ZESTRIL 20 mg COMPRIMIDOS   

Cada comprimido contiene lisinopril dihidrato equivalente a 20 mg de lisinopril anhidro.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido redondo, marrón-rojizo, no recubierto, biconvexo con un “♥ 20” en una cara y liso por la otra. Diámetro 8 mm.

Hipertensión

Tratamiento de la hipertensión.

Insuficiencia cardiaca

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca sintomática.

Infarto agudo de miocardio

Tratamiento a corto plazo (6 semanas) de pacientes hemodinámicamente estables en las 24 horas siguientes a un infarto agudo de miocardio.

Complicaciones renales de la diabetes mellitus

Tratamiento de la enfermedad renal en pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 y nefropatía incipiente (ver sección 5.1).

• Hipersensibilidad a lisinopril o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o cualquier otro IECA.
• Uso concomitante de Zestril con sacubitrilo/valsartán. El tratamiento con Zestril no se debe iniciar antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver las secciones 4.4 y 4.5).
• Antecedentes de angioedema asociado a un tratamiento previo con IECA.
• Angioedema hereditario o idiopático.
• Segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
• El uso concomitante de Zestril con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).

Hipotensión sintomática

Raramente se ha observado hipotensión sintomática en pacientes hipertensos no complicados. En pacientes hipertensos tratados con Zestril, la hipotensión es más probable si el volumen de líquidos del paciente ha quedado disminuido, por ejemplo, por terapia diurética, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómitos, o tiene una hipertensión grave dependiente de la renina (ver secciones 4.5 y 4.8). En pacientes con insuficiencia cardíaca, con o sin insuficiencia renal asociada, se ha observado hipotensión sintomática, siendo ésta más probable en aquellos pacientes con grados más graves de insuficiencia cardíaca, reflejado por el empleo de dosis altas de diuréticos del asa, hiponatremia o alteración de la función renal. En pacientes con riesgo alto de hipotensión sintomática, se monitorizarán bajo estrecha supervisión médica el inicio de la terapia y el ajuste de la dosis. Consideraciones similares son aplicables a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular en quienes una disminución excesiva de la presión arterial, podría ocasionar un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Si se produjese hipotensión, el paciente deberá ser colocado en decúbito supino y, si es necesario, recibirá una perfusión intravenosa de suero fisiológico. Una respuesta hipotensora transitoria no es una contraindicación para dosis posteriores, que habitualmente pueden administrarse sin dificultad, una vez que la presión arterial aumenta tras la expansión de volumen.

En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca con presión arterial normal o baja, puede producirse un descenso adicional de la presión arterial sistémica con Zestril. Este efecto es esperado y habitualmente no es una razón para suspender el tratamiento. Si la hipotensión llega a ser sintomática puede ser necesaria una reducción de la dosis o suspensión de Zestril.

Hipotensión en el infarto agudo de miocardio

El tratamiento con Zestril no debe iniciarse en pacientes con infarto agudo de miocardio que presenten riesgo de grave deterioro hemodinámico adicional después del tratamiento con un vasodilatador. Estos son pacientes con presión arterial sistólica de 100 mm Hg o menor o en shock cardiogénico. Durante los 3 primeros días después del infarto, la dosis deberá reducirse si la presión arterial sistólica es de 120 mm Hg o inferior. Las dosis de mantenimiento deberán reducirse a 5 mg o temporalmente a 2,5 mg si dicha presión arterial sistólica es de 100 mm Hg o menor. Si la hipotensión persiste (presión arterial sistólica menor de 90 mm Hg durante más de 1 hora) entonces se deberá suspender el tratamiento con Zestril.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral/miocardiopatía hipertrófica

Al igual que el resto de los IECA, Zestril deberá administrarse con precaución en pacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, tal y como en la estenosis aórtica o la miocardiopatía hipertrófica.

Alteración de la función renal

En caso de alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min), deberá ajustarse la dosis inicial de Zestril según el aclaramiento de creatinina del paciente (ver Tabla 1 en la sección 4.2), y posteriormente en función de la respuesta al tratamiento. El control sistemático de las concentraciones sanguíneas de potasio y creatinina forma parte de la práctica médica normal en estos pacientes.

En pacientes con insuficiencia cardiaca, la hipotensión tras el inicio del tratamiento con IECA puede producir una alteración adicional de la función renal. En esta situación se ha comunicado insuficiencia renal aguda, habitualmente reversible.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria en un único riñón, que han sido tratados con IECA, se han observado incrementos de la concentración sanguínea de urea y creatinina sérica, normalmente reversibles con la suspensión del tratamiento. Esto es especialmente probable en pacientes con insuficiencia renal. Si también estuviera presente hipertensión vasculorrenal, existe un mayor riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal. En estos pacientes, el tratamiento se iniciará bajo estrecha vigilancia médica con dosis bajas y cuidadosa valoración de la dosis. Ya que el tratamiento con diuréticos puede ser un factor contribuyente a lo anteriormente mencionado, se deberá interrumpir su administración y la función renal se monitorizará durante las primeras semanas de tratamiento con Zestril.

Algunos pacientes hipertensos, sin aparente enfermedad vasculorrenal pre-existente, han desarrollado incrementos en la concentración sanguínea de urea y creatinina sérica, usualmente leves y transitorios, especialmente cuando Zestril se administró concomitantemente con un diurético. Esto es más probable en pacientes con alteración de la función renal pre-existente, pudiendo requerirse la reducción de la dosis y/o suspensión del diurético y/o Zestril.

En infarto agudo de miocardio, no se deberá iniciar el tratamiento con Zestril en pacientes con evidencia de disfunción renal, definida como una concentración de creatinina sérica superior a 177 micromol/l y/o proteinuria por encima de 500 mg/24 horas. Si dicha disfunción renal se desarrolla durante el tratamiento con Zestril (concentración de creatinina sérica superior a 265 micromol/l o doble del valor pre-tratamiento) entonces el médico deberá considerar la retirada de Zestril.

Hipersensibilidad/Angioedema

Rara vez se ha comunicado angioedema en la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe en pacientes tratados con inhibidores del enzima conversor de angiotensina, incluido Zestril. Esto puede aparecer en cualquier momento del tratamiento. En estos casos, deberá suspenderse inmediatamente el tratamiento con Zestril y establecerse un tratamiento y una vigilancia adecuados para asegurar la resolución completa de los síntomas antes de dar de alta a los pacientes. Incluso en los casos en los que se observa únicamente hinchazón de la lengua, sin dificultad respiratoria, los pacientes pueden precisar observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticoides puede no ser suficiente.

Se han comunicado muy raras veces fallecimientos por angioedema asociado a edema laríngeo o de la lengua. Los pacientes con afectación de la lengua, glotis o laringe son proclives a sufrir obstrucción de la vía respiratoria, sobre todo los que tienen antecedentes de cirugía de las vías respiratorias. En estos casos deberá administrarse tratamiento de emergencia inmediatamente. Este tratamiento puede consistir en la administración de adrenalina y/o el mantenimiento de una vía área abierta. El paciente deberá permanecer bajo vigilancia médica estrecha hasta la resolución completa y mantenida de los síntomas.

Los inhibidores del enzima conversor de angiotensina producen una mayor tasa de angioedema en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.

En pacientes con un historial de angioedema no relacionado con terapia inhibidora del ECA, puede aumentar el riesgo de presencia del angioedema cuando son tratados con este grupo de fármacos (ver sección 4.3).

El uso concomitante de IECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado debido al riesgo elevado de sufrir angioedema. El tratamiento con sacubitrilo/valsartán no se debe iniciar antes de 36 horas tras la última dosis de Zestril. El tratamiento con Zestril no se debe iniciar antes de 36 horas tras la última dosis de sacubitrilo/valsartán (ver las secciones 4.3 y 4.5).

El uso concomitante de IECA con racecadotrilo, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina puede aumentar el riesgo de angioedema (por ejemplo, hinchazón de las vías respiratorias o la lengua, con o sin insuficiencia respiratoria) (ver sección 4.5). Se debe tener precaución al iniciar el tratamiento con racecadotrilo, inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus, temsirolimus) y vildagliptina en un paciente que ya esté tomando un IECA.

Reacciones anafilactoides en pacientes en hemodiálisis

Se han comunicado reacciones anafilactoides en pacientes sometidos a diálisis con membranas de alto flujo (p. ej., AN 69) y tratados simultáneamente con un inhibidor del ECA. En estos pacientes deberá considerarse la utilización de un tipo diferente de membrana de diálisis o diferente clase de agente antihipertensivo.

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)

En raras ocasiones, los pacientes que reciben IECA durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL) con sulfato de dextrano han sufrido reacciones anafilactoides peligrosas para la vida. Estas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente el tratamiento inhibidor del ECA antes de cada aféresis.

Desensibilización

Los pacientes que reciben IECA durante tratamiento de desensibilización (por ejemplo, picadura de los himenópteros) han presentado reacciones anafilactoides mantenidas; en los mismos pacientes, esas reacciones se han evitado cuando los IECA se suspendieron temporalmente, pero reaparecieron con una re-administración inadvertida del medicamento.

Insuficiencia hepática

Muy raramente, los IECA se han asociado con un síndrome que comienza con ictericia colestásica o hepatitis y progresa a necrosis fulminante y (a veces) a la muerte. El mecanismo de este síndrome no se conoce. Los pacientes que reciben Zestril y que desarrollan ictericia o elevaciones notables de los enzimas hepáticos deberán suspender el tratamiento con este fármaco y someterse a seguimiento médico adecuado.

Neutropenia/Agranulocitosis

Se han comunicado neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia en pacientes que reciben IECA. En pacientes con función renal normal y sin otras complicaciones, la neutropenia aparece ocasionalmente. La neutropenia y la agranulocitosis son reversibles tras la suspensión del IECA. Zestril debe usarse con gran precaución en pacientes con enfermedad vascular del colágeno, tratamiento inmunosupresor, tratamiento con alopurinol o procainamida o una combinación de estos factores, sobre todo si hay una alteración de la función renal previa. Algunos de estos pacientes desarrollan infecciones graves, que en escasas situaciones no responden al tratamiento antibiótico intensivo. Si se utiliza Zestril en estos pacientes, se recomienda controlar de forma periódica los recuentos de leucocitos y deberá indicarse a los pacientes que comuniquen cualquier signo de infección.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.

No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II  en pacientes con nefropatía diabética.

Raza

Los IECA producen una mayor tasa de angioedema en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes.

Como los demás IECA, Zestril puede ser menos eficaz para disminuir la presión arterial en pacientes de raza negra que en el resto de los pacientes, posiblemente por una mayor prevalencia de estados de renina baja en la población hipertensa de raza negra.

Tos

Se ha comunicado tos con el empleo de IECA. Característicamente, la tos es no productiva, persistente y cesa después de suspender el tratamiento. La tos inducida por los IECA deberá considerarse como parte del diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía/Anestesia

En pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, Zestril puede bloquear la formación de angiotensina II, secundaria a la liberación compensadora de renina. Si se produce hipotensión y se considera debida a este mecanismo, puede corregirse mediante expansión de volumen.

Hiperpotasemia

Los IECA pueden causar hiperpotasemia porque inhiben la liberación de aldosterona. El efecto no suele ser significativo en pacientes con función renal normal. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal, diabetes mellitus y/o en pacientes que toman suplementos de potasio (incluidos los sustitutos de la sal), diuréticos ahorradores de potasio (por ej. espironolactona, triamtereno o amilorida), otros fármacos que se asocian al aumento del potasio sérico (por ej. heparina, trimetoprima o cotrimoxazol, también conocido como trimetoprima/sulfametoxazol) y en especial antagonistas de la aldosterona o bloqueadores del receptor de la angiotensina, se puede dar hiperpotasemia. Los diuréticos ahorradores de potasio y los bloqueadores de los receptores de angiotensina se deben usar con precaución en pacientes que reciben IECA, y se debe controlar la función renal y el potasio en sangre (ver sección 4.5).

Pacientes diabéticos

En pacientes diabéticos tratados con agentes antidiabéticos orales o insulina deberá vigilarse estrechamente el control glucémico durante el primer mes de tratamiento con un IECA (ver sección 4.5).

Litio

En general, no se recomienda la combinación de litio y Zestril (ver sección 4.5).

Embarazo

No debe iniciarse el tratamiento con IECA durante el embarazo. A menos que no se considere esencial el uso continuado de los IECA, las pacientes que estén planeando un embarazo, deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo, el tratamiento con IECA debe ser interrumpido inmediatamente y, si fuera apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).

Agentes antihipertensivos

Cuando se combina Zestril con otros medicamentos antihipertensivos (p.ej. nitroglicerina y otros nitratos, u otros vasodilatadores), pueden darse disminuciones aditivas de la presión arterial.

Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).

Medicamentos que pueden aumentar el riesgo de angioedema

El uso concomitante de IECA con sacubitrilo/valsartán está contraindicado, ya que aumenta el riesgo de angioedema (ver las secciones 4.3 y 4.4)

El tratamiento concomitante de IECAs con inhibidores de la diana de la rapamicina en las células de mamífero (mTOR) (por ej. temsirolimus, sirolimus, everolimus) o inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP) (por ej. racecadotrilo), vildagliptina o activadores tisulares de plasminógeno pueden aumentar el riesgo de angioedema (ver sección 4.4).

Diuréticos

Cuando se añade un diurético al tratamiento de un paciente que está recibiendo Zestril, el efecto antihipertensivo es habitualmente adicional.

En los pacientes en tratamiento con diuréticos y especialmente en los que el tratamiento diurético ha sido recientemente instituido, ocasionalmente se puede producir una excesiva reducción de la presión arterial al administrar Zestril concomitantemente. Se puede minimizar la posibilidad de hipotensión sintomática con Zestril suspendiendo el diurético antes de administrar Zestril (ver secciones 4.2 y 4.4).

Suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal conteniendo potasio y otros medicamentos que puedan incrementar los niveles de potasio sérico

Aunque el potasio en sangre en general permanece dentro de los límites normales, se puede producir hiperpotasemia en algunos pacientes tratados con Zestril. Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal que contienen potasio, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, pueden dar lugar a aumentos significativos en el potasio en sangre. Además, se debe tener cuidado cuando Zestril se administra de forma conjunta con otros medicamentos que aumentan el potasio en sangre, como trimetoprima y cotrimoxazol (trimetoprima/sulfametoxazol), ya que se sabe que trimetoprima actúa como diurético ahorrador de potasio como amilorida. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de Zestril con los medicamentos mencionados anteriormente. Si el uso concomitante estuviese indicado, se utilizarán con precaución y con controles frecuentes del potasio en sangre.

Si se administra Zestril con un diurético perdedor de potasio, puede reducirse la hipopotasiemia inducida por el diurético.

Ciclosporina

Se puede producir hiperpotasemia durante el uso concomitante de IECA con ciclosporina. Se recomienda controlar con frecuencia el potasio en sangre.

Heparina

Se puede producir hiperpotasemia durante el uso concomitante de IECA con heparina. Se recomienda controlar con frecuencia el potasio en sangre.

Litio

Durante la administración simultánea de litio e IECA se han comunicado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad. La utilización simultánea de diuréticos tiazídicos puede aumentar el riesgo de toxicidad por litio y potenciar la ya aumentada toxicidad del litio con los IECA. No se recomienda la utilización de Zestril con litio, pero si se considera necesaria esta combinación deberá realizarse un control cuidadoso de los niveles séricos de litio (ver sección 4.4).

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido ácido acetilsalicílico ? 3 g/día

Cuando se administran IECA al mismo tiempo que medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico en regimenes posológicos antiinflamatorios, inhibidores de la COX-2 y AINE no selectivos) puede reducirse el efecto antihipertensivo. El uso concomitante de IECA y AINE puede aumentar el riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo un posible fallo renal agudo, y un aumento de las concentraciones séricas de potasio, especialmente en pacientes con una función renal comprometida. Estos efectos son normalmente reversibles. La combinación debe ser administrada con precaución, especialmente en pacientes de edad avanzada. Los pacientes deben estar hidratados de forma adecuada y debe considerarse realizar una monitorización de la función renal tras iniciar el tratamiento concomitante y, repetir periódicamente.

Oro

En pacientes en tratamiento con IECA se han registrado más frecuentemente reacciones nitritoides (síntomas de vasodilatación incluidos rubor, náuseas, mareos e hipotensión que pueden ser muy graves) tras la administración de oro inyectable (por ejemplo, aurotiomalato de sodio).

Antidepresivos tricíclicos/Antipsicóticos/Anestésicos

La utilización simultánea de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con IECA puede producir una disminución adicional de la presión arterial (ver sección 4.4).

Simpaticomiméticos

Los simpaticomiméticos pueden reducir los efectos antihipertensivos de los IECA.

Antidiabéticos

Los estudios epidemiológicos han indicado que la utilización simultánea de IECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes antidiabéticos orales) puede producir un aumento del efecto hipoglucemiante con riesgo de hipoglucemia. Parece que es más probable que ocurra este fenómeno durante las primeras semanas de tratamiento combinado y en pacientes con alteración de la función renal.

Ácido acetilsalicílico, trombolíticos, betabloqueantes, nitratos

Zestril puede utilizarse junto con ácido acetilsalicílico (con dosis cardiológicas), trombolíticos, betabloqueantes y/o nitratos.

Embarazo

No se recomienda el uso de IECA durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4). El uso de los IECA está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).

La evidencia epidemiológica con respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los IECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente. Sin embargo, no se puede descartar un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere esencial el uso continuado de los IECA, las pacientes que estén planeando un embarazo, deben ser cambiadas a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. Cuando se diagnostica un embarazo, el tratamiento con IECA debe ser interrumpido inmediatamente y, si fuera apropiado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Se sabe que la exposición al tratamiento con IECA durante el segundo y tercer trimestres induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasiemia) (ver también sección 5.3).

Si hubiera habido exposición a IECA a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar un control de la función renal y el cráneo mediante ecografía.

Los niños cuyas madres hayan tomado IECA deberán ser observados estrechamente por si desarrollan hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).

Lactancia

Debido a que no hay información disponible sobre el uso de Zestril durante la lactancia, no se recomienda el uso de Zestril, siendo preferibles otros tratamientos con perfiles de seguridad mejor establecidos, especialmente cuando se dé el pecho un recién nacido o prematuro.

Cuando se conduzcan vehículos o se maneje maquinaria, deberá tenerse en cuenta que puede aparecer ocasionalmente sensación de mareo o cansancio.

Durante el tratamiento con Zestril y otros IECA se han observado y comunicado las siguientes reacciones adversas con las frecuencias indicadas a continuación: Muy frecuentes (? 1/10), frecuentes (? 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (? 1/1.000 a < 1/100), raras (? 1/10.000,< 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y sistema linfático:

Raros:                             disminución de la hemoglobina, disminución del hematocrito.

Muy raros:               depresión de la médula ósea, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosis (ver sección 4.4), anemia hemolítica, linfadenopatía, enfermedad autoinmune.

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuencia no conocida              reacción anafiláctica/anafilactoide

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Muy raros:               hipoglucemia.

Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos:

Frecuentes:               mareo, cefalea.

Poco frecuentes:                alteraciones del estado de ánimo, parestesia, vértigo, alteraciones del sentido del gusto, trastornos del sueño, alucinaciones.

Raros:               confusión mental, alteración del olfato.

Frecuencia desconocida:               síntomas depresivos, síncope.

Trastornos cardiacos y vasculares:

Frecuentes:                             efectos ortostáticos (incluida hipotensión).

Poco frecuentes:               infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, posiblemente secundario a una hipotensión excesiva en pacientes de alto riesgo (ver sección 4.4.), palpitaciones, taquicardia, fenómeno de Raynaud.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes:                             tos.

Poco frecuentes:               rinitis.

Muy raros:                             broncoespasmo, sinusitis, alveolitis alérgica/neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes:                             diarrea, vómitos.

Poco frecuentes:               náuseas, dolor abdominal e indigestión.

Raros:                                           sequedad de boca.

Muy raros:              pancreatitis, angioedema intestinal, hepatitis (hepatocelular o colestásica), ictericia y fallo hepático (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Poco frecuentes:               erupción, prurito.

Raros:               urticaria, alopecia, psoriasis, hipersensibilidad/edema angioneurótico: edema angioneurótico de la cara, extremidades, labios, lengua, glotis y/o laringe (ver sección 4.4).

Muy raros:               sudoración, pénfigo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutáneo.

Se ha comunicado un complejo sintomático que puede incluir una o más de las siguientes situaciones: fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, anticuerpos antinucleares (ANA) positivos, velocidad de sedimentación globular (VSG) elevada, eosinofilia y leucocitosis, erupción cutánea, fotosensibilidad u otras manifestaciones dermatológicas.

Trastornos renales y urinarios:

Frecuentes:               disfunción renal.

Raros:                             uremia, insuficiencia renal aguda.

Muy raros:               oliguria/anuria.

Trastornos endocrinos:

Raros:              síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SSIHA).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:

Poco frecuentes:               impotencia.

Raros:                                           ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones del lugar de administración:

Poco frecuentes:               fatiga, astenia.

Exploraciones complementarias:

Poco frecuentes:               aumento de la urea sanguínea, aumento de la creatinina sérica, aumento de los enzimas hepáticos, hiperpotasiemia.

Raros:                                           aumento de la bilirrubina sérica, hiponatremia.

Los datos de seguridad de los estudios clínicos, sugieren que lisinopril es generalmente bien tolerado en pacientes pediátricos hipertensos y que el perfil de seguridad en este grupo de edad es comparable al observado en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es/.

En humanos se dispone de datos limitados de sobredosis. Los síntomas asociados a sobredosis de los IECA pueden ser hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareo, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosis es la perfusión intravenosa de suero fisiológico. Si se produce hipotensión, deberá colocarse al paciente en posición de shock. En caso de estar disponible, también puede considerarse el tratamiento con una perfusión de angiotensina II y/o catecolaminas intravenosas. Si la administración es reciente, se tomarán medidas para eliminar Zestril (p. ej., inducción de vómito, lavado gástrico, administración de absorbentes y sulfato sódico). Puede retirarse Zestril de la circulación general mediante hemodiálisis (ver sección 4.4). En caso de bradicardia resistente al tratamiento está indicada la utilización de un marcapasos. Deberán controlarse con frecuencia las constantes vitales y las concentraciones séricas de electrólitos y creatinina.

Grupo fármaco-terapéutico: Inhibidores del enzima conversor de angiotensina, Código ATC: C09A A03.

Mecanismo de acción

Zestril es un inhibidor de la peptidil dipeptidasa, el cual inhibe el enzima conversor de angiotensina (ECA) que cataliza la conversión de angiotensina I al péptido vasoconstrictor angiotensina II. Angiotensina II también estimula la secreción de aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición del ECA da lugar a concentraciones reducidas de angiotensina II, que conduce a una disminución de la actividad vasopresora y a una secreción reducida de aldosterona; ésta última puede ocasionar un aumento en la concentración de potasio sérico.

Efectos farmacodinámicos

Aunque se cree que el mecanismo a través del cual lisinopril disminuye la presión arterial se debe principalmente a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, lisinopril ha mostrado tener acción antihipertensiva incluso en pacientes hipertensos con bajos niveles de renina. El ECA es idéntico a quinasa II, enzima que degrada la bradiquinina. Todavía no se ha dilucidado si los niveles elevados de bradiquinina, un potente péptido vasodilatador, juegan un papel en los efectos terapéuticos de lisinopril.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha estudiado el efecto de Zestril sobre la mortalidad y morbilidad en insuficiencia cardíaca comparando una dosis alta (32,5 mg ó 35 mg una vez al día) con una dosis baja (2,5 mg ó 5 mg una vez al día). En un estudio de 3164 pacientes, con una mediana de seguimiento de 46 meses de los pacientes supervivientes, la dosis alta de Zestril produjo una reducción del 12% en el riesgo del parámetro de valoración combinado de mortalidad y hospitalización por cualquier causa (p=0,002) y una reducción del 8% del riesgo en la mortalidad debida a todas las causas y hospitalización cardiovascular (p=0,036) en comparación con la dosis baja. Se observaron reducciones del riesgo de mortalidad debida a todas las causas (8 %: p = 0,128) y de mortalidad cardiovascular (10 %; p = 0,073). En un análisis “post-hoc”, se redujo en un 24 % (p = 0,002) el número de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca en los pacientes tratados con Zestril en dosis altas en comparación con dosis bajas. Los efectos beneficiosos sintomáticos fueron similares en pacientes tratados con dosis altas y bajas de Zestril.

Los resultados del estudio mostraron que los perfiles globales de reacciones adversas para pacientes tratados con dosis altas o bajas de Zestril fueron similares tanto en naturaleza como en número. Las reacciones predecibles resultantes de la inhibición del ECA, tales como hipotensión o función renal alterada, fueron tratables y raramente produjeron la retirada del tratamiento. La tos fue menos frecuente en pacientes tratados con dosis altas de Zestril en comparación con las dosis bajas.

En el ensayo clínico GISSI-3, en el que se utilizó un diseño factorial 2x2 para comparar los efectos de Zestril y nitroglicerina por separado o en combinación durante 6 semanas frente a control en 19.394 pacientes a los que se les administró el tratamiento en las primeras 24 horas tras un infarto agudo de miocardio, Zestril produjo una disminución estadísticamente significativa del riesgo de mortalidad del 11 % en comparación con el control (2p = 0,03). La reducción del riesgo con nitroglicerina no fue significativa, pero la combinación de Zestril y este fármaco produjo una disminución significativa del riesgo de mortalidad del 17 % frente al control (2p = 0,02). En los subgrupos de pacientes de edad avanzada (edad > 70 años) y mujeres, predefinidos como pacientes con riesgo alto de mortalidad, se observaron efectos beneficiosos significativos en el parámetro de valoración combinado de mortalidad y función cardiaca. El parámetro de valoración combinado en todos los pacientes, así como en los subgrupos de riesgo alto, a los 6 meses también mostró un efecto beneficioso en los tratados con Zestril o Zestril con nitroglicerina durante 6 semanas, lo que indica un efecto preventivo de Zestril. Como es de esperar en cualquier tratamiento vasodilatador, la terapia con Zestril se asoció a un aumento de la incidencia de hipotensión y disfunción renal, pero éstas no se asociaron a un aumento proporcional de la mortalidad.

En un ensayo clínico multicéntrico doble ciego con distribución aleatoria en el que se comparó Zestril con un antagonista del calcio en 335 pacientes hipertensos con diabetes mellitus Tipo 2 con nefropatía incipiente caracterizada por microalbuminuria, la administración de Zestril 10 mg a 20 mg una vez al día durante 12 meses redujo las presiones arteriales sistólica y diastólica en 13/10 mm Hg y la excreción urinaria de albúmina en un 40 %. En comparación con el antagonista del calcio, que produjo una disminución similar de la presión arterial, los pacientes tratados con Zestril mostraron una disminución de la excreción urinaria de albúmina significativamente mayor, lo que proporciona una prueba de que la acción inhibidora del ECA de Zestril reduce la microalbuminuria por un mecanismo directo sobre los tejidos renales adicional a su efecto hipotensor.

El tratamiento con lisinopril no influye sobre el control glucémico, como demuestra la ausencia de efecto significativo sobre los niveles de hemoglobina glicosilada (HbA1c).

Fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina

Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad ni los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia.Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.

En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.

Población pediátrica

En un estudio clínico realizado en 115 pacientes pediátricos hipertensos de 6-16 años de edad, los pacientes que pesaban menos de 50 kg recibieron 0,625 mg, 2,5 mg o 20 mg de Zestril una vez al día, y los pacientes que pesaban 50 kg o más, recibieron 1,25 mg, 5 mg o 40 mg de Zestril una vez al día. Al final de un periodo de 2 semanas la administración una vez al día de Zestril, disminuyó la presión arterial mínima de forma dosis-dependiente con una eficacia antihipertensiva consistente demostrada a dosis mayores que 1,25 mg.

Este efecto fue confirmado durante la fase de retirada, en donde la presión diastólica aumentó aproximadamente 9 mm de Hg más en pacientes aleatorizados a placebo que en pacientes aleatorizados para continuar con las dosis medias o altas de Zestril. El efecto antihipertensivo dosis-dependiente de Zestril fue consistente en varios subgrupos demográficos: edad, escala Tanner, sexo y raza.

Lisinopril es un inhibidor del ECA no sulfidrílico activo por vía oral.

Absorción

Tras la administración oral de lisinopril, las concentraciones séricas máximas se presentan en alrededor de 7 horas, aunque hubo una tendencia a un pequeño retraso en la consecución de estas concentraciones séricas máximas en pacientes con infarto agudo de miocardio. Según la recuperación urinaria, la absorción media de lisinopril es del 25 %, con una variabilidad interpacientes del 6?60 % en el intervalo de dosis estudiado (5?80 mg). En los pacientes con insuficiencia cardiaca, la biodisponibilidad absoluta se reduce aproximadamente un 16 %. La absorción de lisinopril no se altera en presencia de alimentos.

Distribución

Lisinopril no parece unirse a proteínas séricas diferentes del enzima conversor de angiotensina (ECA). Los estudios en ratas indican que lisinopril apenas atraviesa la barrera hematoencefálica.

Eliminación

Lisinopril no sufre metabolismo, y se excreta sin cambios en la orina. Tras la administración múltiple, lisinopril presenta una semivida de acumulación eficaz de 12,6 horas. El aclaramiento de lisinopril en pacientes sanos es aproximadamente de 50 ml/min. La disminución de las concentraciones séricas muestra una fase terminal prolongada, que no contribuye a la acumulación del fármaco. Esta fase terminal probablemente representa una unión saturable al ECA y no es proporcional a la dosis.

Alteración hepática

La alteración hepática en pacientes cirróticos produjo una disminución de la absorción de lisinopril (alrededor de un 30 %, determinado mediante recuperación urinaria) y un aumento en la exposición (alrededor de un 50 %) en comparación con personas sanas debido a una disminución del aclaramiento.

Alteración de la función renal

La alteración de la función renal disminuye la eliminación de lisinopril, que se excreta a través de los riñones, aunque esta disminución sólo comienza a ser clínicamente importante cuando la tasa de filtración glomerular es inferior a 30 ml/min. En la alteración de la función renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30-80 ml/min), el ABC medio aumentó únicamente en un 13%, mientras que en la alteración de la función renal grave (aclaramiento de creatinina 5-30 ml/min) este valor se incremento de 4,5 veces.

Lisinopril puede eliminarse mediante diálisis. Durante 4 horas de hemodiálisis, las concentraciones plasmáticas de lisinopril disminuyeron un promedio del 60 %, con un aclaramiento por diálisis de entre 40 y 55 ml/min.

Insuficiencia cardiaca

Los pacientes con insuficiencia cardiaca presentan una exposición mayor a lisinopril en comparación con personas sanas (aumento promedio del ABC del 125 %), aunque según la recuperación urinaria de lisinopril, existe una disminución de la absorción de alrededor del 16 % en comparación con dicho grupo de personas sanas.

Población pediátrica

El perfil farmacocinético de lisinopril se estudió en 29 pacientes pediátricos hipertensos, de edades comprendidas entre los 6 y 16 años de edad, con un GFR superior a 30 ml/min/1,73 m2. Después de administrar dosis de 0,1 a 0,2 mg/kg, las concentraciones plasmáticas máximas en estado de equilibrio de lisinopril se dieron en un periodo de 6 horas, y la extensión de la absorción, basada en la recuperación urinaria, fue aproximadamente del 28%. Estos valores fueron similares a los obtenidos previamente en adultos.

Los valores de AUC y Cmax en niños en este estudio fueron consistentes con los observados en adultos.

Pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada tienen concentraciones sanguíneas mayores y valores superiores del área bajo la curva de la concentración de plasma frente al tiempo (aumento de alrededor del 60 %) en comparación con las personas jóvenes.

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para los humanos según los estudios convencionales de farmacología general, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Se ha demostrado que los inhibidores del enzima conversor de angiotensina, como clase, producen efectos adversos sobre el desarrollo fetal tardío que originan muerte fetal y defectos congénitos, sobre todo en el cráneo. También se han comunicado fetotoxicidad, retraso del crecimiento intrauterino y ductus arterioso permeable. Se cree que estas anomalías del desarrollo se deben en parte a la acción directa de los IECA sobre el sistema renina-angiotensina fetal y en parte a la isquemia que se produce por la hipotensión materna y la disminución del flujo sanguíneo fetal-placentario y del aporte de oxígeno/nutrientes al feto.

Manitol

Fosfato de calcio hidrogenado dihidrato

Óxido de hierro rojo (E172)

Almidón de maíz

Almidón pregelatinizado

Estearato de magnesio

No procede.

48 meses.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Blisters de Aluminio/PVC-PVDC o Aluminio/PVC de 14, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 56x1; 60, 84, 98, 100, 400, 500 comprimidos

Blisters calendario de Aluminio/PVC-PVDC o Aluminio/PVC de 14, 28, 42, 56, 84, 98 comprimidos

Frascos de HDPE de 20, 30, 50, 100, 400 comprimidos

Puede que no se comercialicen todos los tamaños de envase.

Ninguna especial.

Atnahs Pharma Netherlands B.V.

Copenhagen Towers

Ørestads Boulevard 108, 5.tv

DK-2300 København S

Dinamarca

Zestril 20 mg comprimidos: 59.127

Fecha de la primera autorización: 31 Julio 1991

Fecha de la renovación: 01 Agosto 2010

08/2019