Cada vial de 5 ml de concentrado contiene 37,5 mg de atosiban (como acetato).

Cada ml de concentrado contiene 7,5 mg de atosiban.

Tras la dilución, la concentración de atosiban es de 0,75 mg/ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución transparente, incolora y sin partículas.

pH: 4,0 a 5,0

Atosiban EVER Pharma está indicado para retrasar el parto prematuro inminente, en mujeres adultas embarazadas que presenten:

• contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia ≥ 4 contracciones cada 30 minutos.
• dilatación del cuello uterino de 1 a 3 cm (0 a 3 para las nulíparas) y borrado en ≥50 %

edad gestacional de 24 a 33 semanas completas.

frecuencia cardíaca fetal normal.

Posología y forma de administración

Posología

Forma de administración

Atosiban EVERPharma no se debe emplear en las siguientes situaciones:

- Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas

- Rotura prematura de las membranas después de las 30 semanas de gestación

- Frecuencia cardíaca fetal anormal

- Hemorragia uterina preparto que exija parto inmediato

- Eclampsia y preeclampsia grave que exija el parto

- Muerte intrauterina del feto

- Sospecha de infección intrauterina

- Placenta previa

- Abruptio placental

- Cualquier otra condición de la madre o del feto por las que la continuación del embarazo

sea peligrosa

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Cuando atosiban se emplea en pacientes en las cuales no se puede excluir la rotura prematura de las membranas, se deben valorar los beneficios del retraso del parto frente al riesgo potencial de corioamnionitis.

No existe experiencia con el tratamiento de atosiban en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Es probable que la insuficiencia renal no requiera un ajuste de dosis, ya que sólo se excreta una pequeña cantidad de atosiban en la orina. En pacientes con insuficiencia hepática, se debe usar atosiban con precaución (consultar las secciones 4.2 y 5.2).

La experiencia clínica con el uso de atosiban en embarazos múltiples y en edades gestacionales entre 24 y 27 semanas es limitada debido al pequeño número de pacientes tratadas. Por tanto, el beneficio de atosiban en estos subgrupos es incierto.

El tratamiento con Atosiban EVER Pharma se puede volver a repetir, pero la experiencia clínica disponible con varios retratamientos es limitada, hasta un máximo de 3 (consultar la sección 4.2). En caso de retraso del crecimiento intrauterino, la decisión de continuar o reiniciar la administración de Atosiban EVER Pharma dependerá de la evaluación de la madurez fetal.

Durante la administración de atosiban y en caso de persistencia de las contracciones uterinas se debe considerar la monitorización de las contracciones uterinas y de la frecuencia cardíaca fetal.

Atosiban, como antagonista de la oxitocina, puede facilitar teóricamente el relajamiento uterino y la hemorragia postparto, por lo que se debe controlar la pérdida de sangre después del parto. Sin embargo, durante los estudios clínicos no se observaron contracciones uterinas inadecuadas después del parto.

Se sabe que el embarazo múltiple y medicamentos con actividad tocolítica como los bloqueantes de los canales del calcio y los beta-miméticos están asociados con un mayor riesgo de edema pulmonar. Por tanto, atosiban debe utilizarse con precaución en caso de embarazo múltiple y/o administración concomitante de otros medicamentos con actividad tocolítica (ver sección 4.8).

Es improbable que atosiban esté implicado en la interacción medicamento-medicamento mediado por el citocromo P450, tal y como han mostrado las investigaciones in vitro, atosiban no es un substrato para el sistema citocromo P450, y no inhibe el metabolismo de fármacos por parte de los enzimas P450.

Se han realizado estudios de interacción con labetalol y betametasona en mujeres voluntarias.

No se ha encontrado ninguna interacción clínicamente relevante entre atosiban y betametasona o labetalol.

Atosiban sólo se debe utilizar cuando se ha diagnosticado parto prematuro entre las 24 y las 33 semanas completas de gestación. Si durante el embarazo en curso la mujer está en periodo de lactancia, se debe entonces interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Atosiban EVER Pharma, ya que la liberación de oxitocina durante la lactancia puede aumentar la contractilidad uterina, y puede contrarrestar el efecto tocolítico del tratamiento.

En los ensayos clínicos con atosiban no se observaron efectos sobre la lactancia. Se ha observado que pequeñas cantidades de atosiban pasan del plasma a la leche materna durante el amamantamiento.

En los estudios de toxicidad embrio-fetal no se observaron efectos tóxicos con atosiban. No se han realizado estudios que abarquen la fertilidad y el desarrollo embrionario precoz (Consultar la sección 5.3).

No relevante.

Durante los ensayos clínicos, se observaron posibles reacciones adversas en la madre con el uso de atosiban. Durante los ensayos clínicos, en total, el 48 % de las pacientes tratadas con atosiban presentaron reacciones adversas. Estas reacciones adversas fueron, en general, de intensidad leve. La reacción adversa observada más frecuentemente en la madre son las náuseas (14%).

Durante los ensayos clínicos no se observaron reacciones adversas específicas en el recién nacido por el uso de atosiban. Las reacciones adversas en los recién nacidos estuvieron dentro del rango de variación normal y su incidencia fue similar a la observada en los grupos tratados con placebo o con betamiméticos.

La frecuencia de las reacciones adversas se enumeran a continuación, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Experiencia post comercialización

Se han observado eventos respiratorios post comercialización como disnea y edema pulmonar, asociados particularmente con la administración concomitante de otros medicamentos con actividad tocolítica, como los antagonistas del calcio y betamiméticos y/o en mujeres con embarazos múltiples.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Se han descrito pocos casos de sobredosis con atosiban, que no manifestaron signos ni síntomas específicos. No se conoce ningún tratamiento específico en caso de sobredosis.

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos ginecológicos, código ATC: G02CX01.

Atosiban EVER Pharma contiene atosiban (DCI), un péptido sintético ([Mpa1, D-Tyr (Et)2, Thr4, Orn8]-oxitocina) que es un antagonista competitivo de los receptores de la oxitocina humana. En ratas y cobayas, se demostró que atosiban se une selectivamente a los receptores de la oxitocina y disminuye la frecuencia de las contracciones y el tono de la musculatura uterina, inhibiendo, como resultado, las contracciones uterinas. También se ha demostrado la unión de atosiban a los receptores de vasopresina y, a través de este mecanismo, la inhibición del efecto de la vasopresina. En animales, atosiban no produjo efectos cardiovasculares.

En el parto prematuro humano, atosiban, a las dosis recomendadas, antagoniza las contracciones uterinas e induce el estado de reposo uterino. El inicio de la relajación del útero tras la administración de atosiban es rápido, las contracciones uterinas se reducen significativamente a los 10 minutos y se alcanza un estado de reposo uterino estable (≤ 4 contracciones/hora) durante 12 horas.

Los estudios clínicos de Fase III (CAP-001) incluyen datos de 742 mujeres con diagnóstico de parto prematuro entre las 23 y 33 semanas de gestación, asignadas aleatoriamente al tratamiento con atosiban (de acuerdo con este documento) o un β agonista (con titulación de la dosis).

Criterio principal: El primer parámetro de valoración de la eficacia fue la proporción de mujeres en las que se logró impedir el parto y que no necesitaron una tocolisis alternativa durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento. Los datos demuestran que en el 59, 6% (n = 201) y en el 47,7 % (n = 163) de mujeres tratadas con atosiban y el agonista β (p=0,0004) respectivamente, se impidió el parto y no necesitaron de una tocolisis alternativa en los 7 días siguientes al inicio del tratamiento. La mayoría de los tratamientos fallidos en CAP-001 se produjeron por una mala tolerabilidad. Los tratamientos fallidos como consecuencia de la insuficiente eficacia fueron significativamente más frecuentes (p=0,0003) en las mujeres tratadas con atosiban (n=48, 14,2 %) que con agonistas β (n=20, 5,8 %).

En el estudio CAP-001 se observó que la probabilidad de impedir el parto sin necesitar tocolíticos alternativos durante los 7 días siguientes al inicio del tratamiento en mujeres en edad gestacional de 24-28 semanas tratadas con atosiban y beta-miméticos era similar. Sin embargo, este hallazgo se basa en una muestra muy pequeña (n = 129 pacientes).

Criterio secundario: Los parámetros secundarios de valoración de la eficacia incluyen la proporción de mujeres en que se logró impedir el parto durante las 48 horas siguientes al inicio del tratamiento. No se observó ninguna diferencia entre los grupos tratados con atosiban y con beta-miméticos en relación a este parámetro.

La edad gestacional media (DE) en el momento del parto fue igual en ambos grupos: 35,6 (3,9) y 35,3 (4,2) semanas con atosiban y el agonista β, respectivamente (p=0,37). La admisión a la unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN) fue similar en ambos grupos de tratamiento (aproximadamente un 30 %), al igual que la duración de la estancia y el tratamiento de respiración asistida. El peso medio al nacer (DE) fue de 2.491 (813) gramos en el grupo de atosiban y de 2.461 (831) gramos en el del agonista β (p=0,58).

Parece ser que no existen diferencias aparentes respecto al efecto en la madre y en el feto entre los grupos tratados con atosiban o el agonista β, aunque los estudios clínicos no son lo suficientemente significativos para demostrar una posible diferencia.

De las 361 mujeres tratadas con atosiban en los estudios de fase III, 73 recibieron al menos un retratamiento, 8 recibieron al menos 2 retratamientos y 2 recibieron 3 retratamientos (consultar la sección 4.4).

Puesto que la seguridad y la eficacia de atosiban en mujeres con una edad gestacional menor de 24 semanas completas, no ha sido evaluada en estudios controlados y aleatorios, no se recomienda el tratamiento de atosiban en este grupo de pacientes (consultar la sección 4.3).

En un estudio controlado con placebo la muerte fetal/neonatal fue de 5/295 (1,7 %) en el grupo de placebo y 15/288 (5.2 %) en el grupo de atosiban, dos de ellos ocurría a los 5 y 8 meses de edad. De los 15 muertos del grupo de atosiban, 11 tuvieron lugar a una edad gestacional de 20 a 24 semanas, además la distribución en este grupo no fue equilibrada (19 mujeres en el grupo de atosiban y 4 en la de placebo). Para las mujeres en edades gestacionales superiores a 24 semanas no se encontraron diferencias en la tasa de mortalidad (1,7 % en el grupo de placebo y 1,5 % en el grupo de atosiban).

En mujeres sanas no embarazadas que recibieron infusiones de atosiban (10 a 300 microgramos /min. durante 12 horas), las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario aumentaron de forma proporcional a la dosis.

Se observó que el aclaramiento, el volumen de distribución y la semivida eran independientes de la dosis.

En mujeres con parto prematuro tratadas con atosiban por perfusión (300 microgramos/min durante 6 a 12 horas), las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario se alcanzaron en una hora a partir del comienzo de la perfusión (media 442 ± 73 ng/ml, rango: 298 a 533 ng/ml).

Una vez finalizada la perfusión, la concentración plasmática disminuyó rápidamente con una semivida inicial (Tα) y terminal (Tβ) de 0,21 ± 0,01 y 1,7 ± 0,3 horas, respectivamente. El valor medio del aclaramiento fue de 41,8 ± 8,2 litros/h. El valor medio del volumen de distribución fue de 18,3 ± 6,8 litros.

La unión de atosiban a las proteínas plasmáticas fue del 46 al 48% en mujeres embarazadas.

Se desconoce si la fracción libre difiere sustancialmente en el compartimento fetal o maternal. Atosiban no se distribuye a los eritrocitos.

Atosiban atraviesa la barrera placentaria. Después de una perfusión de 300 microgramos/min en mujeres sanas embarazadas a término, el cociente de concentración fetal/materna de atosiban fue de 0,12.

Se identificaron dos metabolitos en el plasma y la orina humanos. La proporción entre las concentraciones plasmáticas del metabolito principal M1 (des-(Orn8, Gly-NH2 9)-[Mpa1, DTyr( Et)2, Thr4]-oxitocina) y de atosiban fue de 1,4 y 2,8 en la segunda hora y al final de la perfusión, respectivamente. No se conoce si el M1 se acumula en los tejidos. Atosiban sólo se encuentra en pequeñas cantidades en la orina; su concentración urinaria es aproximadamente 50 veces menor que la del metabolito M1. Se desconoce la proporción de atosiban que se elimina en las heces. El metabolito principal M1 es aproximadamente 10 veces menos potente que atosiban para inhibir las contracciones uterinas inducidas por la oxitocina in vitro. El metabolito M1 se excreta en la leche materna (consultar la sección 4.6).

No existe experiencia con el tratamiento de atosiban en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Es probable que la insuficiencia renal no requiera un ajuste de dosis, ya que sólo se excreta una pequeña cantidad de atosiban en la orina. En pacientes con insuficiencia hepática, se debe usar atosiban con precaución (consultar las secciones 4.2 y 4.4).

Es improbable que atosiban inhiba las isoformas hepáticas del citocromo P450 en el hombre. (Ver sección 4.5).

No se observaron efectos sistémicos tóxicos durante los estudios de toxicidad intravenosa de dos semanas de duración (en ratas y perros), con dosis aproximadamente 10 veces más elevadas que la dosis terapéutica humana, ni durante los estudios de toxicidad de tres meses de duración en ratas y perros (hasta 20 mg/kg/día s.c.). La dosis subcutánea más elevada de atosiban que no produjo efectos adversos fue de aproximadamente el doble de la dosis terapéutica humana.

No se han realizado estudios que cubran la fertilidad y el desarrollo embrionario precoz. Los estudios de toxicidad en la reproducción, con administración desde la implantación hasta el último estadío del embarazo, no mostraron efectos en las madres ni en los fetos. La exposición fetal en la rata fue de aproximadamente 4 veces la del feto humano durante las infusiones intravenosas en mujeres. Los estudios con animales han demostrado una inhibición de la secreción láctica, como se esperaba de la inhibición del efecto de la oxitocina.

En las pruebas in vitro e in vivo atosiban no resultó oncogénico ni mutagénico.

Manitol

Ácido clorhídrico 1M (para ajustar el pH)

Hidróxido sódico (para ajustar el pH)

Agua para preparaciones inyectables.

A falta de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe combinarse con otros, excepto los mencionados en la sección 6.6.

2 años

La solución para perfusión intravenosa ya elaborada ha demostrado una estabilidad física y química durante 48 horas a temperatura ambiente con o sin protección frente a la luz y en condiciones refrigeradas, protegido de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación y las condiciones previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deben superar las 24 horas de 2 °C a 8 °C, a menos que se haya llevado a cabo la dilución en condiciones asépticas controladas y validadas.

Conservar en nevera (2 ºC – 8 ºC).

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones tras la primera apertura y la dilución del medicamento, ver la sección 6.3.

Un vial de concentrado para solución para perfusión contiene 5 ml de solución, correspondiente a 37,5 mg de atosiban.

Viales de vidrio incoloro (5 ml, tipo I) sellados con un tapón de goma bromobutilo gris no recubierto, tipo I y una cápsula flip-off de polipropileno y aluminio. 

Cada envase contiene 1 vial de 5 ml.

Los viales deben inspeccionarse visualmente antes de administrar su contenido para detectar la presencia de partículas o decoloración.

Preparación de la solución para perfusión intravenosa:

Para la perfusión intravenosa posterior a la administración en bolo, Atosiban EVER Pharma 37,5 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión debe diluirse en una de las siguientes soluciones:

- solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) para inyección

- solución lactato de Ringer

- solución de glucosa al 5 % p/v.

Extraer 10 ml de solución de una bolsa de perfusión de 100 ml y desechar. Reemplazar con 10 ml de Atosiban EVER Pharma 37,5 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión de dos viales de 5 ml de 37,5 mg/5 ml para obtener una concentración de 75 mg atosiban en 100 ml.

El producto reconstituido es una solución transparente, incolora y sin partículas

La perfusión de carga se administra infundiendo la solución antes preparada a una velocidad de 24 ml/hora (es decir, 18 mg/hora) durante el período de 3 horas, bajo la supervisión médica adecuada en una unidad de obstetricia. Después de este tiempo, la velocidad de perfusión se reduce a 8 ml/hora.

Preparar nuevas bolsas de 100 ml de la misma forma para continuar la perfusión.

Si se utiliza una bolsa de perfusión con un volumen distinto, se debe realizar un cálculo proporcional para la preparación.

Para lograr una dosis exacta, se recomienda utilizar un dispositivo de perfusión controlada para ajustar la velocidad de flujo en gotas/min. Una cámara de microgoteo intravenosa puede proporcionar un intervalo de velocidades de perfusión adecuado para los niveles de dosis de Atosiban EVER Pharma recomendados.

Si es necesaria la administración simultánea de otros fármacos por vía intravenosa, es posible compartir la cánula intravenosa o bien, se puede utilizar otro sitio de administración intravenosa. Esto permite el control independiente continuo de la velocidad de perfusión.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

EVER Valinject GmbH

Oberburgau 3

A-4866 Unterach

Austria

Marzo 2017

Mayo 2021

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/