CARVEDILOL AUROBINDO 6,25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG   

Carvedilol Aurobindo 6,25 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Cada comprimido recubierto con película contiene 6,25 mg de carvedilol.

Excipientes con efecto conocido: lactosa monohidrato y sacarosa.
Cada comprimido recubierto con película contiene 57,25 mg de lactosa monohidrato y 1,250 mg de sacarosa.

Carvedilol Aurobindo 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de carvedilol.

Excipientes con efecto conocido: lactosa monohidrato y sacarosa.
Cada comprimido recubierto con película contiene 229 mg de lactosa monohidrato y 5 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

Carvedilol Aurobindo 6,25 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Comprimidos recubiertos con película de color blanco a blanquecino, ovalados, marcados con “F57” en una cara del comprimido y con una ranura por la otra cara.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

Carvedilol Aurobindo 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Comprimidos recubiertos con película de color blanco a blanquecino, ovalados, marcados con “F59” en una cara del comprimido y con una ranura por la otra cara.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

Hipertensión esencial.

Angina de pecho estable crónica.

Tratamiento coadyuvante de la insuficiencia cardiaca crónica estable de moderada a grave.

• Hipersensibilidad al carvedilol o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Insuficiencia cardiaca de clase IV según la NYHA con gran retención de fluidos o sobrecarga que precise uso de inotrópicos intravenosos.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica con obstrucción bronquial (ver sección 4.4).
• Disfunción hepática clínicamente significativa.
• Asma bronquial.
• Bloqueo AV de grado II o III (a menos que exista un marcapasos permanente).
• Bradicardia grave (menos de 50 latidos por minuto).
• Síndrome del seno enfermo (incluido el bloqueo del nódulo sino-auricular).
• Shock cardiogénico.
• Hipotensión grave (presión sistólica menor de 85 mmHg).
• Angina de Prinzmetal.
• Feocromocitoma no tratado.
• Acidosis metabólica.
• Alteraciones circulatorias arteriales periféricas graves.
• Tratamiento concomitante con verapamilo o diltiazem intravenoso (ver sección 4.5).

Precauciones especiales en pacientes con insuficiencia cardiaca

En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, carvedilol debe emplearse principalmente en conjunto con diuréticos, inhibidores de la ECA, digitálicos y/o vasodilatadores. El inicio del tratamiento debe ser bajo la supervisión médica hospitalaria. El tratamiento debe iniciarse solamente si el paciente está estabilizado con la terapia básica convencional durante al menos 4 semanas. Los pacientes con insuficiencia cardiaca grave, depleción salina y de volumen, pacientes de edad avanzada o pacientes con presión arterial baja, deben ser monitorizados durante al menos 2 horas después de la primera dosis o cuando ésta se incremente, puesto que puede producirse hipotensión. La hipotensión por vasodilatación excesiva se trata inicialmente reduciendo la dosis del diurético. Si los síntomas persisten, se puede reducir la dosis de cualquier inhibidor de la ECA. Al inicio del tratamiento o durante el aumento de la dosis de carvedilol a una posología más elevada, puede producirse un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o una retención de líquidos. En estos casos, debería incrementarse la dosis del diurético. No obstante, en algunas ocasiones será necesario reducir la dosis de carvedilol o retirar la terapia. La dosis de carvedilol no debería ser modificada al alza antes de que los síntomas de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, o de la hipotensión debido a la vasodilatación estén bajo control.

Dado que, hasta el momento, existen pocos datos en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva clase IV de la NYHA, en caso de ser necesario tratar a este grupo de pacientes con carvedilol debería hacerse con especial precaución. Se recomienda seguir las instrucciones indicadas en  este apartado.

Se ha observado un deterioro reversible de la función renal en el tratamiento con carvedilol a pacientes con insuficiencia cardiaca y presión arterial baja (PA sistólica menor de 100mm Hg), cardiopatía isquémica y aterosclerosis generalizada y/o insuficiencia renal subyacente. En pacientes con insuficiencia cardiaca con estos factores de riesgo, debe monitorizarse la función renal mientras se ajusta la dosis de carvedilol, suspendiéndose la administración del fármaco o reduciendo la dosis si se produce un empeoramiento significativo de la función renal.

Insuficiencia ventricular izquierda tras infarto de miocardio agudo

En pacientes con  insuficiencia ventricular izquierda tras un infarto agudo de miocardio, antes de comenzar el tratamiento con carvedilol, el paciente debe estar clínicamente estable y debe haber recibido un inhibidor de la ECA como mínimo 48 horas antes, y la dosis de IECA debe ser estable al menos las 24 horas anteriores.

En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica tratada con digitálicos, carvedilol debe emplearse con cautela puesto que tanto los digitálicos como el carvedilol ralentizan el tiempo de conducción AV (ver sección 4.5).

Otras advertencias referidas a carvedilol y a beta-bloqueantes en general

Los fármacos beta-bloqueantes no selectivos pueden provocar dolor torácico en pacientes con angina variable de Prinzmetal. No existe experiencia clínica con carvedilol en estos pacientes, aunque la actividad alfa -bloqueante de carvedilol puede prevenir estos síntomas. No obstante, debe tenerse cuidado cuando se administre carvedilol a pacientes sospechosos de padecer angina variable de Prinzmetal.

Carvedilol solamente debería usarse en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica con componente broncoespástico y que no reciban tratamiento farmacológico oral o por inhalación en caso de que el beneficio potencial supere el posible riesgo. Los pacientes deberán estar sometidos a estrecha vigilancia en la fase inicial así como en la fase de ajuste posológico de carvedilol, debiéndose reducir la dosis de carvedilol en caso de broncoespasmo.

Carvedilol puede enmascarar los síntomas y signos de una hipoglucemia aguda. En ocasiones se puede producir un deterioro del control de la glucosa en sangre en pacientes con diabetes mellitus e insuficiencia cardiaca relacionado con el uso de carvedilol. Por lo tanto, en los pacientes diabéticos en tratamiento con carvedilol es necesario hacer un seguimiento regular de la glucosa especialmente cuando se ajusta la dosis, debiéndose efectuar la correspondiente adaptación de la terapia hipoglucemiante cuando sea necesario (ver sección 4.5). Los niveles de glucosa en sangre deben monitorizarse cuidadosamente después de periodos prolongados de ayuno.

Los beta-bloqueantes pueden incrementar la resistencia a la insulina y enmascarar los síntomas de una hipoglucemia. Sin embargo, numerosos estudios han establecido que la acción vasodilatadora de los beta-bloqueantes, como el carvedilol, se asocia con efectos beneficiosos en el perfil lipídico y glucémico. Carvedilol ha demostrado unas modestas propiedades insulino-sensibilizantes y puede aliviar algunas manifestaciones del síndrome metabólico.

Carvedilol puede enmascarar los signos y síntomas de la tirotoxicosis.

Carvedilol puede inducir una bradicardia. Si la frecuencia de pulsaciones cae por debajo de 55 latidos por minuto, y aparecen los síntomas asociados a una bradicardia, es necesario reducir la dosis de carvedilol.

En pacientes que reciben tratamiento concomitante con antagonistas del calcio, tipo verapamilo o diltiazem, u otros fármacos antiarrítmicos, especialmente amiodarona, será necesaria una cuidadosa monitorización del ECG y de la presión arterial. Se debe evitar la co-administración por vía intravenosa (ver sección 4.5).

Se debe tener precaución cuando se administre cimetidina concomitantemente, puesto que pueden aumentar los efectos de carvedilol (ver sección 4.5).

Se debe advertir a las personas que utilicen lentes de contacto que puede disminuir la secreción lacrimal.

Carvedilol debe administrarse con precaución a pacientes con un historial de graves reacciones de hipersensibilidad así como a pacientes sometidos a una terapia de desensibilización puesto que los beta-bloqueantes pueden aumentar tanto la sensibilidad frente a los alérgenos como la gravedad de las reacciones anafilácticas. Se debe tener precaución al prescribir beta-bloqueantes a los pacientes con psoriasis, puesto que se pueden agravar las lesiones.

Reacciones cutáneas adversas graves: Durante el tratamiento con carvedilol se han notificado casos muy poco frecuentes de reacciones cutáneas adversas graves como necrolisis epidérmica tóxica (NET) y síndrome de Stevens-Johnson. (Ver sección 4.8). Debe interrumpirse permanentemente el tratamiento con carvedilol en pacientes que experimenten reacciones cutáneas adversas graves que puedan atribuirse al carvedilol.

Carvedilol debería usarse con precaución en pacientes con enfermedad vascular periférica ya que los beta-bloqueantes pueden agravar los síntomas de la enfermedad. Lo mismo ocurre a los pacientes con síndrome de Raynaud, puesto que puede producirse una exacerbación o agravación de los síntomas.

Los pacientes que se sepa que son metabolizadores lentos de debrisoquina, deben ser estrechamente monitorizados durante el inicio del tratamiento (ver sección 5.2).

Debido a la limitada experiencia clínica, carvedilol no debe utilizarse en pacientes con hipertensión lábil o secundaria, ortostasis, enfermedad cardiaca aguda inflamatoria, obstrucción hemodinámicamente importante de las válvulas cardíacas o del tracto de salida, enfermedad arterial periférica terminal o tratamiento concomitante con antagonistas alfa 1 o agonistas alfa 2.

En pacientes con feocromocitoma, debe comenzarse a administrar un fármaco alfa -bloqueante antes de utilizar cualquier fármaco beta-bloqueante. Aunque carvedilol ejerce efecto a - y ß-bloqueante, no hay experiencia suficiente sobre el uso de carvedilol en esta enfermedad, por tanto, será necesario aconsejar a los pacientes tener precaución.

Debido a su acción dromotrópica negativa, se debe administrar carvedilol con precaución a pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.

Los beta-bloqueantes reducen el riesgo de arritmias en la anestesia, sin embargo, el riesgo de hipotensión también puede aumentar. Por tanto, se debe tener precaución con el uso de ciertos fármacos anestésicos. Estudios recientes sugieren sin embargo un beneficio de los beta-bloqueantes en la prevención peroperatoria de la morbilidad cardiaca y una reducción de la incidencia de complicaciones cardiovasculares.

Al igual que otros beta-bloqueantes, no se debe interrumpir el tratamiento con carvedilol bruscamente. Esto es especialmente aplicable a pacientes con enfermedad cardiaca isquémica. La interrupción con carvedilol debería realizarse de forma gradual en 2 semanas, por ejemplo, reduciendo la dosis diaria a la mitad cada 3 días. Si es necesario, al mismo tiempo se debe iniciar terapia de sustitución para prevenir la exacerbación de la angina de pecho.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, problemas de absorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Antiarrítmicos:

Al administrar carvedilol y diltiazem, verapamilo y/o amiodarona conjuntamente por vía oral, se han observado casos aislados de alteraciones en la conducción (siendo raras las veces en las que hubo un compromiso hemodinámico). Por lo tanto, y tal como ocurre con otros fármacos que presentan una actividad beta-bloqueante, es importante someter al paciente a una cuidadosa monitorización del electrocardiograma y de la presión arterial al administrarle conjuntamente antagonistas del calcio tipo verapamilo o diltiazem, debido al riesgo de trastorno de la conducción AV o el riesgo de insuficiencia cardiaca (efecto sinérgico). También se debe someter al paciente a una cuidadosa monitorización en el caso de administración conjunta de carvedilol y terapia con amiodarona (vía oral) o antiarrítmicos de clase I. Se han descrito casos de bradicardia, paro cardiaco y fibrilación ventricular justo después del inicio del tratamiento con el beta-bloqueante en pacientes que habían recibido amiodarona. Hay riesgo de fallo cardiaco en el caso de administración concomitante con antiarrítmicos de clase Ia o Ic por vía intravenosa.

El tratamiento concomitante con reserpina, guanetidina, metildopa, guanfacina e inhibidores de la monoamino oxidasa (excepto los inhibidores de la MAO-B), puede producir un descenso adicional de la frecuencia cardiaca e hipotensión. Se recomienda vigilar los signos vitales.

Dihidropiridinas:

La administración de dihidropiridinas y carvedilol se debe realizar bajo estrecha supervisión médica puesto que se han descrito casos de fallo cardiaco e hipotensión grave.

Nitratos:

Los efectos hipotensores aumentan.

Glucósidos cardiacos:

Con la administración concomitante de carvedilol y digoxina, se ha observado un aumento de aproximadamente el 16% en las concentraciones en estado estacionario de digoxina y del 13% de las de digitoxina en pacientes hipertensos. Se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de digoxina en los momentos de iniciar, ajustar o interrumpir la terapia con carvedilol.

Otros medicamentos antihipertensivos:

Carvedilol puede potenciar el efecto de otros fármacos administrados concomitantemente que tengan una acción antihipertensiva (por ejemplo, antagonistas de los receptores alfa 1 ) u ocasionen hipotensión como parte de su perfil de efectos adversos tales como barbitúricos, fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, o agentes vasodilatadores y alcohol.

Ciclosporina:

Se han observado incrementos modestos en las concentraciones plasmáticas medias de ciclosporina tras iniciar el tratamiento con carvedilol en 21 pacientes con trasplante renal con rechazo vascular crónico. En aproximadamente el 30% de los pacientes la dosis de ciclosporina tuvo que ser reducida con el fin de mantenerla dentro de intervalos terapéuticos, mientras que en el resto no fue necesario ningún ajuste. La dosis de ciclosporina se redujo un 20% de media en estos pacientes. Debido a la amplia variabilidad interindividual en los ajustes de dosis requeridos, se recomienda monitorizar estrechamente las concentraciones de ciclosporina tras el inicio del tratamiento con carvedilol y ajustar la dosis de ciclosporina de forma apropiada.

Inhibidores e inductores del CYP2D6 y el CYP2C9 pueden modificar estereoselectivamente el metabolismo sistémico y/o pre sistémico del carvedilol, provocando un incremento o disminución de las concentraciones plasmáticas del R y S-carvedilol (ver sección 5.2). Algunos ejemplos observados en pacientes o en sujetos sanos se enumeran a continuación, pero la lista no es exhaustiva.

Amiodarona

Un estudio in vitro con microsomas hepáticos humanos ha demostrado que la amiodarona y desetilamiodarona inhibieron la oxidación de R y S-carvedilol. La concentración mínima de R y S-carvedilol aumentó significativamente 2,2 veces en pacientes con insuficiencia cardiaca que recibieron carvedilol y amiodarona concomitantemente en comparación con pacientes que recibieron carvedilol en monoterapia. El efecto en S-carvedilol se atribuyó a la desetilamiodarona, un metabolito de la amiodarona, que es un fuerte inhibidor del CYP2C9. Se aconseja un seguimiento de la actividad beta-bloqueante en pacientes tratados con la combinación de carvedilol y amiodarona.

Fluoxetina y paroxetina

Inhibidores del CYP2D6, tales como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, fluoxetina y paroxetina, o los antiarrítmicos quinidina o propafenona, pueden incrementar los niveles de carvedilol. En un estudio aleatorizado, cruzado, en 10 pacientes con insuficiencia cardiaca, la administración concomitante de fluoxetina inhibió estereoselectivamente el metabolismo del carvedilol, resultando en un incremento del 77% de media en el AUC del R(+)-carvedilol, y un incremento no estadísticamente significativo del 35% de media en el AUC del S(-)-carvedilol en comparación con el grupo placebo. Este aumento no provocó un aumento de los efectos adversos, presión sanguínea o ritmo cardiaco.

Se ha estudiado el efecto de una dosis única de paroxetina (un potente inhibidor de CYP2D6) en la farmacocinética de carvedilol en 12 voluntarios sanos tras una administración oral única. A pesar del incremento significativo en la exposición a Ry S-carvedilol, no se observaron efectos clínicos en estos voluntarios sanos.

Antidiabéticos, incluyendo insulina:

Pueden verse potenciados los efectos hipoglucemiantes de la insulina o de los antidiabéticos orales. Los síntomas de una hipoglucemia pueden estar enmascarados. Por lo tanto es necesario un control regular de los niveles de glucosa en sangre en los pacientes diabéticos.

Clonidina:

La administración concomitante de clonidina con medicamentos con propiedades beta-bloqueantes, puede aumentar la presión sanguínea y disminuir el ritmo cardiaco. Cuando se va a suspender un tratamiento combinado con carvedilol y clonidina, el primero en ser retirado debería ser carvedilol con varios días de antelación antes de proceder a una disminución paulatina de la dosis de clonidina.

Anestésicos por vía inhalatoria:

Debido al efecto sinérgico, inotrópico negativo e hipotensor entre carvedilol y ciertos anestésicos, se aconseja prestar atención a estos fenómenos durante la anestesia.

AINES, estrógenos y corticosteroides:

El efecto antihipertensivo de carvedilol disminuye debido a la retención de agua y de sodio.

Medicamentos inductores o inhibidores de las enzimas de citocromo P450:

Durante el tratamiento concomitante con carvedilol, hay que vigilar con especial cuidado a aquellos pacientes que reciban inductores (por ejemplo, rifampicina o barbitúricos) o inhibidores (por ejemplo, cimetidina, ketoconazol, fluoxetina, haloperidol, verapamilo, eritromicina), de las enzimas del citocromo P450, puesto que los primeros pueden disminuir los niveles séricos de carvedilol y los inhibidores de las enzimas aumentarlos.

La rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas de carvedilol alrededor de un 70%. La cimetidina aumentó el AUC alrededor de un 30%, pero no causó ningún cambio en la Cmáx. Se debe tener precaución en aquellos pacientes que reciben inductores de oxidasas de función mixta por ejemplo, rifampicina, ya que pueden reducirse los niveles séricos de carvedilol, o inhibidores de oxidasas de función mixta por ejemplo, cimetidina, ya que los niveles séricos pueden aumentarse. Sin embargo, en base al efecto relativamente pequeño de la cimetidina sobre los niveles de carvedilol, la probabilidad de cualquier interacción clínicamente importante es mínima.

Simpaticomiméticos con efectos alfa -miméticos y beta-miméticos:

Riesgo de hipertensión y bradicardia excesiva.

Ergotamina:

Aumento de la vasoconstricción.

Bloqueantes neuromusculares:

Aumento del bloqueo neuromuscular.

Broncodilatadores beta-agonistas: Los betabloqueantes no cardioselectivos pueden impedir el efecto broncodilatador de los broncodilatadores ß-agonistas. Se recomienda una minuciosa monitorización en estos pacientes.

Embarazo

No se dispone de experiencia clínica adecuada de su seguridad en mujeres gestantes. Los estudios de reproducción en animales mostraron toxicidad sobre la reproducción (ver sección 5.3), se desconoce el potencial riesgo para los seres humanos.

Los beta-bloqueantes disminuyen la perfusión placentaria, lo cual puede provocar la muerte fetal intrauterina así como partos prematuros y fetos inmaduros. Además, pueden ocurrir reacciones adversas en el feto y en el neonato (especialmente hipoglucemia, hipotensión, bradicardia, depresión respiratoria e hipotermia). En el período postnatal, el neonato tiene un mayor riesgo de sufrir complicaciones cardiacas y pulmonares. No se debe utilizar carvedilol durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario (esto es, si el beneficio potencial para la madre supera el riesgo potencial para el feto/neonato). El tratamiento debería interrumpirse 2-3 días antes de la fecha esperada de parto. Si esto no es posible se debe monitorizar al neonato durante los 2-3 primeros días de vida.

Lactancia

Carvedilol es lipofílico y de acuerdo con los resultados de los estudios llevados a cabo en animales lactantes, carvedilol y sus metabolitos son excretados en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda la lactancia materna durante la administración de carvedilol.

Este medicamento tiene una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Algunos individuos pueden ver disminuida la capacidad de alerta especialmente durante el inicio y durante el ajuste de la medicación.

(a) Resumen del perfil de seguridad

La frecuencia de reacciones adversas no es dependiente de la dosis, excepto mareo, visión anormal y bradicardia.

(b) Lista tabulada de reacciones adversas

El riesgo de la mayoría de las reacciones adversas es similar en todas las indicaciones.

Las excepciones se describen en la subsección (c).

Las categorías de frecuencias son las siguientes:

Muy Frecuentes ≥ 1/10

Frecuentes ≥ 1/100 y < 1/10

Poco frecuentes ≥ 1/1.000 y < 1/100

Raras ≥ 1/10.000 y < 1/1,000

Muy raras < 1/10.000

Infecciones e infestaciones

Frecuentes: Bronquitis, neumonía, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: Anemia

Raras: Trombocitopenia

Muy raras: Leucopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras: Hipersensibilidad (reacción alérgica)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: aumento de peso, hipercolesterolemia, empeoramiento del control de la glucosa sanguínea (hiperglucemia, hipoglucemia) en pacientes con diabetes preexistente

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: Depresión, estado de ánimo deprimido

Poco frecuentes: Trastorno del sueño, confusión

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes. Mareo, cefalea

Poco frecuentes: Presíncope, síncope, parestesia

Trastornos oculares

Frecuentes: Trastornos visuales, lagrimeo disminuido (ojo seco), irritación ocular

Trastornos cardiacos

Muy frecuentes: Insuficiencia cardiaca

Frecuentes: Bradicardia, edema, hipervolemia, sobrecarga de líquido

Poco frecuentes: Bloqueo auriculoventricular, angina de pecho

Trastornos vasculares

Muy frecuentes: Hipotensión

Frecuentes: Hipotensión ortostática, alteraciones de la circulación periférica (extremidades frías, enfermedad vascular periférica, exacerbación de la claudicación intermitente y fenómeno de Raynaud), Hipertensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: Disnea, edema pulmonar, asma en pacientes predispuestos

Raras: Congestión nasal

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal

Poco frecuentes: Estreñimiento

Raras: Boca seca

Trastornos hepatobiliares

Muy raras: Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y gamma glutamiltransferasa (GGT) aumentadas

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: Reacciones cutáneas (por ejemplo, exantema alérgico, dermatitis, urticaria, prurito, lesiones parecidas a psoriasis y al liquen plano, sudoración aumentada), alopecia

Muy raras: Reacciones adversas cutáneas graves (por ejemplo, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson, necrólisis epidérmica tóxica).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: Dolor en las extremidades  

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: Insuficiencia renal y anomalías de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o alteración de la función renal subyacente, trastornos de la micción

Muy raras: Incontinencia urinaria en mujeres

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes: Disfunción eréctil

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Astenia (fatiga)

Frecuentes: Dolor, edema

(c) Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Mareo, síncope, cefalea y astenia son generalmente leves y es más probable que se produzcan al inicio del tratamiento.

En pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, puede producirse un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca y la retención de líquidos durante el ajuste de la dosis de carvedilol (ver sección 4.4).

La insuficiencia cardiaca es una reacción adversa notificada frecuentemente, tanto en pacientes tratados con placebo como en pacientes tratados con carvedilol (14,5% y 15,4% respectivamente, en pacientes con disfunción ventricular izquierda después de un infarto agudo de miocardio).

Se ha observado un deterioro reversible de la función renal con la terapia con carvedilol en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica con presión arterial baja, cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa y/o insuficiencia renal subyacente (ver sección 4.4).

Como efecto de clase, los beta - bloqueantes pueden precipitar la manifestación de una diabetes latente, que se agrave una diabetes manifiesta y que se inhiba la contra regulación de glucosa en sangre.

Carvedilol puede provocar incontinencia urinaria en las mujeres que se resuelve al cesar el tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Signos y síntomas

Una sobredosis puede producir hipotensión grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca, shock cardiogénico y paro cardiaco. También pueden surgir problemas respiratorios, broncoespasmos, vómitos, alteraciones de la conciencia y convulsiones generalizadas.  

Tratamiento

Además de los procedimientos generales, deben vigilarse los signos vitales, si fuera necesario corregirlos en unidades de cuidados intensivos.

La atropina puede ser utilizada para la bradicardia excesiva, mientras que para apoyar la función ventricular son recomendables glucagón por vía intravenosa, o simpaticomiméticos (dobutamina, isoprenalina). Si el efecto inotrópico positivo es necesario, se debe considerar el uso de inhibidores de la fosfodiesterasa. Si la vasodilatación periférica es el síntoma predominante de la sobredosis se debe administrar norfenefrina o noradrenalina con una monitorización continua de la circulación. En el caso de bradicardia que no responde a la farmacoterapia, se debe iniciar una terapia con marcapasos.

Para el tratamiento del broncoespasmo, deberían administrarse beta-simpaticomiméticos (como aerosol o por vía intravenosa) o aminofilina en inyección intravenosa lenta o en perfusión. En presencia de convulsiones, se recomienda la inyección intravenosa lenta de diazepam o clonazepam.

Carvedilol se une fuertemente a proteínas. Por lo tanto, no se puede eliminar mediante diálisis.

El lavado gástrico o la emesis inducida pueden ser útiles en las primeras horas después de la ingestión.

En los casos de intoxicación grave con síntomas de shock, el tratamiento de apoyo debe ser continuado por un período suficientemente largo, es decir, hasta que la condición del paciente se ha estabilizado, ya que es de esperar una prolongación de la vida media de eliminación y una redistribución de carvedilol desde compartimentos más profundos.

Grupo farmacoterapéutico: alfa- y beta - bloqueantes, código ATC: C07A G02.   

Carvedilol es un agente beta- bloqueante vasodilatador no selectivo que reduce la resistencia vascular periférica, mediante el bloqueo selectivo de los adrenorreceptores alfa 1  y suprime el sistema renina-angiotensina mediante bloqueo beta no selectivo. La actividad de la renina plasmática está reducida y es raro observar retención de líquidos.

Algunas de las limitaciones de los betabloqueantes tradicionales no parecen ser compartidas por algunos de los betabloqueantes vasodilatadores, como el carvedilol.

Carvedilol carece de actividad simpaticomimética intrínseca (ASI). Como el propranolol, tiene propiedades estabilizantes de la membrana.

Carvedilol es una mezcla racémica de dos estereoisómeros. Ambos enantiómeros presentan propiedades bloqueantes de los receptores alfa - adrenérgicos en modelos animales. Las propiedades bloqueantes no selectivas de los receptores beta 1  y beta 2 se atribuyen principalmente al enantiómero S (-).

Las propiedades antioxidantes de carvedilol y sus metabolitos se demostraron en estudios animales in vitro e in vivo y en algunos tipos de células humanas in vitro.

Los estudios clínicos han demostrado que el equilibrio de vasodilatación y bloqueo beta proporcionado por carvedilol produce los siguientes efectos:

En pacientes hipertensos, la disminución de la presión arterial no está asociada con un incremento concomitante de la resistencia periférica, como se observa con agentes beta - bloqueantes puros. La frecuencia cardiaca está ligeramente disminuida. El volumen sistólico no varía. Tanto el flujo sanguíneo renal como la función renal se mantienen, así como el flujo sanguíneo periférico, razón por la cual es raro observar extremidades frías, reacción que se observa frecuentemente con fármacos que poseen una actividad beta - bloqueante.

En pacientes hipertensos, carvedilol aumenta las concentraciones plasmáticas de norepinefrina.

En tratamientos prolongados de pacientes con angina, carvedilol ha demostrado tener propiedades anti isquémicas y aliviar el dolor. Estudios hemodinámicos demostraron que carvedilol reduce la precarga y la poscarga ventriculares con la consecuente mejora en la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo sin cambios sustanciales en el gasto cardíaco. En pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo o insuficiencia cardiaca congestiva, carvedilol posee un efecto favorable en la hemodinámica, en la fracción de eyección ventricular izquierda y las dimensiones.

Carvedilol no afecta negativamente al perfil de lípidos séricos ni a los electrolitos. El ratio HDL (lipoproteínas de alta densidad)/LDL (lipoproteínas de baja densidad) no se altera y en pacientes hipertensos con dislipidemia, se han notificado efectos favorables sobre los lípidos séricos después de seis meses de tratamiento oral.

Eficacia clínica

Insuficiencia renal: Varios estudios abiertos han demostrado que el carvedilol es un agente eficaz en pacientes con hipertensión renal, así como en pacientes con insuficiencia renal crónica o en hemodiálisis o tras un trasplante renal. El carvedilol provoca una reducción gradual de la presión arterial tanto en los días de  diálisis como en los días sin diálisis, y los efectos reductores de la presión arterial son comparables a los observados en pacientes con función renal normal. Sobre la base de los resultados obtenidos en ensayos comparativos en pacientes hemodializados, se concluyó que el carvedilol era más eficaz que los bloqueantes de los canales de calcio y se toleraba mejor.

En dos estudios, Carvedilol 25 mg administrado dos veces al día se comparó con otros fármacos antianginosos de reconocido valor en pacientes con angina de esfuerzo crónica estable. Las pautas posológicas que se eligieron fueron las más utilizadas en la práctica clínica. Ambos ensayos tenían un diseño de grupos paralelos doble ciego. El objetivo principal fue el tiempo total de ejercicio (TET).

Los resultados de ambos ensayos demostraron claramente que para la TET a niveles mínimos de fármaco en sangre después de 12 semanas de terapia no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, los cocientes de riesgo obtenidos del modelo de riesgos proporcionales de Cox mostraron una tendencia a favor del carvedilol, lo que indica que, en promedio, el carvedilol fue 114% tan efectivo como verapamilo (IC 90%: 85-152%) y 134% tan efectivo como ISDN (IC 90%: 96-185%). Esto también fue cierto para el tiempo hasta la angina (TTA) y la depresión del segmento ST (TST) en el valle. El aumento de TET fue de aproximadamente 50 segundos en todos los grupos; las mejoras para TTA y TST fueron de aproximadamente 30 segundos, lo cual es clínicamente relevante.

En el estudio 060, las mediciones de los datos de monitorización Holter de 48 h demostraron una reducción del número y la duración de las depresiones del segmento ST (isquemia miocárdica silenciosa) en ambos grupos de tratamiento. El carvedilol también disminuyó las contracciones auriculares y ventriculares prematuras (PAC, PVC), duplas y tripletas.

Absorción

Carvedilol se absorbe rápidamente tras la administración oral. En sujetos sanos los niveles séricos máximos se alcanzan aproximadamente 1 hora después de su administración. La biodisponibilidad absoluta de carvedilol en humanos es aproximadamente del 25%.

Existe una relación lineal entre la dosis y las concentraciones séricas de carvedilol. Los alimentos no afectan a la biodisponibilidad o a la concentración plasmática máxima, aunque se retrasa el tiempo para alcanzar las concentraciones máximas plasmáticas.

Tras la administración oral de una cápsula de 25 mg a voluntarios  sanos, el carvedilol se absorbe rápidamente con una concentración plasmática máxima Cmax de 21 mg /l alcanzada después de aproximadamente 1,5 horas (tmax). Los valores de Cmax están relacionados linealmente con la dosis. Después de la administración oral, el carvedilol sufre un elevado metabolismo de primer paso que da como resultado una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 25% en sujetos varones sanos. El carvedilol es un racemato y el enantiómero S - (-) - parece metabolizarse más rápidamente que el enantiómero R - (+) -, mostrando una biodisponibilidad oral absoluta del 15% en comparación con el 31% del enantiómero R - (+) - . La concentración plasmática máxima de R-carvedilol es aproximadamente 2 veces mayor que la de S-carvedilol.

Los estudios in vitro han demostrado que el carvedilol es un sustrato del transportador de salida de la glicoproteína P. El papel de la glicoproteína P en la disposición del carvedilol también se confirmó in vivo en sujetos sanos. Los alimentos no afectan la biodisponibilidad, el tiempo de residencia o la concentración sérica máxima, aunque se retrasa el tiempo para alcanzar la concentración sérica máxima.

Distribución

Carvedilol es altamente lipófilo. Aproximadamente un 98 - 99% se halla fijado a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de aproximadamente 2 l/kg y aumenta en pacientes con cirrosis hepática.

Biotransformación

En humanos y en las especies animales estudiadas, carvedilol se metaboliza ampliamente en varios metabolitos, que se eliminan principalmente en la bilis. El efecto de primer paso después de administración oral se eleva alrededor de un 60-75%. En animales se demostró la circulación enterohepática de la sustancia madre. 

Carvedilol se metaboliza principalmente en el hígado a través de glucuronidación principalmente. La desmetilación y la hidroxilación en el anillo fenólico producen 3 metabolitos activos con actividad beta-bloqueante.

Según los estudios preclínicos, el metabolito 4-hidroxifenol posee una actividad beta-bloqueante 13 veces más potente que carvedilol. Los tres metabolitos activos poseen una débil actividad vasodilatadora en comparación con carvedilol. En humanos, sus concentraciones son 10 veces menores que la sustancia madre. Dos de los metabolitos hidroxicarbazol de carvedilol son potentes antioxidantes, con una potencia comparada de 30 a 80 veces mayor que carvedilol.

Eliminación

El promedio de la vida media de eliminación de carvedilol es de aproximadamente 6 horas. El aclaramiento plasmático es de aproximadamente 500-700 ml/min. La eliminación es principalmente biliar. La principal ruta de excreción es la vía fecal. Una menor porción se elimina por vía renal en forma de metabolitos.

Tras una única administración oral de 50 mg de carvedilol, alrededor del 60% se excreta en la bilis y se elimina con las heces en forma de metabolitos en un plazo de 11 días. Después de una dosis oral única, solo alrededor del 16% se excreta en la orina en forma de carvedilol o sus metabolitos. La excreción urinaria de fármaco inalterado representa menos del 2%. Después de la perfusión intravenosa de 12,5 mg a voluntarios sanos, el aclaramiento plasmático de carvedilol alcanza alrededor de 600 ml/min y la vida media de eliminación alrededor de 2,5 horas. La semivida de eliminación de una cápsula de 50 mg observada en los mismos individuos fue de 6,5 horas, lo que corresponde de hecho a la semivida de absorción de la cápsula. Después de la administración oral, el aclaramiento corporal total del S-carvedilol es aproximadamente dos veces mayor que el del R-carvedilol.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

En algunos de los pacientes hipertensos con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina menor de 30 ml/min), se observó un aumento en las concentraciones plasmáticas de carvedilol de aproximadamente el 40-50% en comparación con pacientes con función renal normal. Las concentraciones plasmáticas máximas en pacientes con insuficiencia renal también aumentaron un 10-20% de media. Sin embargo, hubo una gran variación en los resultados. Dado que el carvedilol se excreta principalmente por vía fecal, es poco probable una acumulación significativa en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa no hay necesidad de modificar la dosis de carvedilol (ver sección 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con cirrosis hepática, la biodisponibilidad sistémica de carvedilol se incrementó en un 80% debido a la reducción del efecto de primer paso. Por lo tanto, carvedilol está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática clínicamente manifiesta (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

Uso en pacientes de edad avanzada

La edad tuvo un efecto estadísticamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de carvedilol en pacientes hipertensos. Un estudio en pacientes de edad avanzada hipertensos no mostró diferencias entre el perfil de reacciones adversas de este grupo y los pacientes más jóvenes. Otro estudio realizado en pacientes de edad avanzada con enfermedad arterial coronaria no mostró diferencias en las reacciones adversas notificadas frente a las que fueron notificadas por los pacientes más jóvenes.

Población pediátrica

La información disponible sobre la farmacocinética en sujetos menores de 18 años es limitada.

Pacientes diabéticos

En pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 no se observó efecto del carvedilol sobre la glucosa plasmática (en ayunas o posprandial) y la hemoglobina glucosilada A1, no fue necesario cambiar la dosis de los fármacos antidiabéticos.

En pacientes con diabetes tipo 2, carvedilol no tuvo influencia estadísticamente significativa en la prueba de tolerancia a la glucosa. En pacientes hipertensos no diabéticos con sensibilidad a la insulina alterada (Síndrome X), carvedilol aumentó la sensibilidad a la insulina. Los mismos resultados se observaron en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2.

Insuficiencia cardiaca

En un estudio en 24 pacientes con insuficiencia cardiaca, el aclaramiento de R- y S-carvedilol fue significativamente menor que lo estimado previamente en voluntarios sanos. Estos resultados sugieren que la farmacocinética de R- y S-carvedilol se ve significativamente alterada por la insuficiencia cardiaca.

Carvedilol no ha demostrado tener potencial mutagénico o carcinogénico.

Dosis altas de carvedilol afectaron a la fertilidad y a la gestación en ratas (aumento del número de resorciones). También se observó disminución del peso fetal y retraso en el desarrollo del esqueleto en ratas. Se produjo embriotoxicidad (mayor número de fallecimientos post-implantación) en ratas y en conejos.

Núcleo del comprimido

Lactosa monohidrato

Sílice coloidal anhidra

Crospovidona (Tipo A)

Crospovidona (Tipo B)

Povidona 30

Sacarosa

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Macrogol 400

Polisorbato 80

Dióxido de titanio (E 171)

Hipromelosa

No procede.

3 años.

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Blísteres de PVC/PE/PVDC-Aluminio:

Tamaños de envase: 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 120, 150, 200, 250, 300, 400, 500 y 1.000 comprimidos recubiertos con película.

Frascos de polietileno de alta densidad (PEAD) con tapón blanco opaco de polipropileno:

Tamaños de envase: 30, 50, 60, 100, 250, 500 y 1.000 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Laboratorios Aurobindo, S.L.U.
c/ Hermosilla 11, 4º A

28001 Madrid

Tel.: 91-661.16.53

Fax: 91-661.91.76

Carvedilol Aurobindo 6,25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 75.852

Carvedilol Aurobindo 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 75.853

Fecha de la primera autorización: Julio 2013

Renovación de la autorización: Agosto 2015

07/2021