente 1 hora),principalmente por hidrólisis mediada por la colinesterasa al metabolito decarbamilado. In vitro, este metabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10%).
Basándonos en los estudios in vitro, no se espera interacción farmacocinética con medicamentos metabolizados por las siguientes isoenzimas citocromos: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, o CYP2B6.
Basándonos en la evidencia de estudios en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450 están mínimamente implicadas en el metabolismo de rivastigmina. El aclaramiento plasmático total de rivastigmina fue de aproximadamente 130 l/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó hasta 70 l/h tras una dosis intravenosa de 2,7 mg.
Eliminación
No se ha hallado rivastigmina inalterada en orina; la excreción renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación. Tras la administración de rivastigmina marcada con
14C, la eliminación renal fue rápida y prácticamente completa (>90%) al cabo de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administrada se excreta en las heces. No se produce acumulación de rivastigmina o del metabolito decarbamilado en pacientes con enfermedad de Alzheimer.
Un análisis farmacocinético poblacional mostró que el uso de nicotina aumenta el aclaramiento oral de rivastigmina en un 23% en pacientes con la enfermedad de Alzheimer (n=75 fumadores y 549 no fumadores) tras la administración de dosis de cápsulas orales de rivastigmina de hasta 12 mg/día
Datos de farmacocinética/ farmacodinamia(s)
Personas de edad avanzada
La biodisponibilidad de rivastigmina es mayor en personas de edad avanzada que en voluntarios jóvenes sanos; sin embargo, estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer con edades comprendidas entre 50 y 92 años no mostraron cambios en la biodisponibilidad en función de la edad.
Insuficiencia hepática
El valor de la Cmax de rivastigmina fue aprox. un 60% superior y el valor de AUC de rivastigmina fue superior en más del doble en sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada que en sujetos sanos.
Insuficiencia renal
Los valores de Cmax y AUC de rivastigmina fueron superiores en más del doble en personas con insuficiencia renal moderada comparada con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en los valores de Cmax y AUC de rivastigmina en personas con insuficiencia renal grave.
5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, ratones y perros evidenciaron sólo efectos asociados con una acción farmacológica exagerada. No se observó toxicidad en los órganos diana. En los estudios en animales no se alcanzaron los márgenes de seguridad de exposición en humanos debido a la sensibilidad de los modelos animales utilizados.
Rivastigmina no resultó mutagénica en una batería estándar de tests in vitro e in vivo, excepto en un test de aberración cromosómica de linfocitos humanos periféricos a una dosis 104 veces la exposición clínica máxima. El test de micronúcleo in vivo fue negativo.
No se halló evidencia de carcinogenicidad en estudios en ratones y ratas con la dosis máxima tolerada, aunque la exposición a rivastigmina y a sus metabolitos fue menor que la exposición en humanos. Cuando se normaliza respecto a la superficie corporal, la exposición a rivastigmina y sus metabolitos fue aproximadamente equivalente a la dosis máxima recomendada en humanos de 12 mg/día; sin embargo, cuando se compara a la dosis máxima en humanos, en animales se alcanza un múltiplo de aproximadamente 6 veces.
En animales, rivastigmina atraviesa la placenta y se excreta en la leche. Estudios por vía oral en ratas y conejas preñadas no indicaron potencial teratogénico por parte de rivastigmina.
En ensayos orales con ratas hembras y machos, no se observaron efectos adversos de rivastigmina sobre la fertilidad o sobre la función reproductora ni en la generación parental ni en la de las crías de los padres.
Se identificó un leve potencial de irritación en el ojo y en la mucosa en un ensayo en conejos.
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 - Lista de excipientes de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
Benzoato sódico(E211)
Ácido cítrico monohidrato (E330) Citrato sódico (E331)
Amarillo de quinoleína soluble en agua (E104)
Agua purificada
6.2 - Incompatibilidades de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
No aplicable
6.3 - Período de validez de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
3 años
Usar Rivastigmina Ababor 2mg/ml solución oral en el mes posterior a la primera apertura del frasco.
6.4 - Precauciones especiales de conservación de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
No refrigerar ni congelar.
Mantener en posición vertical.
6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
Frasco de vidrio de ámbar tipo III con cierre de seguridad para niños, frasco de 100 ml. Junto con la solución oral se incluye una jeringa para dosificación oral y adaptador para la jeringa en tubo de plástico.
6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de RIVASTIGMINA ABABOR 2 mg/ml Sol. oral
La cantidad prescrita de solución debe extraerse del frasco utilizando la jeringa para dosificación oral incluida en la caja.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Ababor Pharmaceuticals, S.L.
Chile, 4 - Edificio 1 - Oficina 1 - Las Matas
28290- Las Rozas
España
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Julio 2013
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Febrero 2016