IMATINIB DR REDDYS 400 MG CAPSULAS DURAS EFG   

Cada cápsula de 400 mg contiene 400 mg de imatinib (como mesilato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cápsula dura.

Cápsulas opacas amarillas oscuras/ naranjas-parduzcas (tamaño 00) con la marca“RDY” en la tapa y “400” en el cuerpo con tinta roja. Contienen polvo en forma de gránulos de color blanquecino a amarillo parduzco en su interior.

Imatinib Dr. Reddys está indicado en el tratamiento de:

• pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC), cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) (bcr-abl) de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea.
• pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph + en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica.
• pacientes adultos y pediátricos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia.
• pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, como monoterapia
• pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/SMP) asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR).
• pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de FIP1L1-PDGFRα.

No se ha determinado el efecto de imatinib  en el resultado del trasplante de médula ósea.

Imatinib Dr. Reddys está indicado para:

•                        el tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal malignos (TEGI) no resecables y / o metastásicos positivos para Kit (CD 117).
•                        el tratamiento adyuvante de pacientes adultos que tienen un riesgo significativo de recaída después de la resección de TEGI positivo para Kit (CD117). Los pacientes que tienen un riesgo bajo o muy bajo de recurrencia no deben recibir tratamiento adyuvante.

• el tratamiento de pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable y pacientes adultos con DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía.

En pacientes adultos y pediátricos, la efectividad de imatinib se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión en LMC, en las tasas de respuesta hematológica y citogenética en LLA Ph+, SMD/SMP, en las tasas de respuesta hematológica en SHE/LEC y en las tasas de respuesta objetiva en pacientes adultos con TEGI y DFSP y sobre la supervivencia libre de recurrencia en TEGI adyuvante.. La experiencia con imatinib en pacientes con SMD/SMP asociados con el reordenamiento del gen del PDGFR es muy limitada (ver sección 5.1). Excepto en LMC de diagnóstico reciente en fase crónica, no existen ensayos controlados que demuestren el beneficio clínico o el aumento de la supervivencia para estas enfermedades.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Cuando se administra imatinib con otros medicamentos existe un potencial de interacciones entre fármacos. Se debe tener precaución al tomar imatinib con inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, algunos macrólidos (ver sección 4.5), sustratos de CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (p.ej. ciclosporina, pimocida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel, quinidina) o warfarina y otros derivados cumarínicos (ver sección 4.5).

El uso concomitante de imatinib y medicamentos que inducen el CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico. Por lo tanto, deberá evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 e imatinib (ver sección 4.5).

Hipotiroidismo

Durante el tratamiento con imatinib se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes tiroidectomizados y que reciben tratamiento de sustitución con levotiroxina (ver sección 4.5). En estos pacientes deberán controlarse estrechamente los niveles de hormona estimulante del tiroides (niveles de TSH).

Hepatotoxicidad

El metabolismo de imatinib es principalmente hepático, y sólo un 13% de la excreción es a través de los riñones. En pacientes con alteración hepática (leve, moderada o grave) deben monitorizarse cuidadosamente los recuentos en sangre periférica y los enzimas hepáticos (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2). Debe tenerse en cuenta que los pacientes con TEGI pueden presentar metástasis hepáticas que pueden dar lugar a una insuficiencia hepática.

Se han observado casos de daño hepático, incluyendo fallo hepático y necrosis hepática con imatinib.

Cuando se combina imatinib con regímenes de quimioterapia a dosis altas, se ha detectado un aumento de las reacciones hepáticas graves. Deberá monitorizarse estrechamente la función hepática cuando imatinib se combine con regímenes de quimioterapia que se sabe que también están asociados a alteraciones hepáticas (ver secciones 4.5 y 4.8).

Retención de líquidos

Se han notificado casos de retención severa de líquidos (efusión pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edema superficial) en aproximadamente 2,5% de los pacientes de LMC de diagnóstico reciente tratados con imatinib. Por lo que es altamente recomendable pesar a los pacientes de forma regular. Deberá estudiarse cuidadosamente un aumento rápido e inesperado de peso, y si se considera necesario, deberán llevarse a cabo medidas terapéuticas y de soporte. En los ensayos clínicos, hubo un aumento de la incidencia de estos acontecimientos en pacientes de edad avanzada y en aquéllos con una historia previa de enfermedad cardíaca. Por lo tanto, deberá tenerse precaución en pacientes con disfunción cardíaca.

Pacientes con enfermedad cardíaca

Los pacientes con enfermedad cardiaca, factores de riesgo para insuficiencia cardiaca o antecedentes de insuficiencia renal deben ser controlados cuidadosamente y cualquier paciente con signos y síntomas consistentes con insuficiencia cardiaca o renal deberá ser evaluado y tratado.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (SHE) con infiltración oculta de células SHE dentro del miocardio, se han asociado casos aislados de shock cardiogénico /disfunción ventricular izquierda con desgranulación de las células SHE tras el inicio del tratamiento con imatinib. Se notificó que la situación era reversible tras la administración de corticosteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y la retirada temporal de imatinib. Puesto que se han notificado reacciones adversas cardiacas de forma poco frecuente con imatinib, se deberá evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento con imatinib en los pacientes con SHE/LEC antes de iniciar el tratamiento.

Los síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos con reordenamiento del gen PDGFR podrían estar asociados con eosinofilia. Se deberá considerar por lo tanto, la evaluación por parte de un cardiólogo, la realización de un ecocardiograma y la determinación de troponina sérica en pacientes con SHE/LEC, y en pacientes con SMD/SMP asociados con eosinofilia, antes de administrar imatinib. Si alguno no es normal, al inicio del tratamiento deberá considerarse el seguimiento por parte de un cardiólogo y el uso profiláctico de corticosteroides sistémicos (1-2 mg/kg) durante una a dos semanas de forma concomitante con imatinib.

Hemorragia gastrointestinal

En el estudio en pacientes con TEGI no resecable y/o metastásico, se notificaron tanto hemorragias gastrointestinales como intra-tumorales (ver sección 4.8). En base a los datos disponibles, no se han identificado factores de predisposición (por ejemplo: tamaño del tumor, localización del tumor, trastornos de la coagulación) que supongan a los pacientes con TEGI un mayor riesgo para cualquier tipo de hemorragia. Dado que la vascularidad aumentada y la propensión a hemorragias es parte de la naturaleza y el curso clínico de TEGI, deberán aplicarse prácticas y procedimientos estandarizados para el control y el manejo de las hemorragias en todos los pacientes.

Además, se han notificado casos de ectasia vascular antral gástrica (EVAG), una causa rara de hemorragia gastrointestinal, en la experiencia post-comercialización en pacientes con LMC, LLA y otras enfermedades (ver sección 4.8). En caso necesario, se puede considerar la interrupción del tratamiento con imatinib.

Síndrome de lisis tumoral

Antes de iniciar el tratamiento con imatinib, se recomienda la corrección de la deshidratación clínicamente significativa y el tratamiento de los niveles altos de ácido úrico, debido a la posible aparición del síndrome de lisis tumoral (SLT) (ver sección 4.8).

Reactivación del virus de la hepatitis B

Se han producido reactivaciones de la hepatitis B en pacientes que son protadores crónicos de este virus después de que los pacientes hayan recibido inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se produjo insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que dio lugar a un transplante de hígado o a un desenlace mortal.

Los pacientes se deben someter a pruebas para detectar la infección por VHB antes de comenzar el tratamiento con imatinib. Se debe consultar a expertos en enfermedades hepáticas y en el tratamiento de la hepatitis B antes de comenzar el tratamiento en pacientes con una serología positiva para hepatitis B (incluyendo a los pacientes con enfermedad activa) y pacientes que den un resultado positivo en una prueba de infección por VHB durante el tratamiento. Los portadores del VHB que necesiten tratamiento con imatinib se deben someter a una estrecha monitorización para detectar signos y síntomas de infección activa por VHB a lo largo de todo el tratamiento y durante varios meses después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.8).

Microangiopatía trombótica

Los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL se asocian a microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo los informes de casos individuales de imatinib (ver sección 4.8). Si en un paciente en tratamiento con imatinib aparecen hallazgos clínicos o de laboratorio asociados a MAT, se debe interrumpir el tratamiento y hacer una evaluación exhaustiva de MAT, incluyendo la actividad ADAMTS13 y la determinación de anticuerpos anti- ADAMTS13. Si los anticuerpos anti-ADAMTS13 se elevan cuando hay una baja actividad ADAMTS13, no debe reanudarse el tratamiento con imatinib.

Fototoxicidad

Se debe evitar o minimizar la exposición directa al sol debido al riesgo de fototoxicidad asociada al tratamiento con imatinib. Se debe indicar a los pacientes que tomen medidas tales como ropa protectora y protector solar con factor de protección alto (SPF, por sus siglas en inglés).

Pruebas de laboratorio

Durante el tratamiento con imatinib deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos completos. El tratamiento con imatinib de pacientes con LMC se ha asociado con neutropenia o trombocitopenia.

Sin embargo, la presencia de estas citopenias está probablemente relacionada con la fase de la enfermedad que se esté tratando, siendo más frecuentes en pacientes en fase acelerada de LMC o crisis blástica, en comparación con pacientes en fase crónica de LMC. El tratamiento con imatinib puede ser interrumpido o la dosis reducida, tal como se recomienda en la sección 4.2.

La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe ser controlada regularmente en pacientes que estén recibiendo imatinib.

En pacientes con alteración de la función renal, la exposición plasmática a imatinib parece ser superior que en pacientes con función renal normal, probablemente debido a un elevado nivel plasmático de glicoproteina alfa-ácida (GAA), una proteína de unión a imatinib, en estos pacientes. Los pacientes con alteración renal deberán recibir la dosis inicial mínima. Los pacientes con alteración renal grave deberán tratarse con precaución. La dosis puede reducirse si no es bien tolerada (ver secciones 4.2 y 5.2).

El tratamiento a largo plazo con imatinib puede estar asociado con una disminución clínicamente significativa de la función renal. Por consiguiente, la función renal se debe evaluar antes del inicio del tratamiento con imatinib y controlarla estrechamente durante el tratamiento, prestando especial atención a los pacientes que presenten factores de riesgo de alteración renal. Si se observa alteración renal, se debe instaurar el tratamiento y las medidas oportunas de acuerdo con las guías terapéuticas estándar.

Población pediátrica

Se han recogido casos de retraso del crecimiento en niños y pre adolescentes tratados con imatinib. En un estudio observacional de LMC en población pediátrica, se notificó una disminución estadísticamente significativa (pero de poca relevancia clínica) en las puntuaciones medias de la desviación estándar de altura después de 12 y 24 meses de tratamiento en dos pequeños subgrupos,  independientes del estado de pubertad o del género. Por lo tanto, se recomienda un control estrecho del crecimiento de los niños que reciben tratamiento con imatinib (ver sección 4.8).

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula dura, es decir, esencialmente "exento de sodio".

Principios activos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib:

Las sustancias que inhiben la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 (p. ej. inhibidores de la proteasa como indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifúngicos azólicos incluyendo ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; algunos macrólidos como eritromicina, claritromicina y telitromicina) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. Hubo un aumento significativo en la exposición a imatinib (la Cmáx y AUC medias de imatinib aumentaron en un 26% y 40%, respectivamente) en sujetos sanos cuando fue administrado conjuntamente con una dosis única de ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4). Deberá tenerse precaución cuando se administre Imatinib con inhibidores de la familia del CYP3A4.

Principios activos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de imatinib:

Las sustancias que son inductoras de la actividad del CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a imatinib, aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico. El tratamiento previo con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg seguidos de una dosis única de 400 mg de imatinib, representa una reducción en la Cmáx, y AUC(0-8) de al menos el 54% y 74% de los valores respectivos sin el tratamiento con rifampicina. Se observaron unos resultados similares en pacientes con gliomas malignos tratados con imatinib mientras tomaban fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos como carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoína. El AUC plasmática de imatinib disminuyó un 73% en comparación con pacientes que no estaban siendo tratados con fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. Deberá evitarse el uso concomitante de rifampicina u otro inductor potente del CYP3A4 e imatinib.

Principios activos cuya concentración plasmática puede ser alterada por imatinib.

Imatinib aumenta la Cmáx y AUC medias de simvastatina (sustrato del CYP3A4) 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica que imatinib inhibe el CYP3A4. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre imatinib con sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (p. ej. ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel y quinidina). Imatinib puede aumentar la concentración plasmática de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4 (p. ej. triazolo-benzodiazepinas, dihidropiridina, bloqueantes de los canales de calcio, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, estatinas, etc.).

Los pacientes que precisen anticoagulantes deberán recibir heparina de bajo peso molecular o estándar en vez de derivados cumarínicos como warfarina, debido al riesgo aumentado conocido de hemorragia en combinación con el uso de imatinib (p.ej. hemorragia).

In vitro, imatinib inhibe la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP2D6 a concentraciones similares a las que afectan la actividad del CYP3A4. Las dosis de imatinib de 400 mg dos veces al día mostraron un efecto inhibidor sobre el metabolismo de metoprolol mediado por CYP2D6, con un aumento de la Cmax y del AUC de metoprolol de aproximadamente un 23% (IC 90% [1,16-1,30]). No parecen ser necesarios ajustes de dosis cuando imatinib se administra conjuntamente con sustratos de CYP2D6, sin embargo se recomienda precaución para sustratos de CYP2D6 con un estrecho margen terapéutico como metoprolol. En pacientes tratados con metoprolol deberá considerarse la supervisión clínica.

In vitro, imatinib inhibe la O-glucuronidación de paracetamol con un valor Ki de 58,5 micromoles/L. Esta inhibición no se ha observado in vivo después de la administración de imatinib 400 mg y paracetamol 1000 mg. No se han estudiado dosis más altas de imatinib y paracetamol.

Por lo tanto, deberá tenerse precaución cuando se use dosis altas de imatinib y paracetamol de forma concomitante.

En pacientes tiroidectomizados que reciben tratamiento con levotiroxina, puede disminuir la exposición plasmática de levotiroxina cuando se administra imatinib conjuntamente (ver sección 4.4). Por lo tanto, se recomienda precaución. Sin embargo, en la actualidad se desconoce el mecanismo de la interacción observada.

Existe experiencia clínica sobre la administración conjunta de imatinib con quimioterapia en pacientes con LLA Ph+ (ver sección 5.1), pero las interacciones fármaco-fármaco entre imatinib y regímenes de quimioterapia no están bien caracterizadas. Los acontecimientos adversos de imatinib, p.ej. hepatotoxicidad, mielosupresión u otros, pueden aumentar y se ha notificado que el uso concomitante con L-asparaginasa puede estar asociado con una hepatotoxicidad aumentada (ver sección 4.8). Por tanto, el uso de Imatinib en combinación requiere una precaución especial.

Mujeres en edad fértil

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 15 días después de interrumpir el tratamiento con imatinib..

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de imatinib en mujeres embarazadas. Durante la fase pos comercialización, ha habido notificaciones de abortos espontáneos y anormalidades congénitas en mujeres que habían tomado imatinib. Sin embargo, los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3) y se desconoce el riesgo para el feto. No debe utilizarse imatinib durante el embarazo a no ser que fuese claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente ha de ser informada del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Existe información limitada sobre la distribución de imatinib en la leche materna. Estudios en dos mujeres en periodo de lactancia revelaron que tanto imatinib como su metabolito activo pueden excretarse en la leche materna. Se ha establecido que la proporción leche-plasma, estudiada en una única paciente, es de 0,5 para imatinib y 0,9 para el metabolito, lo que sugiere una mayor distribución del metabolito en la leche. Si se tiene en cuenta la concentración combinada de imatinib y el metabolito y la cantidad máxima diaria de toma de leche por parte de los lactantes, cabría esperar que la exposición total fuese baja (~10 % de una dosis terapéutica). Sin embargo, puesto que se desconocen los efectos de una exposición a dosis bajas de imatinib por parte del lactante, las mujeres que toman imatinib no deben dar el pecho a sus hijos durante el tratamiento y durante al menos 15 días después de interrumpir el tratamiento con imatinib.

Fertilidad

En estudios preclínicos no se vio afectada la fertilidad de las ratas macho y hembra aunque se observaron efectos sobre los parámetros reproductivos  (ver sección 5.3). No se han realizado estudios en pacientes tratados con imatinib  y su efecto sobre la fertilidad y la gametogénesis. Los pacientes que estén recibiendo tratamiento con imatinib  y estén preocupados sobre su fertilidad deben consultar con su médico.

Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con imatinib pueden tener reacciones adversas tales como mareos, visión borrosa o somnolencia. Por lo tanto, debe recomendarse precaución al conducir un vehículo o utilizar maquinaria.

Resumen del perfil de seguridad

Los pacientes en fases avanzadas de neoplasias malignas pueden tener múltiple sintomatología clínica que puede complicar la atribución de causalidad de las reacciones adversas, dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerosos medicamentos.

En los ensayos clínicos en LMC, la interrupción del medicamento en investigación debido a las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento se observó en el 2,4 % de los pacientes de diagnóstico reciente, el 4 % de los pacientes en fase crónica tardía tras el fracaso terapéutico con interferón, el 4 % de los pacientes en fase acelerada tras el fracaso terapéutico con interferón y el 5 % de los pacientes en crisis blástica tras el fracaso terapéutico con interferón. En TEGI el 4 % de los pacientes interrumpió el medicamento del estudio debido a reacciones adversas asociadas con el medicamento.

Las reacciones adversas fueron similares en todas las indicaciones, salvo en dos excepciones. Se observó más mielosupresión en pacientes con LMC que con TEGI, lo que probablemente se deba a la enfermedad subyacente. En el estudio en pacientes con TEGI no resecable y/o metastásico, 7 (5 %) pacientes presentaron Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) de grado 3-4: hemorragias gastrointestinales (3 pacientes), hemorragias intratumorales (3 pacientes) o ambas (1 paciente). La localización del tumor gastrointestinal podría haber sido la causa de las hemorragias gastrointestinales (ver sección 4.4). Las hemorragias gastrointestinales y tumorales podrían ser graves y en ocasiones mortales. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas con más frecuencia (≥10 %) fueron náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción leves. Un hallazgo común en todos los estudios fueron los edemas superficiales, que se describieron principalmente como edemas periorbitales o de los miembros inferiores. Sin embargo, estos edemas raramente fueron graves y pudieron ser tratados con diuréticos, otras medidas de soporte o reduciendo la dosis de imatinib.

Cuando se combinó imatinib con quimioterapia a altas dosis en pacientes con LLA Ph+, se observó toxicidad hepática transitoria en forma de elevación de las transaminasas e hiperbilirrubinemia. Teniendo en cuenta la limitada base de datos de seguridad, las reacciones adversas notificadas hasta ahora en niños son consistentes con el perfil de seguridad conocido en pacientes adultos con LLA Ph+. La base de datos para niños con LLA Ph+ es muy limitada aunque no se han identificado nuevos problemas de seguridad.

Diversas reacciones adversas tales como derrame pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de peso con o sin edema superficial pueden ser descritas de forma conjunta como “retención de líquidos”. Estas reacciones pueden normalmente ser tratadas suspendiendo temporalmente el tratamiento con imatinib, y administrando diuréticos y otras medidas terapéuticas de soporte. Sin embargo, algunas de estas reacciones pueden ser graves o potencialmente mortales. Diversos pacientes con crisis blástica murieron con una historia clínica compleja de derrame pleural, insuficiencia cardiaca congestiva e y fallo renal.

Reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas notificadas en más de un caso aislado, clasificadas por el sistema de clasificación de órganos y por frecuencias. Las categorías de frecuencias se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas y sus frecuencias se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1 Tabla resumen de reacciones adversas

*              Estos tipos de reacciones se han notificado principalmente a partir de la experiencia post-comercialización con imatinib. Esto incluye notificaciones espontáneas así como acontecimientos adversos graves de los estudios en marcha, los programas de acceso expandido, los estudios de farmacología clínica y estudios exploratorios en indicaciones no autorizadas. Puesto que estas reacciones se notifican a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a imatinib.

1              La neumonía se notificó de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada y en pacientes con TEGI.

2              La cefalea fue la más frecuente en pacientes con TEGI.

3              Basándose en los resultados por paciente-año, los trastornos cardiacos, incluida la insuficiencia cardiaca congestiva, se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.

4              Los sofocos fueron más frecuentes en pacientes con TEGI y los sangrados (hematoma, hemorragia) fueron más frecuentes en pacientes con TEGI y con LMC transformada (LMC-FA y LMC-CB).

5              El derrame pleural se notificó de forma más frecuente en pacientes con TEGI y en pacientes con LMC transformada (LMC-fase acelerada y LMC-crisis blástica) que en pacientes con LMC crónica.

6+7              El dolor abdominal y la hemorragia gastrointestinal se observaron de forma más frecuente en pacientes con TEGI.

8              Se han notificado algunos casos mortales de insuficiencia hepática y de necrosis hepática.

9              Dolor musculoesquelético durante el tratamiento con imatinib o después de su interrupción, observado tras la comercialización.

9              10. El dolor musculoesquelético y los acontecimientos relacionados se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC que en pacientes con TEGI.

11              Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia grave y otras enfermedades concomitantes graves.

Anormalidades en las pruebas de laboratorio

Hematología

En todos los estudios en LMC se han observado citopenias, particularmente neutropenia y trombocitopenia, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas ≥750 mg (estudio de fase I).

Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la fase de la enfermedad, la frecuencia de neutropenias (RAN <1,0 x 109/L) y trombocitopenias (recuento de plaquetas <50 x 109/L) de grado 3 o 4, siendo entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (59-64 % y 44-63 % para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente) comparado con pacientes con LMC en fase crónica de diagnóstico reciente (16,7 % neutropenia y 8,9 % trombocitopenia). Se 14 observó neutropenia (RAN <0,5 x 109/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas <10 x 109/l) de grado 4 en el 3,6 % y en menos del <1% respectivamente, de los pacientes con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica. La mediana de duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos acontecimientos normalmente pueden ser tratados con reducción de dosis o con interrupción del tratamiento con imatinib, pero en casos raros puede llevar al cese definitivo del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, las toxicidades observadas de forma más frecuente fueron citopenias de grado 3 o 4, incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Éstos generalmente ocurren durante los primeros meses de tratamiento.

En el estudio en pacientes con TEGI no resecable y/o metastásico se notificaron anemias de grado 3 y 4 en el 5,4 % y 0,7 % de los pacientes, respectivamente, que pueden estar relacionadas con las hemorragias gastrointestinales o intratumorales al menos en alguno de estos casos. Se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 7,5 % y 2,7 % de los pacientes, respectivamente, y trombocitopenia de grado 3 en el 0,7 % de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia de grado 4. El descenso en el recuento de leucocitos y neutrófilos tuvo lugar principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento, momento a partir del cual los valores se mantuvieron relativamente estables.

Bioquímica

Se observó un aumento importante de las transaminasas (<5 %) o de la bilirrubina (<1 %) en pacientes con LMC y normalmente se controló con una reducción o interrupción de la dosis (la mediana de duración de estos episodios fue aproximadamente de una semana). En menos del 1 % de los pacientes con LMC, el tratamiento se interrumpió de forma permanente debido a la alteración de las pruebas hepáticas de laboratorio. En pacientes con TEGI (estudio B2222) se observó un 6,8 % de aumento de ALT (alanina-aminotransferasa) de grado 3 o 4 y un 4,8 % de aumento de AST (aspartatoaminotransferasa) de grado 3 o 4. El aumento de la bilirrubina fue inferior al 3 %.

Se han dado casos de hepatitis citolítica y colestásica e insuficiencia hepática; en algunos de los cuales el desenlace fue mortal, incluyendo un paciente tratado con paracetamol a dosis alta.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Reactivación de la hepatitis B

Se ha notificado reactivación de la hepatitis B en relación con los inhibidores de la tirosina quinasa BCR-ABL. En algunos casos se ha producido insuficiencia hepática aguda o hepatitis fulminante que ha dado lugar a trasplante de hígado o a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano www.notificaRAM.es.

Se dispone de una experiencia limitada con dosis superiores a las dosis terapéuticas recomendadas. Se han notificado casos aislados de sobredosis con imatinib de forma espontánea y en publicaciones. En caso de sobredosis el paciente deberá estar bajo observación y deberá administrarse el tratamiento sintomático adecuado. Generalmente el resultado notificado en estos casos fue “mejora” o “recuperado”. Los acontecimientos que se han notificado a diferentes intervalos de dosis son los siguientes:

Población adulta

1200 a 1600 mg (duración variable entre 1 y 10 días): Náuseas, vómitos, diarrea, erupción, eritema, edema, hinchazón, fatiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, disminución del apetito.

1800 a 3200 mg (hasta 3200 mg diarios durante 6 días): Debilidad, mialgia, aumento de creatina fosfoquinasa, aumento de bilirrubina, dolor gastrointestinal.

6400 mg (dosis única): Un caso notificado en la literatura de un paciente que presentó náuseas, vómitos, dolor abdominal, pirexia, hinchazón facial, disminución del recuento de neutrófilos, aumento de transaminasas.

8 a 10 g (dosis única): Se han notificado vómitos y dolor gastrointestinal.

Población pediátrica

Un niño de 3 años se expuso a una dosis única de 400 mg, experimentando vómitos, diarrea y anorexia y otro niño de 3 años se expuso a una dosis única de 980 mg, experimentando una disminución de glóbulos blancos y diarrea.

En caso de sobredosis, el paciente deberá someterse a observación y recibir el tratamiento de soporte apropiado.

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de la proteína tirosina quinasa, código ATC: L01EA01

Mecanismo de acción

Imatinib es una molécula pequeña inhibidora de la proteína tirosina quinasa que inhibe de forma potente la actividad de la tirosina quinasa Bcr-Abl (TK), así como varios receptores TKs: Kit, el receptor para el factor de célula madre (SCF) codificado por el proto-oncogen c-Kit, los receptores del dominio discoidin (DDR1 y DDR2), el receptor del factor estimulante de colonias (CSF-1R) y los receptores alfa y beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR-alfa y PDGFR-beta). Imatinib también puede inhibir los eventos celulares mediados por la activación de estos receptores quinasas.

Efectos farmacodinámicos

Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-quinasa que inhibe de forma potente la Bcr-Abl tirosina quinasa in vitro, a nivel celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares Bcr-Abl positivo así como en las células leucémicas nuevas de la LMC cromosoma Filadelfia positivo y en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA).

In vivo el compuesto muestra actividad antitumoral como agente único en modelos animales utilizando células tumorales Bcr-Abl positivos.

Imatinib también es un inhibidor del receptor tirosina-quinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), PDGFR y factor de células troncales (FCT), c-Kit e inhibe los procesos celulares mediados por PDGF y FCT. In vitro, imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células del tumor del estroma gastrointestinal (TEGI), que expresan una mutación activadora del kit. En la patogénesis de SMD/SMP, SHE/LEC y de DFSP se han implicado la activación constitutiva del receptor del PDGF o la proteína Abl tirosina quinasa como consecuencia de la fusión a diferentes proteínas o la producción constitutiva del PDGF. Imatinib inhibe la señal y la proliferación de células generada por una actividad no regulada del PDGFR y la actividad quinasa del Abl

Ensayos clínicos en leucemia mieloide crónica

La efectividad de imatinib se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales y supervivencia libre de progresión. Excepto en LMC en fase crónica, de diagnóstico reciente. No existen ensayos controlados que demuestren el beneficio clínico, tales como mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad o el aumento de la supervivencia.

Tres grandes ensayos fase II internacionales, abiertos, no controlados se llevaron a cabo en pacientes con LMC cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en la fase avanzada de la enfermedad, de crisis blástica o fase acelerada, otras leucemias Ph + o con LMC en fase crónica en los que había fallado la terapia con interferón-alfa (IFN). Se ha realizado un gran ensayo internacional, abierto, multicéntrico, aleatorizado, fase III en pacientes con LMC Ph+ de diagnóstico reciente. Además, se han tratado niños y adolescentes en dos ensayos fase I  y un ensayo fase II.

En todos los ensayos clínicos el 38-40% de los pacientes eran ≥60 años de edad y el 10-12% de los pacientes eran ≥70 años de edad.

Fase crónica, diagnóstico reciente: Este ensayo fase III en pacientes adultos comparó el tratamiento con imatinib como agente único frente a una combinación de interferón-alfa (IFN) junto con citarabina (Ara-C). Los pacientes que mostraron una ausencia de respuesta (ausencia de respuesta hematológica completa (RHC) a los 6 meses, aumento de recuento de leucocitos, ausencia de respuesta citogenética mayor (RCM) a los 24 meses), pérdida de respuesta (pérdida de RHC o RCM) o intolerancia grave al tratamiento pudieron cruzar al brazo de tratamiento alternativo. En el brazo de imatinib, los pacientes fueron tratados con 400 mg al día. En el brazo de IFN, los pacientes fueron tratados con una dosis diana de IFN de 5 MUI/m2/día subcutánea en combinación con Ara-C 20 mg/m2/día subcutánea durante 10 días/mes.

Se aleatorizaron un total de 1.106 pacientes, 553 en cada brazo. Las características basales estaban bien equilibradas entre los dos brazos. La mediana de edad fue de 51 años (rango 18–70 años), con un 21,9% de los pacientes ≥ 60 años de edad. Hubo un 59% de hombres y un 41% de mujeres; los pacientes eran en un 89,9% caucasianos y en un 4,7% negros. Siete años después de la inclusión del último paciente, la mediana de duración del tratamiento de primera línea fue de 82 y 8 meses en los brazos de imatinib e IFN, respectivamente. La mediana de duración del tratamiento con imatinib como segunda línea fue de 64 meses. En total, en pacientes en tratamiento con imatinib en primera linea, la dosis diaria media administrada fue de 406 ± 76 mg. El objetivo de eficacia primario del estudio es la supervivencia sin progresión. Se definió progresión como cualquiera de los acontecimientos siguientes: progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de RHC o RCM, o en pacientes que no alcanzaron un RHC un aumento de leucocitos a pesar de un manejo terapéutico apropiado. Los principales objetivos secundarios son una respuesta citogenética mayor, una respuesta hematológica, una respuesta molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima) el tiempo hasta fase acelerada o crisis blástica y la supervivencia. Los datos de respuesta se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2 Respuesta en el ensayo en LMC de diagnóstico reciente (datos a 84 meses)

Se estimaron las tasas de respuesta hematológica, respuesta citogenética mayor y respuesta citogenética completa en el tratamiento de primera línea utilizando la aproximación de Kaplan-Meier, para lo cual se censuraron las faltas de respuesta en la fecha del último examen. Utilizando esta aproximación, las tasas de respuesta acumulada estimadas para el tratamiento de primera línea con imatinib mejoraron de 12 meses de tratamiento a 84 meses de tratamiento del siguiente modo: RHC de 96,4% a 98,4% y RCC de 69,5% a 87,2%, respectivamente.

Tras 7 años de seguimiento, se observaron 93 (16,8%) acontecimientos de progresión en el brazo de imatinib: en 37 (6,7%) supuso una progresión a fase acelerada/crisis blástica, en 31 (5,6%) pérdida de RCM, en 15 (2,7%) pérdida de RHC o aumento de leucocitos, y 10 (1,8%) muertes no relacionadas con la LMC. Por otro lado, se observaron 165 (29,8%) acontecimientos en el brazo de IFN+Ara-C, de los cuales 130 aparecieron durante el tratamiento de primera línea con IFN+Ara-C.

La tasa estimada de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica a los 84 meses fue significativamente superior en el brazo de imatinib en comparación con el brazo de IFN (92,5% frente a 85,1%, p<0,001). La tasa anual de progresión a fase acelerada o crisis blástica disminuyó con el tiempo de tratamiento y fue inferior al 1% anual en el cuarto y quinto año. La tasa estimada de supervivencia sin la enfermedad a los 84 meses fue del 81,2% en el brazo de imatinib y del 60,6% en el brazo control (p<0,001). Las tasas anuales de progresión de cualquier tipo para imatinib también disminuyeron con el tiempo.

Un total de 71 (12,8%) y 85 (15,4%) pacientes murieron en los grupos de imatinib y de IFN+Ara-C, respectivamente. A los 84 meses, la supervivencia global estimada es de 86,4% (83, 90) frente a 83,3% (80, 87) en los grupos aleatorizados a imatinib y a IFN+Ara-C, respectivamente (p=0,073, test de log-rank). Esta variable principal de “tiempo hasta el acontecimiento” está afectado de forma importante por la alta tasa de cruce de tratamiento de IFN+Ara-C a imatinib. El efecto del tratamiento con imatinib sobre la supervivencia en la fase crónica, en LMC de diagnóstico reciente ha sido más estudiada en un análisis retrospectivo de los datos de imatinib mencionados anteriormente con los datos primarios de otro estudio Fase III utilizando IFN+Ara-C (n=325) en una pauta idéntica. En este análisis retrospectivo, se demostró la superioridad de imatinib sobre IFN+Ara-C en la supervivencia global (p<0,001); a los 42 meses, habían muerto 47 pacientes (8,5%) con imatinib y 63 pacientes (19,4%) con IFN+Ara-C.

El grado de respuesta citogenética y respuesta molecular tuvo un efecto claro sobre los resultados a largo plazo en pacientes con imatinib. Mientras un 96% estimado de pacientes (93%) con RCC (RCP) a los 12 meses no mostraban progresión a fase acelerada/crisis blástica a los 84 meses, sólo un 81% de pacientes sin RCM a los 12 meses estaban libres de progresión a LMC avanzada a los 84 meses (p<0,001 global, p=0,25 entre RCC y RCP). Para pacientes con reducción en los tránscritos Bcr-Abl de al menos 3 logaritmos a 12 meses, la probabilidad de permanecer libre de progresión a la fase acelerada/crisis blástica fue de 99% a los 84 meses. En base a un análisis a 18 meses se hallaron unos resultados similares.

En este estudio, se permitió la escalada de dosis de 400 mg diarios a 600 mg diarios, y entonces de 600 mg diarios a 800 mg diarios. Después de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes experimentaron una pérdida confirmada (en 4 semanas) de su respuesta citogenética. De estos 11 pacientes, 4 pacientes aumentaron la dosis hasta 800 mg diarios, 2 de los cuales obtuvieron de nuevo una respuesta citogenética (1 parcial y 1 completa, esta última también consiguió una respuesta molecular), mientras que de los 7 pacientes que no aumentaron la dosis, sólo uno obtuvo de nuevo una respuesta citogenética completa. El porcentaje de algunas reacciones adversas fue superior en los 40 pacientes en los cuales la dosis se aumentó a 800 mg diarios comparado a la población de pacientes antes del aumento de dosis (n=551). Las reacciones adversas más frecuentes incluyeron hemorragias gastrointestinales, conjuntivitis y aumento de transaminasas o bilirrubina. Se notificaron otras reacciones adversas con una frecuencia menor o igual.

Fase crónica, fallo del Interferón: 532 pacientes adultos fueron tratados con una dosis inicial de 400 mg. Los pacientes fueron distribuidos en tres categorías principales: fallo hematológico (29%), fallo citogenético (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido tratamiento previo con IFN durante una mediana de 14 meses a dosis de ≥ 25 x 106 UI/semana y todos estaban en una fase crónica tardía, con una mediana de tiempo desde el diagnóstico de 32 meses. La variable principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta citogenética mayor (respuesta completa más parcial, 0–35% metafases Ph + en médula ósea).

En este estudio el 65% de los pacientes alcanzaron una respuesta citogenética mayor que fue completa en el 53% (confirmado en el 43%) de los pacientes (Tabla 3). En el 95% de los pacientes se consiguió una respuesta hematológica completa.

Fase acelerada: se incluyeron 235 pacientes adultos con la enfermedad en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes iniciaron el tratamiento con 400 mg, se rectificó posteriormente el protocolo para permitir una mayor dosificación y los restantes 158 pacientes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, informada como respuesta hematológica completa, no evidencia de leucemia (es decir, aclaramiento blástico desde médula ósea y sangre, pero sin una recuperación total de sangre periférica como en una respuesta completa) o retorno a la fase crónica de la LMC. Se consiguió una respuesta hematológica confirmada en el 71,5% de los pacientes (Tabla 3). De forma importante, el 27,7% de los pacientes también consiguieron una respuesta citogenética mayor, que fue completa en el 20,4% (confirmado en el 16%) de los pacientes. Para los pacientes tratados con 600 mg, la estimación actual para la mediana de la incidencia de supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.

Crisis mieloide blástica: se incluyeron 260 pacientes con crisis mieloide blástica. 95 (37%) habían recibido anteriormente quimioterapia para el tratamiento tanto de la fase acelerada como la crisis blástica (“pacientes pretratados”) mientras 165 (63%) no (“pacientes no tratados”). Los primeros 37 pacientes iniciaron el tratamiento con 400 mg, se modificó posteriormente el protocolo para permitir una mayor dosificación y los restantes 223 pacientes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, notificada tanto como respuesta hematológica completa, no evidencia de leucemia , o vuelta a la fase crónica de la LMC utilizando el mismo criterio que para el estudio en fase acelerada. En este estudio, el 31% de los pacientes alcanzaron una respuesta hematológica (36 % de los pacientes no tratados previamente y 22% de los pacientes tratados previamente) (Tabla 3). La tasa de respuesta también fue superior en los pacientes tratados con 600 mg (33 %) en comparación con los pacientes tratados con 400 mg (16%, p=0,0220). La mediana actualmente estimada de supervivencia de los pacientes no tratados previamente y de los tratados fue de 7,7 y 4,7 meses, respectivamente.

Crisis linfoide blástica: se incluyeron un número limitado de pacientes en los ensayos fase I (n=10). La tasa de respuesta hematológica fue del 70% con una duración de 2–3 meses

Tabla 3 Respuesta en los ensayos LMC en adultos

Pacientes pediátricos: Un total de 26 pacientes pediátricos < 18 años de edad con LMC en fase crónica (n=11) o LMC en crisis blástica o leucemias agudas Ph+ (n=15) fueron incluidos en un ensayo de escalada de dosis fase I. Se trataba de una población de pacientes fuertemente pretratados, ya que el 46% había recibido TMO previo y el 73% una poliquimioterapia previa. Se trató a los pacientes con dosis de imatinib de 260 mg/m2/día (n=5), 340 mg/m2/día (n=9), 440 mg/m2/día (n=7) y 570 mg/m2/día (n=5). De los 9 pacientes con LMC en fase crónica y datos citogenéticos disponibles, 4 (44%) y 3 (33%) alcanzaron una respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, para una tasa de MCyR del 77%.

Un total de 51 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica, no tratada y de diagnóstico reciente han sido incluidos en un ensayo fase II de un único brazo, multicéntrico y abierto. Los pacientes fueron tratados con imatinib a dosis de 340 mg/m2/día, sin interrupciones en ausencia de toxicidad limitada por la dosis. El tratamiento con imatinib induce una respuesta rápida en los pacientes pediátricos con LMC de diagnóstico reciente con una RHC del 78% después de 8 semanas de tratamiento. La alta proporción de RHC se acompaña del desarrollo de una respuesta citogenética completa (CCyR) del 65% que es comparable a los resultados observados en adultos.

Además, se observó una respuesta citogenética parcial (PCyR) en el 16% para una MCyR del 81%. La mayoría de pacientes que alcanzaron una CCyR desarrollaron la CCyR entre los meses 3 y 10 con una mediana de tiempo hasta respuesta basada en la estimación de Kaplan-Meier de 5,6 meses.

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con imatinib en todos los grupos de población pediátrica en leucemia mieloide crónica cromosoma Philadelphia positivo (translocación bcr-abl) (ver sección 4.2 para información sobre el uso pediátrico).

Ensayos clínicos en LLA Ph+

LLA Ph+ de diagnóstico reciente: En un ensayo controlado (ADE10) de imatinib frente a quimioterapia de inducción en 55 pacientes de diagnóstico reciente de 55 ó más años de edad, imatinib utilizado como agente único indujo una tasa de respuesta hematológica completa significativamente mayor que la quimioterapia (96,3% frente a 50%; p=0,0001). Cuando se administró tratamiento de rescate con imatinib a pacientes que no respondieron o con respuesta baja a la quimioterapia, se observó que 9 pacientes (81,8%) de 11 alcanzaron una respuesta hematológica completa. Este efecto clínico se asoció con una reducción mayor en los tránscritos bcr-abl en los pacientes tratados con imatinib que en el brazo de quimioterapia después de 2 semanas de tratamiento (p=0,02). Todos los pacientes recibieron imatinib y quimioterapia de consolidación (ver Tabla 4) tras la inducción y los niveles de transcritos bcr-abl fueron idénticos en los dos brazos a las 8 semanas. Tal como se esperaba en base al diseño del estudio, no se observó diferencia en la duración de la remisión, en la supervivencia libre de enfermedad o en la supervivencia global, aunque los pacientes con respuesta molecular completa y manteniendo una enfermedad mínima residual mostraron un mejor resultado en términos de duración en la remisión (p=0,01) y supervivencia libre de enfermedad (p=0,02).

Los resultados observados en una población de 211 pacientes con LLA Ph+ de diagnóstico reciente en cuatro ensayos clínicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01) son consistentes con los resultados descritos anteriormente. Imatinib en combinación con quimioterapia de inducción (ver Tabla 4) mostró una tasa de respuesta hematológica completa del 93% (147 de 158 pacientes evaluables) y una tasa de respuesta citogenética mayor del 90% (19 de 21 pacientes evaluables). La tasa de respuesta molecular completa fue del 48% (49 de 102 pacientes evaluables). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) excedieron constantemente 1 año y fueron superiores al control histórico (DFS p<0,001; OS p<0,0001) en dos estudios (AJP01 y AUS01).

Tabla 4 Régimen de quimioterapia usado en combinación con imatinib

Pacientes pediátricos: En el ensayo I2301 se incluyeron un total de 93 pacientes pediátricos, adolescentes y pacientes adultos jóvenes (de 1 a 22 años de edad) con LLA Ph+ en un ensayo fase III no aleatorizado, de cohorte secuencial, multicéntrico, abierto, y se trataron con imatinib (340 mg/m2/día) en combinación con quimioterapia intensiva tras el tratamiento de inducción. imatinib se administró intermitentemente en las cohortes 1-5, con una duración creciente y un inicio más temprano de imatinib de cohorte en cohorte; la cohorte 1 recibió la menor intensidad y la cohorte 5 recibió la mayor intensidad de imatinib (la duración más larga en días con el tratamiento continuo diario con imatinib durante los primeros cursos de tratamiento con quimioterapia). La exposición diaria continua a imatinib de forma temprana en el curso de tratamiento en combinación con quimioterapia en la cohorte 5 – los pacientes (n=50) mejoraron la supervivencia libre de eventos (SLE) a los 4 años comparado con los controles históricos (n=120), que recibieron la quimioterapia estándar sin imatinib (69,6% frente a 31,6% respectivamente). La SG estimada a los 4-años en la cohorte 5- pacientes fue de 83,6% comparado con 44,8% en los controles históricos. 20 pacientes de los 50 (40%) en la cohorte 5 recibieron un trasplante de células hematopoyéticas.

Tabla 5 Régimen de quimioterapia utilizado en combinación con imatinib en el estudio I2301

G-CSF = factor estimulante de colonias de granulocitos, VP-16 = etopósido, MTX = metotrexato, IV = intravenoso, SC = subcutáneo, IT = intratecal, PO = oral, IM = intramuscular, ARA-C = citarabina, CPM = ciclofosfamida, VCR = vincristina, DEX = dexametasona, DAUN = daunorubicina, 6-MP = 6- mercaptopurina, E.Coli L-ASP = L-asparaginasa, PEG-ASP = PEG asparaginasa, MESNA= 2- mercaptoetano sulfonato de sodio, iii= o hasta que el nivel de MTX es < 0,1 μM, q6h = cada 6 horas, Gy= Gray

El ensayo AIT07 fue un ensayo fase II/III aleatorizado, abierto y multicéntrico que incluyó 128 pacientes (de 1 a < 18 años) tratados con imatinib en combinación con quimioterapia. Los datos de seguridad de este ensayo parecen estar en línea con el perfil de seguridad de imatinib en pacientes con LLA Ph+.

LLA Ph+ en recaída/refractaria: Cuando se utilizó imatinib como agente único en pacientes con LLA Ph+ en recaída/refractaria se observó en los 53 de los 411 pacientes evaluables para la respuesta, una tasa de respuesta hematológica del 30% (9% completa) y una tasa de respuesta citogenética mayor del 23%.

(A destacar, de los 411 pacientes, 353 fueron tratados en un programa de acceso ampliado sin recogida de datos de respuesta primarios). La mediana de tiempo a la progresión en la población global de los 411 pacientes con LLA Ph+ en recaída/refractaria varió de 2,6 a 3,1 meses, y la mediana de supervivencia global en los 401 pacientes evaluables varió de 4,9 a 9 meses. Los datos fueron similares cuando se re-analizaron para incluir sólo a aquellos pacientes de 55 o más años de edad.

Ensayos clínicos en SMD/SMP

La experiencia con imatinib en esta indicación es muy limitada y está basada en tasas de respuesta hematológica y citogenética. No existen ensayos controlados que demuestren un beneficio clínico o un aumento de la supervivencia. Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto, multicéntrico fase II (estudio B2225) para evaluar imatinib en diversas poblaciones de pacientes que sufrían enfermedades con riesgo vital asociadas con proteínas tirosina quinasa Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluyó a 7 pacientes con SMD/SMP que fueron tratados con 400 mg de imatinib diarios. Tres pacientes presentaron una respuesta hematológica completa (RHC) y un paciente experimentó una respuesta hematológica parcial (RHP). En el momento del análisis original, tres de los cuatro pacientes con reordenamientos del gen PDGFR detectados, desarrollaron respuesta hematológica (2 RHC y 1 RHP). La edad de estos pacientes varió de 20 a 72 años.

Se realizó un estudio observacional (estudio L2401) para recopilar datos de seguridad y de eficacia a largo plazo en pacientes con neoplasias mieloproliferativas con reordenamiento β PDGFR y que fueron tratados con imatinib. Los 23 pacientes incluidos en este estudio recibieron imatinib a una dosis diaria media de 264 mg (rango: 100 a 400 mg) durante una media de 7,2 años (rango 0,1 a 12,7 años). Debido al carácter observacional de este estudio, se disponen de datos de la evaluación de parámetros hematológicos, citogenéticos y moleculares de 22, de 9 y de 17 de los 23 pacientes reclutados, respectivamente. Al asumir de forma conservadora que los pacientes sin datos eran no respondedores, se observó una RHC en 20/23 de los pacientes (87%), una RCC en 9/23 de los pacientes (39,1%), y una RM en 11/23 de los pacientes (47,8%), respectivamente. Cuando la tasa de respuesta se calculó a partir de pacientes con al menos una evaluación válida, la tasa de respuesta para RHC, RCC y RM fue de 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) y 11/17 (64,7%), respectivamente.

Además se notificaron otros 24 pacientes adicionales con SMD/SMP en 13 publicaciones. De ellos, 21 pacientes fueron tratados con 400 mg diarios de imatinib, mientras los otros 3 pacientes recibieron dosis más bajas. En once pacientes se detectaron reordenamientos del gen PDGFR, 9 de los cuales alcanzaron una RHC y 1 RHP. La edad de estos pacientes varió de 2 a 79 años. En una publicación reciente con una actualización de la información de 6 de estos 11 pacientes reveló que todos estos pacientes permanecían en remisión citogenética (rango 32-38 meses). La misma publicación aportó datos de seguimiento a largo plazo de 12 pacientes con SMD/SMP con reordenamientos del gen PDGFR (5 pacientes del estudio B2225). Estos pacientes recibieron imatinib durante una mediana de 47 meses (rango 24 días – 60 meses). En 6 de estos pacientes el seguimiento actual supera los 4 años. Once pacientes alcanzaron una RHC rápida; diez mostraron una resolución completa de las anormalidades citogenéticas y una disminución o desaparición de los tránscritos de fusión medidos por RT-PCR. Las respuestas hematológicas y citogenéticas se han mantenido durante una mediana de 49 meses (rango 19-60) y 47 meses (rango 16-59), respectivamente. La supervivencia global es de 65 meses desde el diagnóstico (rango 25-234). La administración de imatinib a pacientes sin la traslocación genética normalmente no supone una mejoría.

No existen ensayos controlados en pacientes pediátricos con SMD/SMP. En 4 publicaciones se notificaron cinco (5) pacientes con SMD/SMP asociado con reordenamientos del gen PDGFR. La edad de estos pacientes osciló entre 3 meses y 4 años y se administró imatinib a dosis de 50 mg diarios o dosis de 92,5 a 340 mg/m2 diarios. Todos los pacientes alcanzaron respuesta hematológica completa, respuesta citogenética y/o respuesta clínica.

Estudios clínicos en TEGI irresecable y / o metastásico

Se realizó un estudio multinacional de fase II, abierto, aleatorizado y no controlado en pacientes con tumores del estroma gastrointestinal malignos metastásicos o irresecables (TEGI). En este estudio, se inscribieron y aleatorizaron 147 pacientes para recibir 400 mg o 600 mg por vía oral una vez al día durante un máximo de 36 meses. Estos pacientes tenían edades comprendidas entre 18 y 83 años y tenían un diagnóstico patológico de TEGI maligno positivo para Kit que era irresecable y / o metastásico. La inmunohistoquímica se realizó de forma rutinaria con el anticuerpo Kit (A-4502, antisuero policlonal de conejo, 1: 100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) de acuerdo con el análisis mediante un método del complejo avidina-biotina-peroxidasa después de la recuperación del antígeno.

La principal evidencia de eficacia se basó en tasas de respuesta objetivas. Los tumores debían ser medibles en al menos un sitio de la enfermedad y la caracterización de la respuesta se basaba en los criterios del Southwestern Oncology Group (SWOG). Los resultados se proporcionan en la Tabla 6.

Tabla 6 Mejor respuesta tumoral en el ensayo STIB2222 (TEGI)

No hubo diferencias en las tasas de respuesta entre los dos grupos de dosis. Un número significativo de pacientes que tenían enfermedad estable en el momento del análisis intermedio logró una respuesta parcial con un tratamiento más prolongado (mediana de seguimiento de 31 meses). La mediana del tiempo de respuesta fue de 13 semanas (95% IC 12-23). La mediana de tiempo hasta el fracaso del tratamiento en los respondedores fue de 122 semanas (95% IC 106-147), mientras que en la población general del estudio fue de 84 semanas (95% IC 71-109). No se ha alcanzado la mediana de supervivencia global. La estimación de Kaplan-Meier para la supervivencia después de un seguimiento de 36 meses es del 68%.

En dos estudios clínicos (estudio B2222 y un estudio intergrupal S0033), la dosis diaria de imatinib se aumentó a 800 mg en pacientes que progresaban con las dosis diarias más bajas de 400 mg o 600 mg. La dosis diaria se aumentó a 800 mg en un total de 103 pacientes; Seis pacientes lograron una respuesta parcial y 21 la estabilización de su enfermedad después del aumento de la dosis para un beneficio clínico general del 26%. A partir de los datos de seguridad disponibles, el aumento gradual de la dosis a 800 mg diarios en pacientes que progresan con dosis más bajas de 400 mg o 600 mg diarios no parece afectar el perfil de seguridad de imatinib.

Estudios clínicos en adyuvante TEGI

En el entorno adyuvante, el imatinib se investigó en un estudio de fase III multicéntrico, doble ciego, a largo plazo, controlado con placebo (Z9001) en el que participaron 773 pacientes. Las edades de estos pacientes oscilaron entre los 18 y los 91 años. Se incluyeron pacientes que tenían un diagnóstico histológico de TEGI primario que expresaba la proteína Kit por inmunoquímica y un tamaño de tumor ≥ 3 cm en la dimensión máxima, con resección macroscópica completa del TEGI primario dentro de los 14 70 días previos a la reIración. Después de la resección de TEGI primario, los pacientes fueron asignados al azar a uno de los dos brazos: imatinib a 400 mg / día o placebo equivalente durante un año.

El criterio de valoración principal del estudio fue la supervivencia libre de recurrencia (SLR), definida como el tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de recurrencia o muerte por cualquier causa.

Imatinib prolongó significativamente la SLR, con el 75% de los pacientes sin recurrencia a los 38 meses en el grupo de imatinib frente a 20 meses en el grupo de placebo (IC del 95%, [30 - no estimable]; [14 - no estimable], respectivamente); (razón de riesgo = 0,398 [0,259 0,610], p <0,0001). Al año, la SLR general fue significativamente mejor para imatinib (97,7%) frente a placebo (82,3%), (p <0,0001). Por tanto, el riesgo de recurrencia se redujo en aproximadamente un 89% en comparación con el placebo (índice de riesgo = 0,113 [0,049 0,264]).

El riesgo de recurrencia en pacientes después de la cirugía de su TEGI primario se evaluó retrospectivamente en función de los siguientes factores de pronóstico: tamaño del tumor, índice mitótico, ubicación del tumor. Los datos del índice mitótico estaban disponibles para 556 de la 713 población por intención de tratar (ITT). Los resultados de los análisis de subgrupos de acuerdo con las clasificaciones de riesgo de los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos (NIH) y el Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas (AFIP) se muestran en la Tabla 7. No se observaron beneficios en los grupos de riesgo bajo y muy bajo. No se ha observado ningún beneficio de supervivencia global.

Tabla 7 Resumen de los análisis de RFS del ensayo Z9001 por clasificaciones de riesgo de NIH y AFIP

* Full follow-up period; NE – Not estimable

Un segundo estudio de fase III, abierto y multicéntrico (SSG XVIII / AIO) comparó 400 mg / día de imatinib durante 12 meses frente a 36 meses de tratamiento en pacientes después de la resección quirúrgica de TEGI y uno de los siguientes: diámetro del tumor> 5 cm y recuento mitótico > 5/50 campos de alta potencia (HPF); o diámetro del tumor> 10 cm y cualquier recuento mitótico o tumor de cualquier tamaño con recuento mitótico> 10/50 HPF o tumores rotos en la cavidad peritoneal. Hubo un total de 397 pacientes que dieron su consentimiento y fueron asignados al azar al estudio (199 pacientes en el grupo de 12 meses y 198 pacientes en el grupo de 36 meses), la mediana de edad fue de 61 años (rango de 22 a 84 años). El tiempo medio de seguimiento fue de 54 meses (desde la fecha de asignación al azar hasta el corte de los datos), con un total de 83 meses entre el primer paciente asignado al azar y la fecha de corte.

El criterio de valoración principal del estudio fue la supervivencia libre de recurrencia (SLR), definida como el tiempo desde la fecha de asignación al azar hasta la fecha de recurrencia o muerte por cualquier causa.

Treinta y seis (36) meses de tratamiento con imatinib prolongaron significativamente la SSR en comparación con los 12 meses de tratamiento con imatinib (con un Hazard Ratio (HR) general = 0,46 [0,32, 0,65], p <0,0001) (Tabla 8, Figura 1).

Además, treinta y seis (36) meses de tratamiento con imatinib prolongaron significativamente la supervivencia general (SG) en comparación con los 12 meses de tratamiento con imatinib (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (Tabla 8, Figura 2).

Una duración más prolongada del tratamiento (> 36 meses) puede retrasar la aparición de nuevas recurrencias; sin embargo, se desconoce el impacto de este hallazgo en la supervivencia general.

El número total de muertes fue 25 para el grupo de tratamiento de 12 meses y 12 para el grupo de tratamiento de 36 meses.

El tratamiento con imatinib durante 36 meses fue superior al tratamiento durante 12 meses en el análisis ITT, es decir, incluyó a toda la población del estudio. En un análisis de subgrupos planificado por tipo de mutación, el HR para SLR durante 36 meses de tratamiento para pacientes con mutaciones del exón 11 fue de 0,35 [IC del 95%: 0,22, 0,56]. No se pueden sacar conclusiones para otros subgrupos de mutaciones menos comunes debido al bajo número de eventos observados.

Table 8              12-month and 36-month Glivec treatment (SSGXVIII/AIO Trial)

Figura 1 Estimaciones de Kaplan-Meier para el criterio de valoración principal de supervivencia libre de recurrencia (población ITT)

Figura 2 Estimaciones de Kaplan-Meier para la supervivencia general (población ITT)

No hay ensayos controlados en pacientes pediátricos con TEGI positivo a c-Kit. Se informaron diecisiete (17) pacientes con TEGI (con o sin mutaciones en Kit y PDGFR) en 7 publicaciones. La edad de estos pacientes osciló entre 8 y 18 años e imatinib se administró tanto en entornos adyuvantes como metastásicos en dosis que oscilaban entre 300 y 800 mg al día. La mayoría de los pacientes pediátricos tratados por TEGI carecían de datos que confirmaran las mutaciones de c-kit o PDGFR que pueden haber conducido a resultados clínicos mixtos.

Ensayos clínicos en SHE/LEC

Se llevó a cabo un ensayo clínico abierto, multicéntrico, fase II (estudio B2225) para evaluar imatinib en diversas poblaciones de pacientes que sufrían enfermedades con riesgo vital asociadas con proteínas tirosina quinasa Abl, Kit o PDGFR. En este estudio, 14 pacientes con SHE/LEC fueron tratados con 100 mg a 1.000 mg de imatinib diarios. A otros 162 pacientes con SHE/LEC, notificados en 35 casos publicados y series de casos recibieron imatinib a dosis de 75 mg a 800 mg diarios. Se evaluaron las anormalidades citogenéticas en 117 de la población total de 176 pacientes. En 61 de estos 117 pacientes se identificó quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa. En otros 3 informes publicados, se hallaron cuatro pacientes adicionales con SHE FIP1L1-PDGFRa positivo. Los 65 pacientes positivos para la quinasa de fusión FIP1L1-PDGFRa alcanzaron una RHC mantenida durante meses (rango de 1+ a 44+ meses censurados en el momento del informe). Tal como se recoge en una publicación reciente 21 de estos 65 pacientes también alcanzaron la remisión molecular completa con una mediana de seguimiento de 28 meses (rango 13-67 meses). La edad de estos pacientes varió de 25 a 72 años. Además, se notificaron mejoras en la sintomatología y en otras alteraciones en la función de órganos por parte de los investigadores en los informes de los casos. Se notificaron mejoras en los sistemas orgánicos cardiaco, nervioso, piel/tejido subcutáneo, respiratorio/torácico/mediastínico, musculoesquelético/tejido conectivo/vascular, y gastrointestinal.

No existen ensayos controlados en pacientes pediátricos con SHE/LEC. En 3 publicaciones se notificaron tres (3) pacientes con SHE/LEC asociado con reordenamientos del gen PDGFR. La edad de estos pacientes osciló entre 2 y 16 años y se administró imatinib a dosis de 300 mg/m2 diarios o dosis de 200 a 400 mg diarios. Todos los pacientes alcanzaron respuesta hematológica completa, respuesta citogenética completa y/o respuesta molecular completa.

Ensayos clínicos en DFSP

Se realizó un ensayo clínico (estudio B2225) multicéntrico, abierto, fase II incluyendo 12 pacientes con DFSP tratados con 800 mg diarios de imatinib. La edad de los pacientes con DFSP osciló entre los 23 a 75 años; el DFSP era metastásico, localmente recurrente tras cirugía resectiva inicial y no se consideró de elección para otra cirugía resectiva en el momento de entrada en el estudio. La evidencia primaria de eficacia se basó en las tasas de respuesta objetivas. De los 12 pacientes incluidos, 9 respondieron, uno completamente y 8 parcialmente. Tres de los respondedores parciales quedaron libres de enfermedad después de someterse a cirugía. La mediana de duración del tratamiento en el estudio B2225 fue de 6,2 meses, con una duración máxima de 24,3 meses. Se notificó la existencia de otros 6 pacientes con DFSP tratados con imatinib en 5 casos publicados, con edades comprendidas entre 18 meses y 49 años. Los pacientes adultos notificados en la literatura publicada fueron tratados con 400 mg (4 casos) u 800 mg (1 caso) de imatinib diarios. Cinco (5) pacientes respondieron, 3 completamente y 2 parcialmente. La mediana de duración del tratamiento en la literatura publicada varió entre 4 semanas y más de 20 meses. En casi todos los respondedores al tratamiento con imatinib, se presentó la translocación t(17:22) [(q22:q13)], o su gen.

No existen ensayos controlados en pacientes pediátricos con DFSP. En 3 publicaciones se notificaron cinco (5) pacientes con DFSP y reordenamientos del gen PDGFR. La edad de estos pacientes osciló entre recién nacidos y 14 años y se administró imatinib a dosis de 50 mg diarios o dosis entre 400 y 520 mg/m2 diarios. Todos los pacientes alcanzaron respuesta parcial y/o completa.

Farmacocinética de imatinib

La farmacocinética de imatinib ha sido evaluada en un rango de dosificación de 25 a 1.000 mg. Los perfiles farmacocinéticos plasmáticos se analizaron en el día 1 y en el día 7 o día 28, cuando las concentraciones plasmáticas habían alcanzado el estado estacionario.

Absorción

La biodisponibilidad absoluta media para la formulación de cápsulas es del 98%. Hubo una elevada variabilidad entre pacientes en las AUC de los niveles plasmáticos de imatinib después de una dosis oral. Cuando se administró junto con una comida rica en grasas, la tasa de absorción de imatinib se redujo mínimamente (11% de reducción en Cmax y prolongación de tmax de 1,5 h), con una pequeña reducción del AUC (7,4%) comparado con condiciones en ayunas. No se ha investigado el efecto de la cirugía gastrointestinal previa sobre la absorción del fármaco.

Distribución

En base a experimentos in vitro, a concentraciones clínicamente relevantes de imatinib, la unión a proteínas plasmáticas fue de aproximadamente el 95%, principalmente a albúmina y a alfa-ácido-glicoproteína, con baja unión a lipoproteínas.

Biotransformación

El principal metabolito circulante en humanos es el derivado N-desmetilado de piperazina, el cual muestra in vitro una potencia similar a la del compuesto inicial. La AUC plasmática para el metabolito fue de sólo el 16% de la AUC del imatinib. La unión a proteínas plasmáticas del metabolito N-desmetilado es similar a la del compuesto inicial.

Imatinib junto con su metabolito N-desmetil alcanzaron aproximadamente el 65% de la radioactividad circulante (AUC(0-48h)). El resto de radioactividad circulante correspondió a un número de metabolitos menores.

Los resultados in vitro mostraron que el CYP3A4 fue el principal enzima humano del P450 que cataliza la biotransformación de imatinib. De una serie de medicaciones concomitantes (acetaminofeno, aciclovir, alopurinol, anfotericina, citarabina, eritromicina, fluconazol, hidroxiuera, norfloxacino, penicilina V) sólo eritromicina (IC50 50 µM) y fluconazol (IC50 118 µM) mostraron inhibición del metabolismo de imatinib con posible relevancia clínica.

In vitro imatinib mostró ser un inhibidor competitivo de sustratos marcadores para CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4/5. Los valores Ki en microsomas hepáticos humanos fueron 27, 7.5 y 7.9 μmol/L, respectivamente.

Las concentraciones plasmáticas máximas de imatinib en pacientes son 2–4 μmol/L como consecuencia, es posible una inhibición del metabolismo mediado por CYP2D6 y/o CYP3A4/5 de los fármacos administrados conjuntamente. Imatinib no interfirió en la biotransformación del 5-fluorouracilo, pero inhibió el metabolismo del paclitaxel como resultado de una inhibición competitiva del CYP2C8 (Ki -34,7 µM). Este valor Ki es muy superior al nivel plasmático esperado de imatinib en pacientes, por lo tanto no se espera una interacción en la administración conjunta tanto de 5-flulorouracilo o paclitaxel e imatinib.

Eliminación

En base a la recuperación de los compuestos después de una dosis oral de imatinib marcado en el C14, aproximadamente el 81% de la dosis se recuperó en 7 días en heces (68% de la dosis) y orina (13% de la dosis). Imatinib inalterado alcanza el 25% de la dosis (5% orina, 20% heces), siendo el resto metabolitos.

Farmacocinética en pacientes con TEGI

En pacientes con TEGI, la exposición en estado estable fue 1,5 veces mayor que la observada en pacientes con LMC para la misma dosis (400 mg al día). Según el análisis farmacocinético poblacional preliminar en pacientes con TEGI, se encontró que tres variables (albúmina, glóbulos blancos y bilirrubina) tenían una relación estadísticamente significativa con la farmacocinética de imatinib. La disminución de los valores de albúmina provocó una reducción del aclaramiento (CL / f); y niveles más altos de WBC llevaron a una reducción de CL / f. Sin embargo, estas asociaciones no son lo suficientemente pronunciadas como para justificar un ajuste de dosis. En esta población de pacientes, la presencia de metástasis hepáticas podría potencialmente conducir a insuficiencia hepática y metabolismo reducido.

Farmacocinética plasmática

Tras la administración oral a voluntarios sanos, el t1/2 fue aproximadamente 18 h, sugiriendo que una dosis única al día es apropiada. El aumento en la AUC media con incremento de dosis fue lineal y proporcional a la dosis en el rango de 25–1.000 mg de imatinib tras la administración oral. No hubo cambio en la cinética de imatinib a dosis repetidas, y la acumulación fue de 1,5–2,5 veces en estado estacionario cuando se dosifica una vez al día.

Farmacocinética de la población

En base al análisis farmacocinético de la población en pacientes con LMC, hubo un pequeño efecto de la edad en el volumen de distribución (aumento del 12% en pacientes > 65 años). No se cree que este cambio sea clínicamente significativo. El efecto del peso en el aclaramiento de imatinib es tal que para un paciente que pese 50 kg el aclaramiento medio esperado es de 8,5 L/h, mientras que en un paciente que pese 100 kg el aclaramiento aumentará hasta 11,8 L/h. Estos cambios no se consideran suficientes para justificar un ajuste de dosis en base al peso. El sexo no afecta la cinética de imatinib.

Farmacocinética en niños

Al igual que en los pacientes adultos, en los pacientes pediátricos de unos estudios de fase I y fase II, imatinib se absorbió rápidamente tras la administración oral. La dosificación en niños de 260 y 340 mg/m2/día alcanzó una exposición similar a las dosis de 400 mg y 600 mg en pacientes adultos, respectivamente. La comparación de la AUC(0-24) en el día 8 y el día 1 al nivel de dosis de 340 mg/m2/día reveló una acumulación de 1,7 veces del fármaco tras la dosificación repetida una vez al día.

En base al análisis farmacocinético de la población agrupada en pacientes pediátricos con alteraciones hematológicas (LMC, LLA Ph+, u otras alteraciones hematológicas tratadas con imatinib), el aclaramiento de imatinib aumenta con el aumento del área de superficie corporal (ASC). Tras la corrección del efecto del ASC, otras características demográficas como la edad, el peso corporal y el índice de masa corporal no tuvieron efectos clínicamente significativos sobre la exposición de imatinib. El análisis confirmó que la exposición de imatinib en pacientes pediátricos que reciben 260 mg/m2 una vez al día (sin superar los 400 mg una vez al día) o 340 mg/m2 una vez al día (sin superar los 600 mg una vez al día) es similar a la de los pacientes adultos que recibieron imatinib a dosis de 400 mg o 600 mg una vez al día.

Disfunción orgánica

Imatinib y sus metabolitos no se excretan en una proporción significativa por vía renal. Los pacientes con alteración de la función renal leve y moderada parecen tener una exposición plasmática superior a la de los pacientes con función renal normal. El aumento es de aproximadamente 1,5 a 2 veces, correspondiendo a 1,5 veces la elevación de la AGP plasmática, a la cual se une fuertemente imatinib. El aclaramiento del fármaco libre de imatinib es probablemente similar entre pacientes con alteración renal y pacientes con función renal normal, puesto que la excreción renal representa sólo una vía de eliminación menor para imatinib (ver secciones 4.2 y 4.4).

Aunque los resultados de un análisis farmacocinético muestran que existe una considerable variación interindividual, la exposición media a imatinib no aumentó en pacientes con varios grados de alteración hepática comparado a pacientes con función hepática normal (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.8.)

El perfil de seguridad preclínica de imatinib fue evaluado en ratas, perros, monos y conejos.

Los estudios de toxicidad de dosis múltiples revelaron cambios hematológicos de leves a moderados en ratas, perros y monos, acompañados por cambios en la médula ósea de ratas y perros.

El hígado fue un órgano diana en ratas y perros. En ambas especies se observaron aumentos de leves a moderados en las transaminasas y leves descensos en el colesterol, triglicéridos y niveles totales de proteínas y albúmina. No se observaron cambios histopatológicos en el hígado de rata. Se observó toxicidad hepática severa en perros tratados durante 2 semanas, con una elevación de los enzimas hepáticos, necrosis hepatocelular, necrosis del conducto biliar e hiperplasia del conducto biliar.

Se observó toxicidad renal con mineralización focal, dilatación de los túbulos renales y nefrosis tubular en monos tratados durante 2 semanas. En varios de estos animales se observaron aumentos del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina. En un estudio de 13 semanas en ratas, a dosis > 6 mg/kg se observó hiperplasia del epitelio transicional en la papila renal y en la vejiga urinaria, sin cambios en los parámetros séricos o urinarios. En el tratamiento crónico con imatinib se observó un aumento de la tasa de infecciones oportunistas.

En un estudio de 39 semanas con monos, no se estableció el NOAEL (nivel sin efectos adversos observados) a la dosis más baja de 15 mg/kg (aproximadamente un tercio de la dosis humana máxima de 800 mg en base a la superficie corporal). En estos animales el tratamiento produjo un empeoramiento de infecciones maláricas normalmente suprimidas.

Imatinib no se consideró genotóxico cuando se probó en un ensayo de células bacterianas in vitro (test de Ames), en un ensayo de células de mamífero in vitro (linfoma de ratón) y en una prueba in vivo de micronúcleo de rata. Se obtuvieron efectos genotóxicos positivos para imatinib en una prueba de células de mamífero in vitro (ovario de hámster chino) para clastogenicidad (aberración cromosómica) en presencia de activación metabólica. Dos productos intermedios del proceso de fabricación, que también están presentes en el producto final, son positivos para la mutagénesis en el test de Ames. Uno de estos productos intermedios también fue positivo en el ensayo de linfoma de ratón.

En un estudio de fertilidad con ratas macho tratadas durante 70 días antes del apareamiento, se produjo una disminución del peso de los testículos y del epidídimo y del porcentaje de esperma móvil a la dosis de 60 mg/kg (equivalente aproximadamente a la dosis clínica máxima de 800 mg/día, en base a la superficie corporal). Esto no se observó a dosis ≤20 mg/kg. En perros, a dosis orales ≥30 mg/kg también se observó una reducción de leve a moderada en la espermatogénesis. Cuando se administraron dosis a ratas hembra 14 días antes del apareamiento y hasta el día 6 de la gestación, no hubo efecto sobre el apareamiento ni sobre el número de hembras preñadas. A la dosis de 60 mg/kg, las ratas hembra tuvieron un significativo número de pérdidas fetales post-implantación y un reducido número de fetos vivos. Esto no se observó a dosis ≤20 mg/kg.

En un estudio oral de desarrollo pre- y postnatal en ratas, se observaron pérdidas vaginales de sangre en el grupo de 45 mg/kg/día en el día 14 o el día 15 de gestación. A la misma dosis, el número de crías nacidas muertas así como las que murieron entre los días 0 y 4 del postparto aumentó. En las crías F1, al mismo nivel de dosis, los pesos corporales medios se redujeron desde el nacimiento hasta el sacrificio terminal y el número de animales que alcanzaron el criterio de separación prepucial disminuyó ligeramente. La fertilidad de F1 no se vio afectada, mientras que a 45 mg/kg/día se observó un número mayor de reabsorciones y un número menor de fetos viables. El nivel de dosis sin efecto observado (NOEL) para los animales maternos y la generación F1 fue 15 mg/kg/día (un cuarto de la dosis humana máxima de 800 mg).

Cuando se administró durante la organogénesis a dosis = 100 mg/kg (equivalente aproximadamente a la dosis clínica máxima de 800 mg/día, en base a la superficie corporal) imatinib fue teratogénico en ratas. Los efectos teratogénicos incluyeron exencefalia o encefalocele, ausencia/reducción del hueso frontal y ausencia de los huesos parietales. Estos efectos no se observaron a dosis ≤30 mg/kg.

No se identificaron nuevos órganos diana en el estudio de toxicología del desarrollo en ratas jóvenes (día 10 a 70 postparto) respecto a los órganos diana ya conocidos en ratas adultas. En el estudio de toxicología juvenil se observaron efectos sobre el crecimiento, retraso en la apertura vaginal y la separación prepucial a aproximadamente 0,3 a 2 veces la exposición pediátrica media a la dosis más alta recomendada de 340 mg/m2. Además, se observó mortalidad en animales jóvenes (alrededor de la fase de destete) a aproximadamente 2 veces la exposición pediátrica media a la dosis más alta recomendada de 340 mg/m2.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas a las que se administró imatinib a dosis de 15, 30 y 60 mg/kg/día se observó una reducción de la longevidad estadísticamente significativa en machos a 60 mg/kg/día y en hembras a ≥30 mg/kg/día. El examen histopatológico de los animales muertos reveló, como principales causas de muerte o razones para el sacrificio, cardiomiopatía (ambos sexos),nefropatía progresiva crónica (hembras) y papiloma de la glándula del prepucio. Los órganos diana de cambios neoplásicos fueron los riñones, la vejiga urinaria, la uretra, la glándula del prepucio y del clítoris, el intestino delgado, las glándulas paratiroideas, glándulas adrenales y el estómago no glandular.

El papiloma/carcinoma de la glándula del prepucio/clítoris se observó con dosis a partir de 30 mg/kg/día, representando aproximadamente 0,5 ó 0,3 veces la exposición diaria en el hombre (basada en el AUC) a 400 mg/día u 800 mg/día, respectivamente, y 0,4 veces la exposición diaria en niños (basada en el AUC) a 340 mg/m2/día. Los niveles sin efectos observados (NOEL) fueron 15 mg/kg/día. El adenoma/carcinoma renal, el papiloma de la vejiga urinaria y la uretra, los adenocarcinomas del intestino delgado, los adenomas de las glándulas paratiroideas, los tumores medulares benignos y malignos de las glándulas adrenales y los papilomas/carcinomas del estómago no glandular se observaron a 60 mg/kg/día, representando aproximadamente 1,7 ó 1 veces la exposición diaria en el hombre (basado en el AUC) a 400 mg/día ó 800 mg/día, respectivamente, y 1,2 veces la exposición diaria en niños (basada en el AUC) a 340 mg/m2/día. Los niveles sin efectos observados (NOEL) fueron 30 mg/kg/día.

Todavía no se ha aclarado el mecanismo ni la relevancia para el hombre de estos hallazgos en el estudio de carcinogenicidad efectuado en ratas.

Lesiones no neoplásicas no identificadas en estudios preclínicos anteriores fueron el sistema cardiovascular, páncreas, órganos endocrinos y dientes. Los cambios más importantes incluyeron hipertrofia cardiaca y dilatación, que condujeron a signos de insuficiencia cardiaca en algunos animales.

El principio activo imatinib demuestra un riesgo ambiental para los organismos presentes en el sedimento.

Contenido de la cápsula:              Crospovidona (Tipo A)

Estearil fumarato de sodio

Cubierta de la cápsula:              Gelatina

Óxido de hierro negro (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Dióxido de titanio (E171)

Laurisulfato de sódio

Tinta de impresión:              Óxido de hierro rojo (E172)

              Goma laca

              Solución de amoniaco concentrado

                                                        Propilenglicol

No procede.

3 años.

No conservar a temperatura superior a 30°C.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Blísteres de PVC/ACLAR o blísteres de oPA-aluminio-PVC/aluminio

El envase contiene 10, 30, 60 ó 90 cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

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Julio 2018

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