5 mg: Cada comprimido contiene 5,20 mg de rosuvastatina cálcica, que corresponden a 5 mg de rosuvastatina.

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 49,75 mg de lactosa.  

10 mg: Cada comprimido contiene 10,40 mg de rosuvastatina cálcica, que corresponden a 10 mg de rosuvastatina.

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 99,5 mg de lactosa.  

20 mg: Cada comprimido contiene 20,80 mg de rosuvastatina cálcica, que corresponden a 20 mg de rosuvastatina.

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 199 mg de lactosa.  

40 mg: Cada comprimido contiene 41,60 mg de rosuvastatina cálcica, que corresponden a 40 mg de rosuvastatina.

Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 398 mg de lactosa.  

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película.

5 mg:   Comprimidos redondos, amarillos y con un diámetro de 6 mm.

10 mg: Comprimidos redondos, rosas,ranurados por una cara y con un diámetro de 7 mm.

20 mg: Comprimidos redondos, rosas,ranurados por una cara y con un diámetro de 9 mm.

40 mg: Comprimidos oblongos de color rosa.

La ranura sirve únicamentepara fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.

Tratamiento de la hipercolesterolemia

Adultos, adolescentes y niños de edad igual o mayor de 6 años con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa incluyendo hipercolesterolemia familiar heterocigótica) o dislipidemia mixta (tipo IIb) como tratamiento complementario a la dieta cuando la respuesta obtenida con la dieta y otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio, pérdida de peso) no ha sido adecuada.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica en tratamiento combinado con dieta y otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de las LDL) o si dichos tratamientos no son apropiados.

Prevención de Eventos Cardiovasculares

Prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular (ver sección 5.1), como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo.

Este medicamento está contraindicado:

• en pacientes con hipersensibilidad a la rosuvastatina o a alguno de los excipientes (incluidos en la sección 6.1),
• en pacientes con enfermedad hepática activa incluyendo elevaciones persistentes, injustificadas de las transaminasas séricas y cualquier aumento de las transaminasas séricas que supere tres veces el límite superior normal (LSN),
• en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min),
• en pacientes con miopatía,
• en pacientes con tratamiento concomitante con ciclosporina,
• durante el embarazo y lactancia y en mujeres en edad fértil que no estén empleando métodos anticonceptivos apropiados.

La dosis de 40 mg está contraindicada en pacientes con factores de predisposición a la miopatía/rabdomiólisis. Dichos factores incluyen:

• insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina <60 ml/min),
• hipotiroidismo,
• historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias,
• historial previo de toxicidad muscular con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato
• alcoholismo,
• situaciones en las que puedan darse aumentos de los niveles plasmáticos,
• pacientes de origen asiático,
• uso concomitante de fibratos.

(Ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2)

Se ha notificado en unos pocos casos que las estatinas inducen la aparición de novo o agravan la miastenia grave o la miastenia ocular preexistentes (ver sección 4.8). Rosuvastatina debe interrumpirse en caso de empeoramiento de los síntomas. Se han notificado recaídas cuando se administró (o se volvió a administrar) la misma estatina o una diferente.

Efectos renales

Se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con dosis altas de rosuvastatina, en particular 40 mg, en los que fue transitoria o intermitente en la mayoría de los casos. No se ha demostrado que la proteinuria sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva (ver sección 4.8). La frecuencia de notificación de acontecimientos renales graves en el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg. Debe considerarse realizar una evaluación de la función renal durante el seguimiento rutinario de pacientes que estén siendo tratados con dosis de 40 mg.

Efectos musculoesqueléticos

En pacientes tratados con rosuvastatina se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej. mialgia, miopatía y, raramente, rabdomiólisis con todas las dosis, especialmente con dosis superiores a 20 mg. Se han registrado casos muy raros de rabdomiólisis con el uso de ezetimiba en combinación con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. No se puede descartar una interacción farmacodinámica (ver sección 4.5) y se debe tener cuidado con el uso concomitante. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis asociada a rosuvastatina durante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg.

Medida de la Creatina cinasa

No deben medirse los niveles de creatina cinasa (CK) después de la realización de ejercicio intenso oen presencia de una posible causa alternativa del aumento de CK que pueda influir en la interpretaciónde los resultados. Si los valores iniciales de CK son significativamente elevados (>5xLSN) se deberá realizar de nuevo el ensayo al cabo de 5-7 días para confirmar los resultados. Si el nuevo ensayoconfirma los valores iniciales de CK >5xLSN, no se deberá iniciar el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento

Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe prescribirse con precaución a pacientes con factores de predisposición a rabdomiólisis, tales como:

• insuficiencia renal,
• hipotiroidismo,
• historial personal o familiar de alteraciones musculares hereditarias,
• historial de toxicidad muscular previa con otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa o fibrato,
• alcoholismo,
• edad > 70 años,
• situaciones en las que pueda producirse un aumento de los niveles plasmáticos (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.2),
• uso concomitante de fibratos.

En dichos pacientes el riesgo del tratamiento debe considerarse en relación al posible beneficio del tratamiento y se recomienda la realización de una monitorización clínica. Si los valores iniciales de

CK son significativamente elevados (>5xLSN) no se deberá iniciar el tratamiento.

Durante el tratamiento

Debe pedirse a los pacientes que comuniquen inmediatamente cualquier dolor muscular, debilidad o calambres injustificados, en particular si están asociados a malestar o fiebre. Deben medirse los niveles de CK en estos pacientes. En el caso de que los niveles de CK sean notablemente elevados(>5xLSN) o si los síntomas musculares son graves y provocan malestar diario (incluso si los niveles de CK son ≤ 5xLSN), debe interrumpirse el tratamiento. Si los síntomas remiten y los niveles de CK vuelven a la normalidad, entonces puede considerarse el re-establecimiento del tratamiento con rosuvastatina o un inhibidor de la HMG-CoA reductasa alternativo a la dosis mínima y bajo una estrecha monitorización. La monitorización rutinaria de los niveles de CK en pacientes asintomáticos no está justificada. Se han notificado casos muy raros de una miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con estatinas, incluida la rosuvastatina. La MNIM se caracteriza clínicamente por una debilidad muscular proximal y unos niveles elevados de creatina cinasa sérica que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas.

En los ensayos clínicos no hubo evidencia de un aumento de los efectos musculoesqueléticos en elreducido número de pacientes tratados con rosuvastatina y tratamiento concomitante. Sin embargo, se haobservado un aumento de la incidencia de miositis y miopatía en pacientes que reciben otrosinhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico incluido gemfibrozilo,ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos tipo azol, inhibidores de la proteasa y antibióticosmacrólidos. El gemfibrozilo aumenta el riesgo de miopatía cuando se administra de formaconcomitante con algunos inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Por lo tanto, no se recomienda lacombinación de rosuvastatina y gemfibrozilo. El beneficio de alteraciones adicionales en los niveleslipídicos por el uso concomitante de rosuvastatina con fibratos o niacina se debe sopesar cuidadosamentefrente a los riesgos potenciales de tales combinaciones. La dosis de 40 mg está contraindicada con eluso concomitante de un fibrato (ver sección 4.5 y sección 4.8).

Rosuvastatina Kern Pharma no debe administrarse conjuntamente con las formulaciones sistémicas de ácido fusídico o dentro de los 7 días de la interrupción del tratamiento. En pacientes en los que se considera esencial el uso de ácido fusídico sistémico, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunos casos mortales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección 4.5). Se debe advertir al paciente que acuda inmediatamente al médico si experimenta algún síntoma de debilidad muscular, dolor o sensibilidad.

El tratamiento con estatinas podrá ser reintroducido siete días después de la última dosis de ácido fusídico. En circunstancias excepcionales, cuando sea necesaria la utilización de ácido fusídico sistémico de acción prolongada, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la administración conjunta de Rosuvastatina Kern Pharma y ácido fusídico debe considerarse caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.

No debe emplearse rosuvastatina en pacientes con trastornos agudos graves sugerentes de miopatía o que predispongan al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis (p.ej. sepsis, hipotensión, intervención quirúrgica mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos o electrolíticos graves o convulsiones no controladas).

Efectos hepáticos

Al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, rosuvastatina debe usarse con precaución en pacientes que ingieran cantidades excesivas de alcohol y/o presenten un historial de enfermedad hepática.

Se recomienda la realización de pruebas hepáticas antes del inicio del tratamiento y 3 meses después de iniciado el tratamiento con rosuvastatina. Si el nivel de transaminasas séricas sobrepasa 3 veces el límite superior normal se deberá interrumpir el tratamiento con rosuvastatina o reducirse la dosis. La frecuencia de notificaciones de acontecimientos hepáticos graves (que consisten principalmente en un aumento de las transaminasas séricas) durante el uso post-comercialización es mayor con la dosis de 40 mg.

En pacientes con hipercolesterolemia secundaria provocada por hipotiroidismo o síndrome nefrótico, la enfermedad subyacente debe ser tratada antes de iniciar el tratamiento con este medicamento.

Raza

Los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de la exposición en pacientes de origen asiático en comparación con los pacientes caucásicos (ver sección 4.2, sección 4.3 y sección 5.2).

Inhibidores de la proteasa

Se ha observado mayor exposición sistémica a rosuvastatina en pacientes tratados concomitantemente con rosuvastatina y varios inhibidores de la proteasa en combinación con ritonavir. Se debe tener en cuenta tanto el beneficio de la reducción de los lípidos con el uso rosuvastatina en pacientes con VIH que reciben inhibidores de la proteasa, como la posibilidad de que aumenten las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina al iniciar y aumentar la dosis de rosuvastatina en pacientes tratados con inhibidores de la proteasa. No se recomienda el uso concomitante con algunos inhibidores de la proteasa a no ser que se ajuste la dosis de rosuvastatina (ver secciones 4.2 y 4.5).

Intolerancia a lactosa

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Enfermedad pulmonar intersticial

Se han registrado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con tratamientos a largo plazo (ver sección 4.8). Los principales signos que se presentan pueden incluir disnea, tos no productiva y deterioro del estado general de salud (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas.

Diabetes Mellitus

Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, elevan la glucosa en sangre y en algunos pacientes, con alto riesgo de diabetes en un futuro, pueden producir un nivel de hiperglucemia para el cual un cuidado convencional de la diabetes es apropiado. Este riesgo, sin embargo, está compensado con la reducción del riesgo vascular con las estatinas y por tanto no debería ser una razón para abandonar el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/l, IMC>30kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deberían ser controlados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales.

En el estudio JUPITER, la frecuencia global notificada de la diabetes mellitus fue un 2,8% en rosuvastatina y un 2,3% en placebo, principalmente en pacientes con un nivel de glucosa en ayunas de

5,6 a 6,9 mmol/l.

Reacciones adversas cutáneas graves

Se han notificado reacciones adversas cutáneas graves con rosuvastatina , incluido síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y reacción a fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o mortales. En el momento de la prescripción, se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas de reacciones cutáneas graves y se deben monitorizar estrechamente. Si aparecen signos y síntomas que sugieran esta reacción, se debe suspender el tratamiento con Rosuvastatina Kern Pharma inmediatamente y se debe considerar un tratamiento alternativo.

Si el paciente ha desarrollado una reacción grave como SSJ o DRESS con el uso de Rosuvastatina Kern Pharma, el tratamiento con Rosuvastatina Kern Pharma no se debe reiniciar en este paciente en ningún momento.

Población pediátrica

El estudio del crecimiento lineal (altura), peso, IMC (índice de masa corporal) y las características secundarias de la madurez sexual, según los estadios de Tanner en población pediátrica de 10 a 17 años de edad tratados con rosuvastatina está limitado a un periodo de un año. En un estudio de 2 años de duración, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso, IMC ni madurez sexual (ver sección 5.1).

En un ensayo clínico de niños y adolescentes a los que se les administró rosuvastatina durante 52 semanas, se observó un incremento de CK >10x LSN y aumento de los síntomas musculares tras el ejercicio o actividad física, más frecuentemente en comparación con los datos observados en los ensayos clínicos realizados en adultos (ver sección 4.8).

Efectos de los medicamentos administrados conjuntamente con la rosuvastatina

Inhibidores de proteínas transportadoras: la rosuvastatina es un sustrato de ciertas proteínastransportadoras, incluyendo el transportador de captación hepática OATP1B1 y el transportador deeflujo BCRP. La administración concomitante de rosuvastatina con inhibidores de estas proteínastransportadoras puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina yaumentar el riesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla 1).

Ciclosporina: durante el tratamiento concomitante con rosuvastatina y ciclosporina, los valores del AUC derosuvastatina fueron, como media, 7 veces superiores a los observados en individuos sanos (ver Tabla1). Este medicamento está contraindicado en pacientes tratados concomitantemente con ciclosporina (ver sección4.3). La administración concomitante de rosuvastatina y ciclosporina no afectó a las concentracionesplasmáticas de la ciclosporina.

Inhibidores de la proteasa: aunque se desconoce el mecanismo exacto de interacción, el usoconcomitante de los inhibidores de la proteasa puede aumentar de manera importante la exposición ala rosuvastatina (ver Tabla 1). Por ejemplo, en un estudio farmacocinético, la administraciónconcomitante de 10 mg de rosuvastatina y un medicamento compuesto por la combinación de dosinhibidores de la proteasa (300 mg de atazanavir/ 100 mg de ritonavir) en individuos sanos se asociócon un aumento de aproximadamente tres y siete veces respectivamente en el AUC y la Cmáx. Sepuede considerar el uso concomitante de rosuvastatina y algunas combinaciones de inhibidores de laproteasa tras analizar detenidamente ajustes posológicos de rosuvastatina basados en el aumento esperado dela exposición a la rosuvastatina (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.5 Tabla 1).

Gemfibrozilo y otros medicamentos reductores del colesterol: la administración concomitante de rosuvastatina y gemfibrozilo duplicó la Cmáx y el AUC de la rosuvastatina (ver sección 4.4).

De acuerdo con los resultados de los estudios de interacción específica no se espera ningunainteracción farmacocinética significativa con el fenofibrato, sin embargo, sí podría darse unainteracción farmacodinámica. El gemfibrozilo, fenofibrato, otros fibratos y dosis hipolipemiantes(mayores o iguales a 1g/día) de niacina (ácido nicotínico), aumentan el riesgo de miopatía cuando seadministran de forma concomitante con inhibidores de la HMG-CoA reductasa, probablemente debidoa que pueden provocar miopatía cuando se administran solos. La dosis de 40 mg está contraindicadacon el uso concomitante con fibratos (ver secciones 4.3 y 4.4). Estos pacientes deberán iniciar tambiénel tratamiento con una dosis de 5 mg.

Ezetimiba: el uso concomitante de rosuvastatina 10 mg con 10 mg de ezetimiba provocó un aumento de 1,2 veces en el AUC de rosuvastatina en sujetos hipercolesterolémicos (Tabla 1). Sin embargo, no se puede descartar una interacción farmacodinámica, en términos de reacciones adversas, entre rosuvastatina y ezetimiba (ver sección 4.4).

Antiácidos: la administración concomitante de rosuvastatina con una suspensión antiácida a base de hidróxido de aluminio y magnesio, originó una disminución de la concentración plasmática de la rosuvastatina de 50% aproximadamente. Este efecto se vio mitigado cuando se administró el antiácido

2 horas después de la administración de rosuvastatina. No se ha establecido la importancia clínica de esta interacción.

Eritromicina: el uso concomitante de rosuvastatina y eritromicina originó una disminución del 20% delAUC y una disminución del 30% de la Cmáx de la rosuvastatina. Esta interacción puede estar causadapor un incremento en la motilidad intestinal provocada por la eritromicina.

Enzimas del citocromo P450: los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que larosuvastatina no es ni un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450. Además, larosuvastatina es un sustrato con poca afinidad para estas isoenzimas. Por lo tanto, no se esperaninteracciones medicamentosas debidas al metabolismo mediado por el citocromo P450. No se hanobservado interacciones clínicamente importantes entre la rosuvastatina y el fluconazol (un inhibidorCYP2C9 y CYP3A4) ni el ketoconazol (un inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4).

Interacciones que precisan ajustes posológicos de la rosuvastatina (ver también Tabla 1): Cuando sea necesario administrar rosuvastatina conjuntamente con otros medicamentos conocidos por aumentar la exposición a la rosuvastatina, debe ajustarse la dosis de rosuvastatina. Empezar con una dosis de 5 mg de rosuvastatina una vez al día si el aumento esperado de la exposición (AUC) es de aproximadamente el doble o más. La dosis máxima diaria de rosuvastatina se ajustará de modo que no sea probable que la exposición prevista a la rosuvastatina sea mayor que la de una dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina tomada sin medicamentos que interaccionen, por ejemplo, una dosis de 20 mg de rosuvastatina con gemfibrozilo (aumento de 1,9 veces) y una dosis de 10 mg de rosuvastatina en combinación con atazanavir/ritonavir (aumento de 3,1 veces)

Tabla 1. Efecto de los medicamentos administrados conjuntamente sobre la exposición a la rosuvastatina (AUC; con objeto de disminuir la magnitud) en los ensayos clínicos publicados

Efectos de rosuvastatina sobre los medicamentos administrados conjuntamente

Antagonistas de la vitamina K: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio deltratamiento o la escalada de la dosis con rosuvastatina en pacientes tratados de forma concomitante conantagonistas de la vitamina K (p.ej. warfarina u otros anticoagulantes cumarínicos) puede dar lugar aincrementos del Índice Normalizado Internacional (INR). La interrupción del tratamiento o ladisminución de la dosis de rosuvastatina pueden resultar en una disminución del INR. En tales casos, esrecomendable llevar a cabo una monitorización adecuada del INR.

Anticonceptivos orales/terapia hormonal sustitutiva (THS): la administración conjunta de rosuvastatina y un anticonceptivo oral originó un incremento del AUC de etinilestradiol y norgestrel del 26% y 34%, respectivamente. Deben tenerse en cuenta estos aumentos de los niveles plasmáticos a la hora deestablecer la dosis del anticonceptivo oral. No hay datos farmacocinéticos disponibles de pacientes contratamiento concomitante de rosuvastatina y THS y, por lo tanto, no se puede descartar un efecto similar. Sinembargo, durante los ensayos clínicos, esta combinación fue empleada ampliamente por mujeres y fuebien tolerada.

Otros medicamentos:

Digoxina: De acuerdo a los resultados de estudios específicos de interacción no se esperaninteracciones importantes con la digoxina.

Ácido fusídico: El riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolisis puede aumentar tras la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interacción (tanto farmacodinámica como farmacocinética, o ambas) aún no se conoce. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunos casos mortales) en los pacientes que reciben esta combinación. Si el tratamiento con ácido fusídico sistémico es necesario, el uso de rosuvastatina Kern Pharma se debe suspender durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Ver sección 4.4.

Población pediátrica: solo se han realizado estudios de interacción en adultos. Se desconoce lamagnitud de la interacción en la población pediátrica.

Rosuvastatina está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Las mujeres en edad fértil deben emplear medidas anticonceptivas adecuadas.

Debido a que el colesterol y otros productos de la biosíntesis del colesterol son esenciales para el desarrollo del feto, el riesgo potencial de la inhibición de la HMG-CoA reductasa sobrepasa las ventajas del tratamiento durante el embarazo. Los estudios en animales proporcionan una evidencia limitada de la toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con este medicamento, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente.

La rosuvastatina se excreta en la leche de ratas. No existen datos respecto a la excreción en la leche humana (ver sección 4.3).

No se han llevado a cabo estudios para determinar el efecto de rosuvastatina sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, de acuerdo a sus propiedades farmacodinámicas, no es probable que rosuvastatina afecte esta capacidad. Cuando se conduzcan vehículos o se utilice maquinaria, debe tenerse en cuenta la posibilidad de mareos durante el tratamiento.

Las reacciones adversas observadas con rosuvastatina son generalmente de carácter leve y transitorio. Enensayos clínicos controlados menos del 4% de los pacientes tratados con rosuvastatina abandonaron elestudio debido a las reacciones adversas.

Lista tabulada de reacciones adversas

Basándose en los datos de los estudios clínicos y en la amplia experiencia tras la comercialización, latabla siguiente presenta el perfil de reacciones adversas de la rosuvastatina. Las reacciones adversasenumeradas a continuación están clasificadas según su frecuencia y por órganos o sistemas (SOC).

Las reacciones adversas se han clasificado en función de su frecuencia según la convención:

Frecuentes (≥1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); Raros (≥1/10.000 a <1/1.000);

Muy raros (<1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2. Reacciones adversas basadas en la información obtenida de estudios clínicos y la experiencia postcomercialización

(1): La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucemia en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 Kg/m2, triglicéridos elevados, historia de hipertensión).

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de reacciones adversas al medicamento tiende a ser dosis-dependiente.

Efectos renales: se ha observado proteinuria, detectada mediante tira reactiva y principalmente de origen tubular, en pacientes tratados con rosuvastatina. Se observaron cambios en la proteinuria desde nada o trazas hasta un resultado ++ o superior en <1% de los pacientes en algún momento del tratamiento con 10 y 20 mg y aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con 40 mg. Con la dosis de 20 mg se observó un pequeño incremento en el cambio desde nada o trazas a +. En la mayoría de los casos, la proteinuria disminuye o desaparece de forma espontánea al continuar con el tratamiento, y no se ha demostrado que sea indicativa de enfermedad renal aguda o progresiva.

Se ha observado hematuria en pacientes tratados con rosuvastatina y los datos clínicos muestran que la frecuencia de aparición es baja.

Efectos sobre el músculo esquelético: se han registrado efectos sobre el músculo esquelético, por ej.mialgia, miopatía (incluyendo miositis) y, muy raramente, rabdomiólisis con o sin fallo renal agudocon todas las dosis, en pacientes tratados con todas las dosis de rosuvastatina y especialmente con dosissuperiores a 20 mg.

Se ha observado un incremento dosis-dependiente de los niveles de CK en pacientes tratados conrosuvastatina, siendo la mayoría de los casos leves, asintomáticos y transitorios. Si los niveles de CKson elevados (>5xLSN), se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.4).

Efectos hepáticos: como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado unincremento dosis-dependiente de las transaminasas en un reducido número de pacientes tratados conrosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios.

Las siguientes reacciones adversas han sido registradas con algunas estatinas:

Disfunción sexual.

Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos a largo plazo(ver sección 4.4).

La frecuencia de notificaciones de rabdomiólisis, acontecimientos renales graves y acontecimientoshepáticos graves (que consisten principalmente en el aumento de las transaminasas hepáticas) esmayor con la dosis de 40 mg.

Población pediátrica: En un ensayo clínico de 52 semanas de duración de tratamiento, realizado enniños y adolescentes, se observó un incremento en los niveles de creatina cinasa >10xLSN y aumentode los síntomas musculares después del ejercicio o actividad física, con mayor frecuencia encomparación con los datos de seguridad observados en los ensayos clínicos en adultos (ver sección4.4). En otros aspectos, el perfil de seguridad de la rosuvastatina fue similar en niños y adolescentes encomparación con adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través delSistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

No existe un tratamiento específico en caso de sobredosis. Si se produce una sobredosis, debe tratarseal paciente sintomáticamente e instaurar medidas de soporte, según sea necesario. Debenmonitorizarse la función hepática y los niveles de CK. No es probable que la hemodiálisis proporcionealgún beneficio.

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, código ATC: C10A A07

La rosuvastatina es un inhibidor competitivo y selectivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A en mevalonato, un precursor delcolesterol. El principal lugar de acción de la rosuvastatina es el hígado, el órgano diana para ladisminución de los niveles de colesterol.

La rosuvastatina aumenta el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular, aumentandola absorción y el catabolismo de LDL e inhibe la síntesis hepática de VLDL, reduciendo así el númerototal de partículas VLDL y LDL.

Rosuvastatina reduce los niveles elevados de colesterol-LDL, colesterol total y triglicéridos eincrementa elcolesterol-HDL. También disminuye los valores de ApoB, C-noHDL, C-VLDL, TG-VLDL eincrementa los valores de ApoA1 (ver Tabla 3). Rosuvastatina también disminuye los cocientes de CLDL/C-HDL, C-total/C-HDL, C-noHDL/C-HDL y ApoB/ApoA1.

Tabla 3. Dosis-respuesta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (tipo IIa y IIb) (porcentaje medio de cambio ajustado por el valor basal)

El efecto terapéutico se obtiene 1 semana después del inicio del tratamiento y el 90% de la respuestamáxima se alcanza a las 2 semanas. La respuesta máxima se alcanza generalmente a las 4 semanas detratamiento y se mantiene a partir de ese momento.

Rosuvastatina es eficaz en pacientes adultos con hipercolesterolemia, con o sin hipertrigliceridemia,independientemente de la raza, sexo o edad, y en poblaciones especiales de pacientes tales como diabéticos o pacientes con hipercolesterolemia familiar.

Los datos combinados de la fase III han mostrado que el tratamiento con rosuvastatina es eficaz en alcanzarlos objetivos determinados por la guía de la Sociedad Europea de Aterosclerosis (EAS; 1998) en lamayoría de los pacientes con hipercolesterolemia tipo IIa y IIb (valor inicial medio de C-LDLaproximadamente 4,8 mmol/l); aproximadamente un 80% de los pacientes tratados con 10 mgalcanzaron los niveles objetivo de la EAS de C-LDL (< 3 mmol/l).

En un amplio estudio, 435 pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica recibieron desde

20 mg a 80 mg de rosuvastatina según un diseño de escalada de dosis. Todas las dosis mostraron un efecto beneficioso sobre los parámetros lipídicos y en la obtención de los objetivos de tratamiento. Tras la escalada de dosis hasta 40 mg al día (12 semanas de tratamiento), los niveles de C-LDL disminuyeron en un 53%. Un 33% de los pacientes alcanzó los niveles de C-LDL (<3mmol/l) establecidos por la guía de la EAS.

En un ensayo abierto de escalada de dosis, se evaluó la respuesta de 42 pacientes conhipercolesterolemia familiar homocigótica a rosuvastatina 20 y 40 mg. En la población global del estudio, lareducción media de C-LDL fue del 22%.

En estudios clínicos realizados con un número limitado de pacientes se ha demostrado que rosuvastatina tiene una eficacia aditiva en la disminución de los triglicéridos cuando se emplea en combinación confenofibrato, y en el aumento de los niveles de C-HDL cuando se emplea en combinación con niacina (ver sección 4.4).

En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, controlado con placebo (METEOR), 984 pacientesentre 45 y 70 años de edad y con bajo riesgo de enfermedad coronaria (definido como riesgo Framingham <10% en 10 años), con un C-LDL medio de 4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), pero conaterosclerosis subclínica medida por el grosor de la capa íntima-media carotídea (CIMT: “Carotid Intima Media Thickness”) se aleatorizaron a 40 mg de rosuvastatina una vez al día o placebo durante 2años. La rosuvastatina disminuyó significativamente la velocidad de progresión del CIMT medido en 12 localizaciones carotídeas en comparación con placebo en -0,0145 mm/año [intervalo de confianza al 95%: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. El cambio desde el valor basal fue de -0,0014 mm/año (-0,12%/año; p no significativa) para rosuvastatina en comparación con el aumento de +0,0131 mm/año(+1,12%/año; p<0,0001) en el grupo placebo. Aún no se ha demostrado ninguna correlación directa entre la disminución del CIMT y la reducción del riesgo de acontecimientos cardiovasculares. La población estudiada en el estudio METEOR presentaba bajo riesgo de enfermedad cardiaca coronaria y no representa la población diana de rosuvastatina 40 mg. La dosis de 40 mg sólo debe ser prescrita enpacientes con hipercolesterolemia grave con elevado riesgo cardiovascular (ver sección 4.2).

En el estudio denominado “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention

Trial Evaluation Rosuvastatin (JUPITER)” (Justificación del Uso de Estatinas en la Prevención

Primaria: Un Ensayo de Intervención para Evaluar Rosuvastatina), se evaluó el efecto de larosuvastatina sobre la aparición de eventos cardiovasculares ateroescleróticos mayores en 17.802hombres (=50 años de edad) y mujeres (=60 años de edad).

Los participantes del estudio fueron asignados de forma aleatoria a placebo (n=8.901) o rosuvastatina

20 mg una vez al día (n=8.901) y se les realizó un seguimiento de duración media de 2 años.

La concentración de colesterol LDL disminuyó un 45% (p<0,001) en el grupo con rosuvastatina encomparación con el grupo placebo.

En un análisis a posteriori de un subgrupo de sujetos de alto riesgo con un riesgo inicial > 20% en laescala de Framingham (1.558 sujetos), hubo una reducción significativa en la variable combinada demuerte cardiovascular, ictus e infarto de miocardio (p=0,028) en el tratamiento con rosuvastatinafrente a placebo. La reducción absoluta del riesgo en la tasa de eventos fue de 8,8 por cada 1.000

pacientes-año. La mortalidad total no se vio afectada en este grupo de alto riesgo (p=0,193). En unanálisis a posteriori del subgrupo de sujetos de alto riesgo (un total de 9.302 pacientes) con un riesgoinicial en la escala SCORE de =5% (extrapolado para incluir pacientes mayores de 65 años de edad)hubo una reducción significativa en la variable combinada de muerte cardiovascular, ictus e infarto demiocardio (p=0,0003) en el tratamiento con rosuvastatina frente a placebo. La reducción absoluta delriesgo en la tasa de acontecimientos fue de 5,1 por cada 1.000 pacientes-año. La mortalidad total no sevio afectada en este grupo de alto riesgo (p=0,076).

En el ensayo JUPITER un 6,6% de los pacientes con rosuvastatina y un 6,2% de los pacientes conplacebo interrumpieron el uso de la medicación del estudio debido a una reacción adversa. Lasreacciones adversas más comunes que llevaron a una interrupción del tratamiento fueron: mialgia(0,3% rosuvastatina, 0,2% placebo), dolor abdominal (0,03% rosuvastatina, 0,02% placebo) yerupción cutánea (0,02% rosuvastatina, 0,03% placebo). Las reacciones adversas más comunes conuna frecuencia mayor o igual a placebo fueron infección del tracto urinario (8,7% rosuvastatina, 8,6%placebo), nasofaringitis (7,6% rosuvastatina, 7,2% placebo), dolor de espalda (7,6% rosuvastatina,6,9% placebo) y mialgia (7,6% rosuvastatina, 6,6% placebo).

En un estudio, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico y controlado con placebo de 12 semanas

(n=176, 97 niños y 79 niñas), seguido de una fase abierta de 40 semanas de titulación de dosis derosuvastatina (n=173, 96 niños y 77 niñas), los pacientes de entre 10-17 años de edad (estadio deTanner II-V y adolescentes del sexo femenino al menos 1 año después de la menarquia) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, recibieron 5, 10 ó 20 mg de rosuvastatina o placebo diariamente, durante 12 semanas y posteriormente, todos recibieron rosuvastatina diariamente durante 40 semanas. En el estudio, aproximadamente el 30% de los pacientes tenían entre 10-13 años de edad y aproximadamente el 17%, 18%, 40% y 25% estaban en los estadios de Tanner II, III, IV y V respectivamente.

El C-LDL disminuyó un 38,3%, un 44,6% y un 50,0% con rosuvastatina 5, 10, y 20 mg, respectivamente, en comparación con un 0,7% con placebo.

Al final de la fase abierta de 40 semanas de titulación de dosis hasta un máximo de 20 mg una vez aldía, 70 de los 173 pacientes (40,5%) habían alcanzado el objetivo de C-LDL < 2,8 mmol/l.

Tras 52 semanas de tratamiento de estudio, no se detectó ningún efecto sobre el crecimiento, peso,

IMC ni madurez sexual (sección 4.4). Este ensayo (n=176) no era adecuado para realizar una comparación de acontecimientos adversos raros del medicamento.

También se estudió la rosuvastatina en un ensayo abierto de 2 años de duración, con el objetivo de titular la dosis, en 198 niños con hipercolesterolemia familiar heterocigótica de 6 a 17 años de edad (88 varones y 110 mujeres, estadío Tanner

Después de 24 meses de tratamiento con rosuvastatina, la reducción porcentual media de mínimos cuadrados del valor basal en el colesterol-LDL fue de -43% (valor de basal: 236 mg/dL, Mes 24: 133 mg/dL). Para cada grupo de edad, las reducciones porcentuales de mínimos cuadrados de los valores basales en el colesterol-LDL fueron -43% (valor basal: 234 mg/dL, Mes 24: 124 mg/dL), -45% (valor basal: 234 mg/dL, Mes 24: 124 mg/dL), y -35% (valor basal: 241 mg/dL, Mes 24: 153 mg/dL) en los grupos de edad de 6 a <10, de 10 a <14, y de 14 a <18, respectivamente.

Rosuvastatina 5 mg, 10 mg y 20 mg también lograron variaciones medias estadísticamente significativas del valor basal para las siguientes variables secundarias de lípidos y lipoproteínas: C-HDL, CT, C-no-HDL, C-LDL/C-HDL, CT/C-HDL, TG/C-HDL, C-no-HDL/C-HDL, ApoB, ApoB/ApoA-1. Cada uno de estos cambios fueron en la dirección de mejora en la respuesta de los lípidos y se mantuvieron durante 2 años.

No se detectó efecto sobre el crecimiento, peso, IMC o maduración sexual después de 24 meses de tratamiento (ver Sección 4.4).

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con rosuvastatina en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar homocigótica, dislipidemia primaria combinada (mixta) y en la prevención de los acontecimientos cardiovasculares (ver sección 4.2 para información sobre le uso pediátrico).

Absorción: las concentraciones plasmáticas máximas de rosuvastatina se alcanzan aproximadamente

5 horas después de la administración oral. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente un

20%.

Distribución: la rosuvastatina es extensamente absorbida por el hígado, principal lugar de síntesis delcolesterol y de aclaramiento del C-LDL. El volumen de distribución de la rosuvastatina es deaproximadamente 134 l. La rosuvastatina se une a proteínas plasmáticas aproximadamente en un 90%,principalmente a la albúmina.

Metabolismo: la rosuvastatina se metaboliza de forma limitada (aproximadamente un 10%). Estudiosin vitro de metabolismo realizados en hepatocitos humanos indican que la rosuvastatina no es un buensustrato del metabolismo mediado por el citocromo P450. La principal isoenzima implicada es laCYP2C9, y en menor medida la 2C19, 3A4 y la 2D6. Los principales metabolitos identificados son elN-desmetilado y el lactónico. El metabolito N-desmetilado es aproximadamente un 50% menos activo que la rosuvastatina, mientras que el lactónico se considera clínicamente inactivo. Más de un 90% dela actividad de inhibición de la HMG-Co A reductasa circulante se atribuye a la rosuvastatina.

Excreción: aproximadamente un 90% de la rosuvastatina se excreta inalterada en las heces(incluyendo el principio activo absorbido y no absorbido) y el resto se excreta en orina.

Aproximadamente el 5% se excreta inalterado en la orina. La semivida de eliminación plasmática esde aproximadamente 19 horas. La semivida de eliminación no aumenta al incrementar la dosis. Lamedia geométrica del aclaramiento plasmático es aproximadamente 50 litros/hora (coeficiente devariación 21,7%). Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el transportador demembrana OATP-C está implicado en la absorción hepática de la rosuvastatina. Este transportador esimportante en la eliminación hepática de la rosuvastatina.

Linealidad: la exposición sistémica a la rosuvastatina aumenta de forma proporcional a la dosis. Nohay cambios en los parámetros farmacocinéticos después de la administración de dosis diarias repetidas.

Poblaciones especiales:

Edad y sexo: la edad y el sexo no afectan de forma clínicamente significativa a la farmacocinética de la rosuvastatina en adultos. Los datos de farmacocinética de rosuvastatina en niños y adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica fueron similares a los de los voluntarios adultos (ver “Población pediátrica” más adelante).

Raza: los estudios farmacocinéticos muestran un aumento de aproximadamente el doble en el AUC medio y en la Cmáx en pacientes de origen asiático (japoneses, chinos, vietnamitas y coreanos), en comparación con los pacientes de origen caucásicos. Los pacientes indo-asiáticos presentan un aumento de 1,3 veces en el AUC medio y la Cmáx. Un análisis farmacocinético de la población nomostró ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética entre pacientes de raza blanca y de raza negra.

Insuficiencia renal: en un estudio llevado a cabo en pacientes con distintos grados de insuficienciarenal, la enfermedad renal leve a moderada no afectó a las concentraciones plasmáticas derosuvastatina ni de su metabolito N-desmetilado. Los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min) presentaron un incremento de las concentraciones plasmáticas tres veces mayor y unincremento de la concentración de metabolito N-desmetilado nueve veces mayor que el de losvoluntarios sanos. Las concentraciones plasmáticas de rosuvastatina en el estado de equilibrio enpacientes sometidos a hemodiálisis fueron aproximadamente un 50% más elevadas en comparacióncon voluntarios sanos.

Insuficiencia hepática: en un estudio llevado a cabo con pacientes con diversos grados deinsuficiencia hepática no existió evidencia de un aumento de la exposición a la rosuvastatina, enpacientes con puntuación Child-Pugh de 7 o menos. Sin embargo, dos pacientes con puntuacionesChild-Pugh de 8 y 9 presentaron un aumento de la exposición sistémica de casi dos veces la de lospacientes con valores más bajos de Child-Pugh. No existe experiencia con pacientes con puntuacionesChild-Pugh superiores a 9.

Polimorfismos genéticos: La disponibilidad de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida larosuvastatina, implica a las proteínas transportadoras OATP1B1 y BCRP. En pacientes con polimorfismos genéticos SLCO1B1 (OATP1B1) o ABCG2 (BCRP) existe un riesgo de exposición aumentada a la rosuvastatina. Los polimorfismos individuales de SLCO1B1 c.521CC y ABCG2c.421AA se asocian con una mayor exposición (AUC) a la rosuvastatina en comparación con losgenotipos SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Este genotipado específico no está establecido enla práctica clínica, pero se recomienda una dosis diaria menor de rosuvastatina en pacientes que se sabepresentan estos tipos de polimorfismos.

Población pediátrica: Dos estudios farmacocinéticos con rosuvastatina (administrada como comprimidos) en pacientes pediátricos con hipercolestrolemia familiar heterocigótica de 10-17 ó 6-17 años de edad (un total de 214 pacientes) demostraron que la exposición en pacientes pediátricos parece comparable o inferior que en los pacientes adultos. La exposición a rosuvastatina fue predecible con respecto a la dosis y tiempo en un período de 2 años.

Los datos preclínicos muestran que de acuerdo con los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad y potencial carcinogénico no existe un riesgo especial en humanos. No se han evaluado ensayos específicos sobre los efectos en canales ERGh. Las reacciones adversas no descritas en estudios clínicos, pero observadas en animales a niveles de exposición similares a los niveles de exposición clínica fueron las siguientes: en los estudios de toxicidad de dosis repetidas se observaron cambios histopatológicos hepáticos en ratón y rata, probablemente debidos a la acción farmacológica de la rosuvastatina y, en menor medida, con efectos sobre la vesícula en perros, pero no en monos. Además, se observó toxicidad testicular en monos y perros a dosis más altas. La toxicidad reproductiva fue evidente en ratas y quedó demostrada por la disminución de los tamaños de lascamadas, del peso de la camada y de la supervivencia de las crías observados a dosis tóxicas para lamadre, en las que los niveles de exposición sistémica fueron muy superiores a los niveles deexposición terapéutica.

Núcleo del comprimido:

Lactosa anhidra

Celulosa microcristalina

Crospovidona

Citrato de sodio (E-331)

Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Lactosa monohidrato

Hipromelosa

Triacetina

Dióxido de titanio (E-171)

Óxido de hierro amarillo (E-172) (comprimidos de 5 mg)

Óxido de hierro rojo (E-172) (comprimidos de 10 mg, 20 mg y 40 mg)

No procede.

60 meses

No requiere condiciones especiales de conservación.

Blíster de aluminio/aluminio.

Cada envase normal contiene 28 comprimidos.  Cada envase clínico contiene 100 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Kern Pharma, S.L.

Venus, 72 - Pol. Ind. Colón II

08228 Terrassa - Barcelona

España

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Mayo 2023