ODOMZO 200 MG CAPSULAS DURAS   

Cada cápsula dura contiene 200 mg de sonidegib (como fosfato).

Excipiente con efecto conocido

Cada cápsula dura contiene 38,6 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura (cápsula)

Cápsula dura de color rosa opaco que contiene polvo de color blanco a casi blanco con gránulos, con las siglas “NVR” impresas en negro en la tapa y “SONIDEGIB 200MG” impresas en negro en el cuerpo.

El tamaño de las cápsulas es “Tamaño #00” (dimensiones 23,3 x 8,53 mm).

Odomzo está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma basocelular (CBC) localmente avanzado que no es susceptible a la cirugía curativa ni a radioterapia.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Embarazo y lactancia (ver las secciones 4.4 y 4.6).

Mujeres en edad fértil que no cumplen con el Programa de Prevención del Embarazo de Odomzo (ver las secciones 4.4 y 4.6).

Reacciones adversas relacionadas con los músculos

En el ensayo pivotal de fase II, se observaron espasmos musculares, mialgia, miopatía y casos de elevaciones de CK. La mayoría de los pacientes tratados con Odomzo 200 mg al día que padecieron elevaciones de CK de grado 2 o superiores, desarrollaron síntomas musculares antes de las mencionadas elevaciones. Para la mayoría de los pacientes, los síntomas musculares y las elevaciones de CK se resolvieron con un manejo adecuado.

Se debe informar a todos los pacientes que inician el tratamiento con Odomzo del riesgo de reacciones adversas relacionadas con los músculos, incluida la posibilidad de rabdomiolisis. Se les debe instruir para que notifiquen rápidamente cualquier dolor, sensibilidad o debilidad muscular inexplicable que aparezca durante el tratamiento con Odomzo o si los síntomas persisten después de interrumpir el tratamiento.

Se deben controlar los niveles de CK antes de iniciar el tratamiento y cuando esté clínicamente indicado después de iniciarlo, p.ej. si se notifican síntomas relacionados con los músculos. Si se detecta aumento de CK clínicamente notable, se debe evaluar la función renal (ver sección 4.2).

Se deben seguir las directrices de interrupción o modificación de la dosis (ver sección 4.2). Se debe considerar la posibilidad de manejar los aumentos de CK de grado elevado utilizando tratamiento de apoyo, incluyendo hidratación adecuada, de acuerdo con la práctica médica y las directrices terapéuticas estándares locales.

Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes en cuanto a los síntomas relacionados con los músculos si Odomzo se utiliza en combinación con ciertos medicamentos que pueden incrementar el riesgo potencial de desarrollar toxicidad muscular (p.ej. inhibidores del CYP3A4, cloroquina, hidroxicloroquina, derivados del ácido fíbrico, penicilamina, zidovudina, niacina e inhibidores de la HMG?CoA reductasa) (ver sección 4.5).

Se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con trastornos neuromusculares (p.ej. miopatías inflamatorias, distrofia muscular, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal) debido a un riesgo incrementado de toxicidad muscular.

Muerte embriofetal o anomalías congénitas graves

Odomzo puede causar muerte embriofetal o anomalías congénitas graves cuando se administra a mujeres embarazadas. De acuerdo con el mecanismo de acción, en estudios en animales, sonidegib ha mostrado ser teratogénico y fetotóxico. Las mujeres en tratamiento con Odomzo no deben estar embarazadas o quedarse embarazadas durante el tratamiento ni en los 20 meses posteriores a la finalización del mismo.

Criterios que definen a una mujer en edad fértil

Una mujer en edad fértil se define en el Programa de Prevención del Embarazo de Odomzo como una mujer madura sexualmente que

• ha menstruado en algún momento durante los 12 meses previos consecutivos,
• no ha sido sometida a una histerectomía o ooferectomía bilateral, o que no se ha confirmado medicamente insuficiencia ovárica prematura permanente,
• no tiene genotipo XY, síndrome de Turner o agenesis uterina,
• se vuelve amenorréica tras un tratamiento anticancerígeno, incluido el tratamiento con Odomzo.

Recomendaciones

Para mujeres en edad fértil

Odomzo está contraindicado en mujeres en edad fértil que no cumplen con el Programa de Prevención del Embarazo de Odomzo. Una mujer en edad fértil debe entender que:

• Odomzo presenta un riesgo teratogénico para el feto.
• No debe tomar Odomzo si está embarazada o planea estarlo.
• Debe presentar una prueba de embarazo negativa, realizada por un profesional sanitario en los 7 días anteriores a iniciar el tratamiento con Odomzo.
• Debe presentar mensualmente una prueba de embarazo negativa durante el tratamiento, aunque se haya vuelto amenorréica.
• No debe quedarse embarazada mientras esté tomando Odomzo y durante los 20 meses posteriores a su última dosis.
• Debe ser capaz de cumplir con medidas anticonceptivas eficaces.
• Debe utilizar 2 de los métodos anticonceptivos recomendados (ver más abajo la sección “Anticoncepción” y la sección 4.6) mientras esté tomando Odomzo, a no ser que se comprometa a no tener relaciones sexuales (abstinencia).
• Debe informar a su profesional sanitario si le ocurre algo de lo descrito a continuación durante el tratamiento y durante los 20 meses posteriores a su última dosis:
• • si se queda embarazada o cree por algún motivo que pueda estar embarazada,
  • si echa en falta su periodo menstrual esperado,
  • si interrumpe el uso de anticonceptivos a no ser que se comprometa a no tener relaciones sexuales (abstinencia),
  • si necesita cambiar el anticonceptivo.
• No debe dar el pecho a su hijo mientras esté tomando Odomzo y durante los 20 meses posteriores a su última dosis.

Para varones

Sonidegib puede pasar a través del esperma. Para evitar una potencial exposición fetal durante el embarazo, un paciente de sexo masculino debe entender que:

• Odomzo presenta un riesgo teratogénico para el feto si mantiene una relación sexual sin protección con una mujer embarazada.
• Debe utilizar siempre el anticonceptivo recomendado (ver más abajo la sección “Anticoncepción” y la sección 4.6).
• Debe informar a su profesional sanitario si su pareja de sexo femenino se queda embarazada mientras está tomando Odomzo o durante los 6 meses posteriores a su última dosis.

Para profesionales sanitarios

Los profesionales sanitarios deben educar a los pacientes de manera que entiendan y conozcan todas las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo de Odomzo.

Anticoncepción

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar dos de los métodos anticonceptivos recomendados, incluido un método altamente efectivo y un método de barrera, mientras estén tomando Odomzo y durante 20 meses tras finalizar el tratamiento (ver sección 4.6).

Varones

Los pacientes varones, incluidos los que han sufrido una vasectomía, deben utilizar siempre un preservativo (con espermicida, si está disponible) cuando mantengan relaciones sexuales con una pareja de sexo femenino mientras estén tomando Odomzo y durante 6 meses tras finalizar el tratamiento (ver las secciones 4.6 y 5.3).

Prueba de embarazo

Se debe establecer la situación de embarazo de la mujer en edad fértil en los 7 días anteriores al inicio del tratamiento con Odomzo y mensualmente durante el tratamiento mediante una prueba realizada por un profesional sanitario. Las pruebas de embarazo deben tener una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml según disponibilidad local. En caso de embarazo, no se debe iniciar el tratamiento. En caso de que se produzca un embarazo durante el tratamiento, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Odomzo (ver sección 5.3). Las pacientes que presenten amenorrea durante el tratamiento con Odomzo deben continuar realizando las pruebas de embarazo mensuales mientras estén en tratamiento.

Restricción de prescripción y dispensación para mujeres con potencial de quedar embarazadas

La prescripción y dispensación inicial de Odomzo se debe realizar en los 7 días posteriores a una prueba de embarazo negativa. Las prescripciones de Odomzo se deben limitar a 30 días de tratamiento, requiriendo una nueva prescripción para continuar con el mismo.

Material informativo

Con el fin de ayudar a los profesionales sanitarios y a los pacientes a evitar la exposición embriónica y fetal a Odomzo, el Titular de la Autorización de Comercialización proporcionará materiales informativos (Programa de Prevención del Embarazo de Odomzo) para reforzar el riesgo potencial asociado con el uso del medicamento.

Donación de sangre

Se debe instruir a los pacientes para que no donen sangre mientras estén tomando Odomzo y durante un mínimo de 20 meses tras finalizar el tratamiento.

Donación de esperma

Los pacientes varones no deben donar esperma mientras estén tomando Odomzo y durante un mínimo de 6 meses tras finalizar el tratamiento.

Fusión prematura de las epífisis

Se han notificado casos de fusión prematura de las epífisis en pacientes pediátricos expuestos a inhibidores de la vía de señalización de Hedgehog (Hh). En algunos casos, la fusión progresó tras suspenderse la administración del fármaco (ver sección 4.8).

Interacciones

Se debe evitar el tratamiento concomitante con inductores potentes del CYP (p.ej. rifampicina, carbamacepina o fenitoina), ya que no se puede excluir un riesgo de disminución de la concentración plasmática y descenso de la eficacia de sonidegib (ver también sección 4.5).

Carcinoma cutáneo de células escamosas (CCEcu)

Los pacientes con CBC avanzado presentan un mayor riesgo de desarrollar CCEcu. Se han notificado casos de CCEcu en pacientes con CBC avanzado tratados con Odomzo. No se ha determinado si el CCEcu está relacionado con el tratamiento con Odomzo. Por lo tanto, se debe controlar a todos los pacientes de forma rutinaria mientras estén tomando Odomzo, y el CCEcu se debe tratar de acuerdo con el tratamiento estándar.

Precauciones adicionales

Se debe instruir a los pacientes para que nunca den este medicamento a otra persona. La eliminación de cualquier cápsula que quede sin utilizar al final del tratamiento, la realizará el paciente inmediatamente de acuerdo con la normativa local (p.ej. devolviendo las cápsulas a su médico o farmacéutico).

Excipientes

Las cápsulas de Odomzo contienen lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sonidegib se metaboliza principalmente a través del CYP3A4, y la administración concomitante de inhibidores o inductores potentes del CYP3A4 puede aumentar o disminuir significativamente las concentraciones de sonidegib.

Agentes que pueden aumentar la concentración plasmática de sonidegib

En sujetos sanos, la administración simultánea de una dosis única de 800 mg de sonidegib con ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 14 días), un inhibidor potente del CYP3A, produjo valores de AUC y Cmax de sonidegib que eran 2,25 y 1,49 veces más elevados, respectivamente, comparado con los valores obtenidos con sonidegib solo. La duración prolongada del uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej. más de 14 días) dará lugar a aumento mayor de la exposición a sonidegib, de acuerdo con la simulación. Si se requiere el uso concomitante de un inhibidor potente del CYP3A, se debe reducir la dosis de sonidegib a 200 mg en días alternos. Los inhibidores potentes del CYP3A incluyen, pero no están limitados a ritonavir, saquinavir, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol y nefazodona. Se deben monitorizar los pacientes cuidadosamente en cuanto a las reacciones adversas si uno de estos agentes se utiliza junto con sonidegib.

Agentes que pueden disminuir la concentración plasmática de sonidegib

En sujetos sanos, la administración simultánea de una dosis única de 800 mg de sonidegib con rifampicina (600 mg al día durante 14 días), un inductor potente del CYP3A, produjo un descenso del 72% y 54% en los valores del AUC y Cmax de sonidegib, respectivamente, comparado con sonidegib solo. La administración simultánea de sonidegib con inductores potentes del CYP3A disminuye la concentración plasmática de sonidegib. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A; esto incluye, pero no está limitado a, carbamacepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina y hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Si se debe utilizar de forma concomitante un inductor potente del CYP3A4 con sonidegib, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis diaria de sonidegib hasta 400-800 mg. Según los datos farmaconinéticos, se prevé que esta dosis de sonidegib ajuste el valor del AUC al intervalo observado sin inductores cuando el tratamiento concomitante con el inductor no es más largo de 14 días. No se recomienda un tratamiento concomitante más largo con el inductor ya que disminuirá la exposición a sonidegib y esto puede comprometer la eficacia. Si el inductor potente se retira, se debe reinstaurar la dosis de sonidegib utilizada antes del inicio del inductor potente.

Resultados de un estudio clínico demostraron una variación en la exposición de sonidegib (disminución de un 32% y 38% en AUC y Cmax) tras la administración de una dosis única de 200 mg de Odomzo con 40 mg al día de esomeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) durante 6 días en voluntarios sanos. No se espera que esta interacción sea clínicamente significativa.

Efectos de sonidegib sobre otros medicamentos

Sonidegib es un inhibidor competitivo del CYP2B6 y CYP2C9 in vitro. Sin embargo, los resultados de un estudio de interacción de medicamentos en pacientes con cáncer demostró que la exposición sistémica a bupropion (sustrato de CYP2B6) y warfarina (sustrato de CYP2C9)) no se altera cuando se administra con sonidegib. Sonidegib es, asimismo, un inhibidor de la proteína de resistencia al cáncer de mama (PRCM) (IC50 ~1,5µM). Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes que utilizan de forma concomitante sustratos de los transportadores de la PRCM en cuanto a reacciones adversas. Se deben evitar las sustancias que son sustratos de la PRCM con estrecho margen terapéutico (p.ej. metotrexato, mitoxantrona, irinotecan, topotecan).

Agentes que pueden aumentar las reacciones adversas relacionadas con los músculos

Debido a una superposición de efectos tóxicos, los pacientes que toman Odomzo junto con medicamentos que se conoce aumentan el riesgo de toxicidad relacionada con los músculos pueden presentar un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas relacionadas con los músculos. Se debe controlar estrechamente a los pacientes y considerar un ajuste de la dosis si se desarrollan síntomas musculares.

En el ensayo pivotal de fase II, 12 (15,2%) pacientes tratados con 200 mg de Odomzo tomaron de forma concomitante inhibidores de la HMG?CoA reductasa (9 tomaron pravastatina, 3 tomaron inhibidores de la HMG?CoA reductasa que no era pravastatina incluyendo rosuvastatina y simvastatina). De estos pacientes, 7 (58,3%) padecieron síntomas musculares de grado 1 mientras que 43 (64,1%) pacientes que no tomaron inhibidores de la HMG?CoA reductasa experimentaron síntomas de hasta grado 3. Ningún paciente de los que tomaron inhibidores de la HMG?CoA reductasa experimentaron elevaciones de las CK de grado 3/4 CK, en contraposición a los 6 (9,0%) pacientes que no tomaron inhibidores de la HMG?CoA reductasa.

Interacción con los alimentos

La biodisponibilidad de sonidegib aumenta en presencia de los alimentos (ver sección 5.2). Odomzo se debe tomar como mínimo dos horas después de una comida y al menos una hora antes de la siguiente comida.

Mujeres en edad fértil

Debido al riesgo de muerte embriofetal o de anomalías congénitas graves causadas por sonidegib, las mujeres en tratamiento con Odomzo no deben estar embarazadas o quedarse embarazadas durante el mismo y hasta 20 meses después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.4).

Odomzo está contraindicado en mujeres en edad fértil que no cumplen con el Programa de Prevención del Embarazo de Odomzo (ver sección 4.3).

En caso de embarazo o ausencia de periodos menstruales

Si la paciente se queda embarazada, pierde una menstruación, o sospecha por alguna razón que pueda estar embarazada, debe informar a su médico inmediatamente.

La falta persistente de menstruación durante el tratamiento con Odomzo se debe asumir como indicativo de embarazo hasta evaluación médica y confirmación.

Anticoncepción en varones y mujeres

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben ser capaces de cumplir con medidas anticonceptivas efectivas. Deben utilizar dos métodos anticonceptivos recomendados, incluyendo un método altamente efectivo y un método de barrera, durante el tratamiento con Odomzo y hasta 20 meses después de la última dosis. Las mujeres en edad fértil cuyos periodos son irregulares o se han interrumpido deben seguir todos los consejos sobre anticoncepción efectiva.

Varones

Se desconoce si sonidegib está contenido en el semen. Los varones no deben engendrar hijos ni donar semen mientras estén tomando Odomzo y durante un mínimo de 6 meses tras finalizar el tratamiento. Para evitar una potencial exposición fetal durante el embarazo, los pacientes varones, incluidos los que han sufrido una vasectomía, deben utilizar siempre un preservativo (con espermicida, si está disponible) durante las relaciones sexuales con una pareja de sexo femenino mientras estén tomando Odomzo y hasta 6 meses después de la última dosis.

Como métodos altamente efectivos se recomiendan los siguientes

• Esterilización tubárica
• Vasectomía
• Dispositivo intrauterino (DIU)

Como métodos barrera se recomiendan los siguientes

• Cualquier preservativo para el sexo masculino (con espermicida, si está disponible)
• Diafragma (con espermicida, si está disponible)

Embarazo

No hay datos sobre el uso de sonidegib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado teratogenicidad y fetotoxicidad (ver sección 5.3). Odomzo esta contraindicado durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si sonidegib se excreta en la leche materna. Debido a que existe el riesgo de que ocurran reacciones adversas graves, tales como defectos graves en el desarrollo a causa de sonidegib en un recién nacido o niño que estén recibiendo la lactancia, las mujeres deberan abstenerse de amamantar mientras estén tomando Odomzo o hasta 20 meses después de finalizar el tratamiento (ver sección 5.3).

Fertilidad

Datos de los estudios realizados en ratas y perros indican que la fertilidad de varones y mujeres puede verse irreversiblemente comprometida por el tratamiento con Odomzo (ver sección 5.3). Adicionalmente, se ha observado amenorrea en estudios clínicos en mujeres en edad fértil (ver sección 4.8). Antes de iniciar el tratamiento con Odomzo, se deben analizar las estrategias para preservar la fertilidad con las mujeres en edad fértil.

La influencia de Odomzo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

El ensayo pivotal de fase II evaluó la seguridad de Odomzo en un total de 229 pacientes adultos con CBC localmente avanzado o metastásico. Los pacientes se trataron con Odomzo 200 mg al día (n=79) o con Odomzo 800 mg al día (n=150). La duración media del tratamiento fue de 11,0 meses para pacientes tratados con Odomzo a la dosis recomendada de 200 mg (intervalo 1,3 a 41,3 meses). Se produjo una muerte en pacientes con CBC metastásico o localmente avanzado que estaban en tratamiento con Odomzo 200 mg o en los 30 días posteriores a la última dosis.

Las reacciones adversas más frecuentes que se produjeron en ≥10% de los pacientes tratados con Odomzo 200 mg fueron espasmos musculares, alopecia, disgeusia, fatiga, náuseas, dolor musculoesquelético, diarrea, disminución de peso, falta de apetito, mialgia, dolor abdominal, cefalea, dolor, vómitos y prurito.

Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes, que afectaron a ≥2% de los pacientes tratados con Odomzo 200 mg fueron fatiga, disminución de peso y espasmos musculares.

Entre todas las reacciones adversas notificadas (Tabla 2), la frecuencia fue más elevada en los pacientes que tomaban Odomzo 800 mg que en los que tomaban Odomzo 200 mg excepto para el dolor musculoesquelético, diarrea, dolor abdominal, cefalea y prurito. Lo mismo se observó con las reacciones adversas de grado 3/4, excepto fatiga.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas que se observaron en el ensayo clínico pivotal de fase II a la dosis recomendada (Tabla 2) se enumeran según el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) versión 18 del sistema de clasificación de órganos. Dentro de cada clase de órganos del sistema, las reacciones adversas se clasifican por frecuencias, incluyendo primero las más frecuentes. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se especifican por orden decreciente de gravedad. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada reacción adversa se basa en la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 2              Reacciones adversas observadas en el ensayo pivotal de fase II

Anomalías de laboratorio clínicamente relevantes

Las anomalías de laboratorio de grado 3/4 más frecuentes con una incidencia de ≥ 5% que se produjeron en pacientes tratados con Odomzo 200 mg, fueron aumento de lipasa y aumento de CK en sangre (Tabla 3).

Tabla 3              Anomalías de laboratorio*

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas relacionadas con los músculos, incluidos los aumentos de CK

La toxicidad muscular es la reacción adversa más relevante clínicamente notificada por pacientes que recibían tratamiento con sonidegib y se cree que es un efecto de clase de los inhibidores de la vía de señalización de Hedgehog (Hh). En el ensayo pivotal de fase II las reacciones adversas “relacionadas con los músculos” más frecuentes fueron los espasmos musculares, y se notificaron en menos pacientes en el grupo de Odomzo 200 mg (54%) que en el de Odomzo 800 mg (69%).

Se notificó aumento de CK en sangre de grado 3/4 en el 8% de los pacientes que tomaban Odomzo 200 mg. La mayoría de los pacientes que presentaban elevaciones de CK de Grado 2 o superiores desarrollaron síntomas musculares antes que las elevaciones de CK. En estos pacientes, la mediana de tiempo transcurrido desde el inicio de tratamiento con Odomzo hasta el aumento de los valores de laboratorio de CK a gravedad de grado 2 y superiores fue de 12,9 semanas (intervalo 2 a 39 semanas) y la mediana de tiempo transcurrido hasta su resolución (hasta normalización o grado 1) fue de 12 días (95% CI 8 a 14 días).

Un paciente que recibió Odomzo 200 mg experimentó síntomas musculares y elevaciones de CK por encima de 10x ULN y necesitó un aporte de fluidos intravenosos, comparado con 6 pacientes que recibieron Odomzo 800 mg.

En el ensayo pivotal de fase II, no se confirmó ninguno de los casos de rabdomiolisis notificados (definido como niveles de CK >10 veces mayores que el valor de pretratamiento o valor basal o >10x ULN si no se disponía del valor basal más un valor de creatinina sérica 1,5 veces mayor que el valor pretratamiento o valor basal). Sin embargo, en un ensayo no pivotal se confirmó un caso notificado en un paciente tratado con Odomzo 800 mg.

Amenorrea

En el ensayo pivotal de fase II, 2 (14,3%) de cada 14 mujeres en edad fértil o en edad fértil pero esterilizadas mediante ligadura tubárica, desarrollaron amenorrea durante el tratamiento con Odomzo 200 mg o 800 mg una vez al día.

Población pediátrica

La evaluación de la seguridad en la población pediátrica se basa en los datos de 16 pacientes adultos y 60 pacientes pediátricos del estudio CLDE225X2104, y de 16 pacientes adultos y 2 pacientes pediátricos del estudio CLDE225C2301. La mediana de la duración de la exposición a sonidegib durante el estudio X2104 fue de 97 días (rango de 34 a 511 días) para los pacientes adultos y 55 días (rango de 2 a 289 días) para los pacientes pediátricos. La mediana de la duración de la exposición a sonidegib durante el estudio C2301 fue de 2,8 meses (rango de 0,4 a 33,2 meses) para los pacientes adultos y de 3,5 meses (rango de 1,3 a 5,7 meses) para los pacientes pediátricos.

La toxicidad de sonidegib observada en los estudios C2301 y X2104 en adultos coincidió con la toxicidad relacionada con el tratamiento observada en pacientes adultos con carcinoma basocelular. La toxicidad relacionada con el tratamiento observada en pacientes pediátricos fue semejante a los resultados obtenidos en adultos, salvo por una menor incidencia de toxicidad muscular (p. ej. elevaciones de la CK observadas en el 16,7% de los pacientes pediátricos frente al 50% de los adultos en el estudio X2104) y la observación de efectos sobre el desarrollo postnatal, en especial con una exposición prolongada (notificados como casos de trastorno de la lámina epifisaria de las falanges, condensación subcondral de la región de la lámina epifisaria en la rodilla, trastorno femoral distal epifisario, condropatía y diente astillado).

Fusión prematura de las epífisis

Se han notificado tres casos (un caso de lesión del cartílago, un caso de trastorno epifisario y un caso de fractura epifisaria) de trastornos de la placa de crecimiento epifisaria en pacientes pediátricos tratados con sonidegib durante los estudios clínicos, pero no se puede comprobar de manera concluyente que exista una relación causal con sonidegib. Se ha notificado la fusión prematura de las epífisis en pacientes pediátricos expuestos a inhibidores de la vía de señalización de Hedgehog (Hh). Odomzo no debe utilizarse en pacientes pediátricos, dado que no se han establecido su seguridad y su eficacia en este grupo de población.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En los ensayos de aumento escalonado de la dosis, Odomzo se administró en dosis de hasta 3000 mg vía oral una vez al día. En todos los casos de sobredosis, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes en cuanto a reacciones adversas y ofrecer medidas de apoyo adecuadas.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX48

Mecanismo de acción

Sonidegib es un inhibidor de la vía de señalización de Hedgehog (Hh) biodisponible oralmente. Se une a Smoothened (Smo), una molécula de la clase de los receptores acoplados a proteína G que regula positivamente la vía Hh y eventualmente activa y libera los factores de transcripción (GLI) del oncogén asociado a glioma, los cuales inducen la transcripción de los genes diana de Hh involucrados en la proliferación, diferenciación y supervivencia. La señalización de Hh aberrante se ha vinculado con la patogénesis de varios tipos de cáncer, incluido el carcinoma basocelular (CBC). La unión de Sonidegib a Smo inhibirá la señalización de Hh y consecuentemente bloqueará la transducción de la señal.

Efectos farmacodinámicos

El análisis de la concentración plasmática y el intervalo QTc de sonidegib mostró que el límite superior del intervalo de confianza unilateral del 95% correspondiente al aumento del QTc fue inferior a 5 msec a la Cmax en estado estacionario para dosis diarias de 800 mg, que proporcionan una exposición plasmática de 2,3 veces comparado con la dosis recomendada de 200 mg. Por lo tanto, no se espera que la dosis terapéutica de Odomzo cause una prolongación del intervalo QTc clínicamente significativa. Además, concentraciones plasmáticas de sonidegib superiores a las alcanzadas con la dosis terapéutica no se asociaron con arritmias potencialmente mortales ni torsades de pointes.

La respuesta tumoral fue independiente de la dosis y de la concentración plasmática de Odomzo en el intervalo de dosis de 200 mg a 800 mg.

Eficacia clínica y seguridad

Se realizó un ensayo de fase II, doble ciego, aleatorizado de dos niveles de dosis de Odomzo (200 mg o 800 mg una vez al día) en 230 pacientes con carcinoma basocelular localmente avanzado (CBCla) (n=194) o carcinoma basocelular metastásico (CBCm) (n=36). De los 230 pacientes, 16 presentaron diagnóstico de Síndrome de Gorlin (15 CBCla y 1 CBCm). Pacientes adultos (≥18 años de edad) con CBCla o CBCm que no eran candidatos para radioterapia, cirugía u otros tratamientos locales, se aleatorizaron para recibir Odomzo a la dosis de 200 mg o 800 mg al día hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

La variable principal de eficacia del ensayo fue la tasa de respuesta objetiva de acuerdo con los Criterios modificados de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (CERETSm) en pacientes con CBCla y CERETS 1.1 en pacientes con CBCm determinado por revisión central. Las variables secundarias incluyeron duración de la respuesta, tiempo hasta respuesta tumoral y supervivencia sin progresión (SSP) de acuerdo con CERETSm en pacientes con CBCla y CERETS 1.1 en pacientes con CBCm determinado por revisión central.

En los pacientes con CBCla, la Respuesta Global Compuesta del Comité de Evaluación Independiente (CEI) estaba integrada por Imagen de Resonancia Magnética (IRM), fotografías clínicas digitales y resultados histopatológicos evaluados centralmente según los criterios CERETSm. Cada vez que la presencia de una úlcera en la lesión, quiste, y o esclerosis o fibrosis dificultaban la evaluación de la respuesta se tomaron biopsias por punción múltiple para el CBCla. La respuesta tumoral por IRM se evaluó aplicando los CERETS 1.1. Se evaluó la respuesta por fotografía clínica digital aplicando los criterios adaptados de la Organización Mundial de la Salud (OMS) [respuesta parcial (RP): ≥50% de disminución en la suma del producto de los diámetros perpendiculares (SPD) de una lesión; respuesta completa (RC): desaparición de todas las lesiones; enfermedad progresiva: ≥25% de aumento en la SPD de las lesiones]. Para una Respuesta Completa compuesta, todas las modalidades utilizadas para la evaluación han de demostrar ausencia de tumor.

De los 230 pacientes aleatorizados, 79 pacientes se asignaron a Odomzo 200 mg. De los 79 pacientes, 66 (83,5%) padecían CBCla (37 [46,8%] con histología agresiva y 29 [36,7%] con histología no agresiva) y 13 (16,5%) padecían CBCm. La edad mediana de todos los pacientes que recibieron Odomzo 200 mg fue de 67 años (59,5% eran >65 años de edad), 60,8% eran varones y 89,9% Caucásicos.

La mayoría de los pacientes (CBCla 74%, CBCm 92%) habían recibido tratamientos previos tales como cirugía (CBCla 73%, CBCm 85%), radioterapia (CBCla 18%, CBCm 54%) y tratamientos antineoplásicos (CBCla 23%, CBCm 23%).

En la Tabla 4 se presentan los resultados clave de eficacia, según la evaluación centralizada y la evaluación del investigador local.

Tabla 4              Resumen de eficacia según la evaluación central y la evaluación del investigador local por CACa

La figura 1 muestra la mejor diferencia en el tamaño de la lesión diana para cada paciente con CBCla a la dosis de 200 mg según la evaluación centralizada.

Figura 1              Mejor diferencia con respecto al valor basal en las lesiones diana de pacientes con CBCla según la evaluación centralizada por CAC

Se analizaron como criterio exploratorio los resultados notificados por los pacientes utilizando el Cuestionario de Calidad de Vida Core 30 de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC QLQ?C30) y su módulo asociado específico del cáncer de cabeza y cuello (H&N35).

La mayoría de los pacientes experimentaron mantenimiento y/o mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad, del funcionamiento y del estado de salud. El tiempo transcurrido hasta el deterioro en las escalas PRO preespecificadas (correspondiente a empeoramientos >10?puntos sin mejoría posterior) reflejó principalmente la SSP estimada.

En el estudio pivotal, el 29,1% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas, las cuales fueron mayoritariamente leves o moderadas (ver sección 4.8).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Odomzo en todos los grupos de la población pediátrica en carcinoma basocelular (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La eficacia y la seguridad de sonidegib se han evaluado en dos estudios clínicos con un total de 62 pacientes pediátricos. El estudio CLDE225X2104 era un estudio de fase I/II sobre sonidegib en pacientes pediátricos con meduloblastoma recurrente o refractario, u otras neoplasias malignas que podrían depender de la vía de señalización Hedgehog (Hh), y en pacientes adultos con meduloblastoma recurrente o refractario. El estudio CLDE225C2301 era un estudio multicéntrico, sin enmascaramiento, de grupo único y de fase II sobre la eficacia y la seguridad de sonidegib oral en pacientes con meduloblastoma recidivante activado por Hh. Los resultados muestran una ausencia de eficacia significativa pese a la estrategia de enriquecimiento centrada en el meduloblastoma activado por Hh.

Absorción

Tras la administración de una dosis única de Odomzo (100 mg a 3000 mg) sin alimentos a pacientes con cáncer, la mediana de tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración máxima (Tmax) fue de 2 a 4 horas. El AUC y Cmax de sonidegib aumentaban de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 100 mg a 400 mg, pero de forma menos proporcional a la dosis en aumentos por encima de 400 mg. En un análisis farmacocinético poblacional no se observó evidencia de cambios en el aclaramiento con dosis repetidas y la acumulación estimada en el estado estacionario fue de 19 veces independiente de la dosis. El estado estacionario se alcanzó 4 meses aproximadamente después del inicio del tratamiento con sonidegib. La Cmin en estado estacionario era en promedio de 830 ng/ml (intervalo 200 a 2400 ng/ml) en pacientes con cáncer tratados con 200 mg. La Cmax y el AUC de Odomzo 800 mg se incrementó en 7,8  y 7,4 veces, respectivamente, cuando la dosis se administró con una comida rica en grasas, comparado con la dosis en ayunas. La Cmax y el AUC de Odomzo 200 mg aumentó en 2,8 y 3,5 veces, respectivamente, cuando la dosis se administró con una comida ligera, comparado con la dosis en ayunas. La Cmax y el AUC de Odomzo 200 mg se incrementó en 1,8 y 1,6 veces, respectivamente, cuando se ingirió una comida moderada 2 horas antes de la administración, comparado con la dosis en ayunas. Una comida moderada tomada una hora después de la administración de Odomzo 200 mg proporcionó una exposición similar comparada con la dosis administrada en ayunas.

Distribución

De acuerdo con un análisis farmacocinético poblacional de 351 pacientes que recibieron dosis orales de Odomzo en el intervalo de dosis de 100 mg a 3000 mg, el volumen de distribución aparente en estado estacionario (Vss/F) fue de 9170 litros. El nivel de sonidegib en estado estacionario en la piel fue 6 veces más elevado que en el plasma.

Una gran proporción de sonidegib se unió a las proteínas plasmáticas humanas (albúmina sérica humana y glucoproteína ácida alpha?1) in vitro (>97%), y dicha unión fue independiente de la concentración desde 1 ng/ml a 2500 ng/ml.

De acuerdo con los datos in vitro, sonidegib no es un sustrato de la gp?P, ni de la PRCM, ni de la proteína multirresistencia 2 (PMR2). A concentraciones clínicamente relevantes, sonidegib no inhibe a los transportadores del eflujo apical, gp?P o PMR2, transportadores de la captación hepática OATP1B1 o OATP1B3, transportadores de la captación aniónica orgánica renal OAT1 y OAT3, o transportadores de la captación catiónica orgánica OCT1 o OCT2.

Biotransformación

Sonidegib se metaboliza principalmente a través del CYP3A4. El sonidegib inalterado representa el 36% de la radioactividad en circulación y el principal metabolito circulante (45% de la exposición parenteral) identificado en plasma es el derivado de la hidrólisis de sonidegib y es farmacológicamente inactivo. Todos los metabolitos se consideraron entre 4 y 90 veces menos potentes que sonidegib.

Eliminación

Sonidegib y sus metabolitos se eliminan principalmente por la vía hepática, recuperándose en heces el 93,4% de la dosis administrada y en orina el 1,95%. El sonidegib inalterado en heces representa el 88,7% de la dosis administrada y no se detectó en orina. La semivida de eliminación (t1/2) de sonidegib estimada a partir del modelo farmacocinético poblacional fue aproximadamente de 28 días.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Se examinó la farmacocinética de sonidegib en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child?Pugh; n=8), moderada (clase B de Child?Pugh; n=8) o severa (clase C de Child?Pugh; n=9) y en 8 voluntarios sanos con función hepática normal. La Cmax de sonidegib después de una dosis única oral de 800 mg fue el 20%, el 21% y el 60% inferior en insuficiencia hepática leve, moderada y severa respectivamente, comparado con la función hepática normal. El AUCinf de sonidegib fue el 40%, 22% y el 8% inferior, respectivamente. El AUClast fue el 35% inferior en insuficiencia hepática leve, el 14% superior en insuficiencia hepática moderada y 23% inferior en insuficiencia hepática severa. No es necesario ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la exposición sistémica de sonidegib. Debido a que sonidegib no se excreta vía renal, no se esperan cambios en la exposición sistémica en pacientes con insuficiencia renal. En un análisis farmacocinético poblacional no se encontró influencia significativa de la función renal (aclaramiento de la creatinina >27 ml/min) sobre el aclaramiento aparente (CL/F) del sonidegib sugiriendo que no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Efecto de la edad, peso y sexo

El análisis farmacocinético poblacional mostró que la edad (intervalo ensayado entre 20?93 años, media 61 años), peso corporal (intervalo ensayado 42?181 kg, media 77 kg), sexo, o aclaramiento de creatinina (intervalo ensayado 27,3?290 ml/min, media 92,9 ml/min) no tuvieron efectos clínicamente relevantes sobre la exposición sistémica de sonidegib.

Efecto de la etnia

La Cmax y el AUCinf de sonidegib en voluntarios sanos japoneses fueron 1,56 y 1,68 veces mayores, respectivamente, que los observados en voluntarios sanos occidentales tras la administración de una dosis única de 200 mg.

Sonidegib se evaluó en ratas y perros.

Toxicidad general

La mayoría de efectos adversos de sonidegib pueden atribuirse a su mecanismo de acción farmacológico sobre las vías que afectan al desarrollo y los efectos eran similares en ratas y perros. La mayoría de los efectos se produjeron a exposiciones próximas a la prevista en humanos. Estos efectos, observados a exposiciones clínicamente relevantes, incluyeron cierre de las placas de crecimiento de los huesos, efectos sobre el crecimiento de los dientes, efectos sobre el aparato reproductor masculino y femenino, atrofia de los folículos pilosos con alopecia, toxicidad gastrointestinal con pérdida de peso corporal y efectos sobre los nódulos linfáticos. Para exposiciones muy por encima de la exposición clínica, el riñón fue un órgano diana adicional.

Carcinogénesis y mutagénesis

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con sonidegib, pero sonidegib no fue genotóxico en estudios realizados in vitro e in vivo.

Toxicidad para la reproducción y el desarrollo

Sonidegib mostró ser fetotóxico en los conejos, lo cual se evidenció por los abortos y/o la resorción completa de los fetos y teratogénico, produciendo malformaciones graves a una exposición muy baja. Los efectos teratogénicos incluyeron malformaciones en vértebras, extremidades distales y dedos, malformaciones craniofaciales graves y otros defectos graves en la línea media. La fetotoxicidad en conejos también se observó a una exposición maternal muy baja. Se produjo fertilidad reducida a exposición baja en ratas hembra. Para ratas macho tratadas con sonidegib, la exposición a 2 veces aproximadamente la exposición clínica, no tuvo impacto sobre la fertilidad masculina.

Contenido de la cápsula

Crospovidona Tipo A

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio

Poloxámero 188

Sílice coloidal anhidra

Laurilsulfato de sodio

Cubierta de la cápsula

Gelatina

Óxido de hierro rojo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

Tinta de impresión

Óxido de hierro negro (E172)

Propilenglicol (E1520)

Shellac

No procede.

5 años.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

10 x 1 cápsula dura en blisteres unidosis perforados de PCTFE/PVC/Alu.

Cada envase contiene 10 ó 30 cápsulas duras.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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Polarisavenue 87

2132JH Hoofddorp

Países Bajos

EU/1/15/1030/001

EU/1/15/1030/002

Fecha de la autorización inicial: 14 Agosto 2015

Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu