OGIVRI 420 MG POLVO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION   

MARC Medicamento Alto Riesgo
ATC: Trastuzumab
PA: Trastuzumab
EXC: Sorbitol y otros.

Envases

  • Env. con 1 vial
  • H: Medicamento de uso hospitalario
  • RECETADispensación sujeta a prescripción médica
  • imgMedicamento Biosimilar
  • No sustit.: Medicamento NO sustituible por el farmacéutico (Biológicos)
  • Fi: Medicamento incluido en la financiación del SNS
  • Facturable SNS: NO
  • Comercializado:  Si
  • Situación:  Alta
  • Código Nacional:  726807
  • EAN13:  8470007268079
  • Conservar en frío: Sí
 

1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO


Menu  1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO

OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

Menu  2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

 

Ogivri 150 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

Un vial contiene 150 mg de trastuzumab, anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido por células de mamífero (Ovario de hámster chino) cultivadas en suspensión y purificadas por cromatografía de afinidad e intercambio iónico incluyendo inactivación viral específica y procedimientos de eliminación.

 

Ogivri 420 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

Un vial contiene 420 mg de trastuzumab, anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido por células de mamífero (Ovario de hámster chino) cultivadas en suspensión y purificadas por cromatografía de afinidad e intercambio iónico incluyendo inactivación viral específica y procedimientos de eliminación.

 

La solución reconstituida de Ogivri contiene 21 mg/ml de trastuzumab.

 

Excipiente con efecto conocido

 

Cada vial de 150 mg contiene 115,2 mg de sorbitol (E420).

Cada vial de 420 mg contiene 322,6 mg de sorbitol (E420).

 

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Menu  3. - FORMA FARMACÉUTICA

 

Polvo para concentrado para solución para perfusión (polvo para concentrado).

 

Polvo liofilizado de color blanco a amarillo pálido.

Menu  4. - DATOS CLÍNICOS

Menu  4.1 - Indicaciones Terapéuticas de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

Cáncer de mama

 

Cáncer de mama metastásico

 

Ogivri está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2 positivo:

 

              En monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido al menos dos pautas quimioterápicas para su enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos una antraciclina y un taxano a menos que estos tratamientos no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal a menos que este no esté indicado.

              En combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.

              En combinación con docetaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica.

              En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con CMM y receptor hormonal positivo, que no hayan sido previamente tratadas con trastuzumab.

 

Cáncer de mama precoz

 

Ogivri está indicado para el tratamiento de cáncer de mama precoz (CMP) en pacientes adultos con HER2 positivo:

 

              Después de cirugía, quimioterapia (adyuvante o neoadyuvante) y radioterapia (si procede) (ver sección 5.1).

 

              Después de quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel.

 

–        En combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino.

 

–       En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguido de tratamiento en adyuvancia con Ogivri para enfermedad localmente avanzada (incluyendo enfermedad inflamatoria) o tumores > 2 cm de diámetro (ver sección 4.4 y 5.1).

 

Ogivri debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer de mama metastásico o CMP, cuyos tumores sobreexpresen HER2 o tengan amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado (Ver secciones 4.4 y 5.1).

 

Cáncer gástrico metastásico

 

Ogivri en combinación con capecitabina o 5-fluoracilo y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o unión gastroesofágica metastásico, HER2- positivo, que no hayan recibido un tratamiento previo para metástasis.

 

Ogivri debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer gástrico metastásico (CGM), cuyos tumores sobreexpresen HER2, definida por IHQ2+ y confirmada por un resultado SISH o FISH o por un resultado IHQ3+. Se deben emplear métodos de valoración exactos y validados (ver secciones 4.4 y 5.1).

Menu  4.2 - Posología y administración de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

Menu  4.3 - Contraindicaciones de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

              Hipersensibilidad al principio activo, a las proteínas murinas o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

•       Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.

Menu  4.4 - Advertencias y Precauciones de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

Trazabilidad

 

Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar claramente el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

 

La determinación de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado que pueda asegurar una adecuada validación de los procedimientos de valoración (ver sección 5.1).

 

Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos sobre el retratamiento en pacientes que hayan sido previamente tratados con trastuzumab como adyuvante.

 

Disfunción cardíaca

 

Consideraciones generales

 

Los pacientes tratados con trastuzumab tienen un riesgo mayor de desarrollar ICC (New York Heart Association [NYHA] Clase II-IV) o disfunción cardíaca asintomática. Estos acontecimientos se han observado en pacientes tratados con trastuzumab en monoterapia o en combinación con paclitaxel o docetaxel, en particular tras quimioterapia con una antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Estos pueden ser de moderados a graves y se han asociado a muerte (ver sección 4.8). Además, se debe tener precaución cuando se traten pacientes con un mayor riesgo cardíaco, ej. hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias documentada, ICC, FEVI < 55 %, edad avanzada.

 

Todos los candidatos para el tratamiento con trastuzumab, pero especialmente aquellos tratados previamente con antraciclina y ciclofosfamida (AC), deben ser sometidos a examen cardíaco basal incluyendo historial y exploración física, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma y/o angiografía radioisotópica (MUGA) o resonancia magnética. La monitorización puede ayudar a identificar a pacientes que desarrollen disfunción cardíaca. Las evaluaciones cardíacas, realizadas antes de iniciar el tratamiento, se deben repetir cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras la interrupción del tratamiento hasta los 24 meses desde la última administración de trastuzumab. Se debe efectuar una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo antes de decidir el tratamiento con trastuzumab.

 

Trastuzumab puede persistir en el torrente circulatorio hasta 7 meses tras la finalización del tratamiento con Ogivri, en función del análisis farmacocinético poblacional de todos los datos disponibles (ver sección 5.2). Tras la supresión de trastuzumab, los pacientes que reciban antraciclinas pueden posiblemente tener un mayor riesgo de padecer disfunción cardíaca. Si fuera posible, el especialista debe evitar el tratamiento basado en antraciclinas hasta 7 meses tras finalizar el tratamiento con trastuzumab. En caso de que se empleen antraciclinas, se debe monitorizar cuidadosamente la función cardíaca del paciente.

 

Los pacientes que tras el cribado basal presenten acontecimientos cardiovasculares, deberían ser sometidos a una evaluación cardiológica más exhaustiva. La función cardíaca debe ser monitorizada en todos los pacientes durante el tratamiento (p. ej. cada 12 semanas). La monitorización puede ayudar a identificar a pacientes que desarrollen disfunción cardíaca. Los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca asintomática se pueden beneficiar al realizarles una monitorización más frecuente (p. ej. cada 6-8 semanas). Si los pacientes tienen una disminución continuada de la función ventricular izquierda, pero permanece asintomática, el especialista debe valorar la interrupción del tratamiento en caso que no se observe beneficio clínico con la terapia con trastuzumab.

 

No se ha estudiado de forma prospectiva la seguridad tras continuar o reanudar el tratamiento con trastuzumab en pacientes que presenten disfunción cardíaca. Si el porcentaje de FEVI desciende ≥ 10 puntos respecto al valor inicial Y la FEVI por debajo del 50 %, el tratamiento debe ser suspendido y repetir la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas. Si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido más, o si se ha desarrollado ICC sintomática se debe considerar seriamente suspender el tratamiento con trastuzumab, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Tales pacientes deben ser derivados para su evaluación y seguimiento por un cardiólogo.

 

Si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática durante la terapia con trastuzumab, debe tratarse con los medicamentos habituales para la ICC. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC o disfunción cardíaca asintomática en los ensayos pivotales mejoraron con el estándar de tratamiento para la ICC, que incluía un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueante del receptor de angiotensina y un betabloqueante. La mayoría de los pacientes que presentaron síntomas cardíacos y una evidencia de beneficio clínico con el tratamiento con trastuzumab, continuaron el tratamiento sin presentar acontecimientos clínicos cardíacos adicionales.

 

Cáncer de mama metastásico

 

No se debe administrar trastuzumab y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento de CMM.

 

Los pacientes con CMM a los que previamente se les haya administrado antraciclinas, tienen también riesgo de presentar disfunción cardíaca al ser tratados con trastuzumab, aunque este riesgo es menor si se administra trastuzumab y antraciclinas simultáneamente.

 

Cáncer de mama precoz

 

En los pacientes con CMP, se debe repetir una evaluación cardiológica, como la realizada al inicio, cada 3 meses durante el tratamiento, y cada 6 meses después de la interrupción del tratamiento, hasta 24 meses desde la última administración de trastuzumab. En los pacientes que reciben quimioterapia con antraciclina se recomienda más seguimiento, y debe hacerse cada año hasta 5 años, desde la última administración de trastuzumab, o más tiempo si se observa un descenso continuo de la FEVI.

 

Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho que requiera tratamiento con medicamentos, antecedentes de ICC o existencia de ICC (NYHA Clase II-IV), FEVI < 55 % otras miocardiopatías, arritmia cardíaca que requiera tratamiento con medicamentos, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa, hipertensión mal controlada (hipertensión controlada con el medicamento estándar de elección) y con derrame pericárdico con compromiso hemodinámico fueron excluidos de los ensayos pivotales de trastuzumab en adyuvancia y neoadyuvancia del cáncer de mama precoz y, por lo tanto, el tratamiento no se puede recomendar en estos pacientes.

 

Tratamiento adyuvante

 

No se debe administrar trastuzumab y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento adyuvante.

 

En los pacientes con CMP se observó un aumento en la incidencia de acontecimientos cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando se administró trastuzumab tras la quimioterapia con antraciclina en comparación con la administración de un régimen sin antraciclinas de docetaxel y carboplatino. Este aumento en la incidencia de acontecimientos cardíacos fue más marcado cuando trastuzumab se administró simultáneamente con taxanos, que cuando se administró de forma secuencial con taxanos. Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los acontecimientos cardíacos sintomáticos se produjeron en los primeros 18 meses. En uno de los tres estudios pivotales realizados, con una mediana de seguimiento disponible de 5,5 años (BCIRG006), se observó un aumento continuo de la tasa acumulada de acontecimientos cardíacos sintomáticos o FEVI, en los pacientes a los que se les administró trastuzumab simultáneamente con un taxano, después del tratamiento con antraciclinas; el aumento fue de hasta 2,37 % en comparación con, aproximadamente, el 1 % en los dos grupos de comparación (antraciclina y ciclofosfamida seguido de taxano y taxanos, carboplatino y trastuzumab).

 

Los factores de riesgo para los acontecimientos cardíacos identificados en cuatro grandes ensayos adyuvantes fueron pacientes de edad avanzada (> 50 años), baja FEVI basal (< 55 %) antes o tras el comienzo del tratamiento con paclitaxel, descenso en la FEVI de 10-15 puntos, y tratamiento previo o concomitante con medicamentos antihipertensivos. En los pacientes que reciben trastuzumab tras la finalización de quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunciones cardíacas se asoció con una mayor dosis acumulada de antraciclinas administrada antes del comienzo con trastuzumab y un índice de masa corporal (IMC) > 25 kg/m².

 

Tratamiento neoadyuvante-adyuvante

 

En pacientes con CMP elegibles para tratamiento neoadyuvante-adyuvante, trastuzumab debe ser administrado simultáneamente con antraciclinas solo en pacientes no tratados previamente con quimioterapia y solo con pautas de antraciclinas a dosis bajas es decir, dosis máximas acumulativas de doxorubicina 180 mg/m² o epirubicina 360 mg/m².

 

Si los pacientes han sido tratados simultáneamente con un ciclo completo de dosis bajas de antraciclinas y trastuzumab en el tratamiento de neoadyuvancia, después de la cirugía no se les debe administrar quimioterapia citotóxica. En otras situaciones, la decisión de si es necesaria quimioterapia adicional citotóxica se determina en función de factores individuales.

 

La experiencia de la administración simultánea de trastuzumab con pautas de antraciclinas a dosis bajas se limita al ensayo MO16432.

 

En el ensayo pivotal MO16432, trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que contenía tres ciclos de doxorubicina (dosis acumulativa de 180 mg/m²).

 

La incidencia de disfunción cardíaca sintomática fue 1,7 % en el brazo de trastuzumab.

 

La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años de edad es limitada.

 

Reacciones asociadas a la perfusión e hipersensibilidad

 

Se han notificado reacciones graves asociadas a la perfusión con trastuzumab las cuales incluyeron disnea, hipotensión, sibilancias, hipertensión, broncoespasmo, taquiarritmia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno, anafilaxia, dificultad respiratoria, urticaria y angioedema (ver sección 4.8). Se puede utilizar medicación previa para reducir el riesgo de aparición de estos acontecimientos. La mayoría de estas reacciones ocurren durante o dentro de las 2,5 horas siguientes al comienzo de la primera perfusión. Si aparece una reacción a la perfusión, se debe interrumpir o administrarse de forma más lenta y el paciente debe ser monitorizado hasta la resolución de todos los síntomas observados (ver sección 4.2). Estos síntomas pueden ser tratados con un analgésico/antipirético como meperidina o paracetamol, o un antihistamínico como difenhidramina. La mayoría de los pacientes presentaron resolución de los síntomas y posteriormente recibieron perfusiones adicionales de trastuzumab. Las reacciones graves se trataron satisfactoriamente con terapia de apoyo tal como oxígeno, beta-agonistas y corticoides. En raras ocasiones, estas reacciones se asocian a una trayectoria clínica que culmina con la muerte del paciente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden presentar mayor riesgo de una reacción fatal a la perfusión. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con trastuzumab (ver sección 4.3).

 

También se ha notificado una mejora inicial seguida de un deterioro clínico y reacciones tardías con un rápido deterioro clínico. Se han producido fallecimientos en horas y hasta una semana después de la perfusión. En muy raras ocasiones, los pacientes han experimentado la aparición de síntomas relacionados con la perfusión y síntomas pulmonares más de seis horas después del inicio de la perfusión de trastuzumab. Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de un inicio tardío y deben ser instruidos para contactar con su médico si aparecen estos síntomas.

 

Reacciones pulmonares

 

Durante el periodo de poscomercialización, se han comunicado reacciones pulmonares graves con el uso de trastuzumab (ver sección 4.8). Estas reacciones han sido mortales en algunas ocasiones.

 

Adicionalmente, se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Los factores de riesgo asociados con la enfermedad pulmonar intersticial incluyen la terapia previa o concomitante con otras terapias anti-neoplásicas asociadas conocidas, tales como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Estas reacciones pueden darse como parte de una reacción relacionada con la perfusión o aparecer tardíamente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden presentar mayor riesgo de reacciones pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con trastuzumab (ver sección 4.3).

Debe prestarse especial atención a las neumonitis, especialmente en pacientes tratados concomitantemente con taxanos.

 

Contenido de sorbitol

 

Ogivri 150 mg contiene 115,2 mg de sorbitol en cada vial.

Ogivri 420 mg contiene 322,6 mg de sorbitol en cada vial.

No se debe administrar este medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), a menos que sea estrictamente necesario. Antes de recibir este medicamento, se debe revisar detalladamente la historia clínica  del paciente en cuanto a los síntomas de la IHF.

Menu  4.5 - Interacciones con otros medicamentos de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

No se han realizado estudios de interacciones. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre trastuzumab y los medicamentos concomitantes usados en los ensayos clínicos.

 

Efecto de trastuzumab en la farmacocinética de otros fármacos antineoplásicos

Los datos de farmacocinética de los ensayos BO15935 y M77004 en mujeres con CMM HER2- positivo sugirieron que la exposición a paclitaxel y doxorubicina (y sus principales metabolitos 6-α hidroxil-paclitaxel, OH-P, y doxorubicinol, DOL) no se alteraban por la presencia de trastuzumab (dosis de inicio intravenosa de 8 mg/kg o 4 mg/kg seguida de 6 mg/kg cada 3 semanas o 2 mg/kg i.v. cada semana, respectivamente). Sin embargo, trastuzumab podría aumentar la exposición total de un metabolito de la doxorubicina, (7-deoxi-13 dihidro-doxorubicinona, D7D). La bioactividad de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito no estaban claros.

 

Los datos del ensayo JP16003, ensayo con un grupo único de trastuzumab (dosis de inicio intravenosa de 4 mg/kg y 2 mg/kg i.v. cada semana) y docetaxel (60 mg/m² i.v.) en mujeres japonesas con CMM HER2- positivo, sugirieron que la administración concomitante de trastuzumab no afectaba a la farmacocinética de la dosis única de docetaxel. El estudio JP19959 era un subestudio del BO18255 (ToGA) realizado en mujeres y hombres japoneses con cáncer gástrico avanzado (CGA) para estudiar la farmacocinética de capecitabina y cisplatino cuando se administran con o sin trastuzumab. Los resultados de este subestudio sugirieron que la exposición a los metabolitos bioactivos de capecitabina (por ej., 5-FU) no estaba afectada por la administración concomitante de cisplatino, ni por la administración concomitante de cisplatino más trastuzumab. Sin embargo, la capecitabina por sí misma mostró concentraciones más altas y una semivida mayor cuando se combinaba con trastuzumab. Los datos también sugirieron que la farmacocinética de cisplatino no estaba afectada por el uso concomitante de capecitabina ni por el uso concomitante de capecitabina más trastuzumab.

 

Los datos farmacocinéticos del ensayo H4613g/GO01305 en pacientes con cáncer HER2-positivo metastásico o localmente avanzado inoperable sugirieron que trastuzumab no tuvo impacto en la farmacocinética de carboplatino.

 

Efecto de los fármacos antineoplásicos en la farmacocinética de trastuzumab

 

En la comparación de las concentraciones séricas simuladas de trastuzumab después de trastuzumab en monoterapia (inicio con 4 mg/kg i.v. y 2 mg/kg i.v. cada semana) y las concentraciones séricas observadas en mujeres japonesas con CMM HER2-positivo (ensayo JP16003), no se encontró evidencia de un efecto farmacocinético de la administración concomitante de docetaxel sobre la farmacocinética de trastuzumab.

 

La comparación de los resultados farmacocinéticos en mujeres con CMM HER2-positivo de dos ensayos fase II (BO15935 y M77004) y un ensayo fase III (H0648g) en los cuales las pacientes fueron tratadas concomitantemente con trastuzumab y paclitaxel y de dos ensayos Fase II en los cuales se administró trastuzumab en monoterapia (W016229 y MO16982), indica que las concentraciones séricas mínimas de trastuzumab individuales y la media variaron dentro y entre los ensayos, pero no hubo ningún efecto claro de la administración concomitante de paclitaxel sobre la farmacocinética de trastuzumab. La comparación de los datos farmacocinéticos de trastuzumab del ensayo M77004 en el que mujeres con CMM HER2-positivo fueron tratadas de forma concomitante con trastuzumab, paclitaxel y doxorubicina con los datos farmacocinéticos de trastuzumab de los estudios donde se administró trastuzumab en monoterapia (H0649g) o en combinación con antraciclina más ciclofosmamida o paclitaxel (ensayo H0648g), sugirieron que doxorubicina y paclitaxel no tienen efecto en la farmacocinética de trastuzumab.

 

Los datos farmacocinéticos del ensayo H4613g/GO01305 sugirieron que carboplatino no tuvo impacto en la farmacocinética de trastuzumab.

 

La administración concomitante de anastrozol no pareció que influyera en la farmacocinética de trastuzumab.

Menu  4.6 - Embarazo y Lactancia de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

Mujeres en edad fértil

 

Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con trastuzumab y durante 7 meses después de finalizar el tratamiento (ver sección 5.2).

 

Embarazo

 

Se han llevado a cabo estudios de reproducción en macacos cangrejeros (cynomolgus) a dosis hasta 25 veces la dosis semanal de mantenimiento en humanos de 2 mg/kg de la formulación intravenosa de trastuzumab sin que se haya revelado evidencia alguna de alteración de la fertilidad o daño al feto. Se ha observado transferencia placentaria de trastuzumab durante la fase temprana de gestación (días 20-50 de gestación) y tardía (días 120-150 de gestación). No se conoce si trastuzumab puede afectar a la capacidad reproductiva. Dado que los estudios de reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta en humanos, se debe evitar trastuzumab durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto.

 

En el periodo poscomercialización se han notificado casos de, retraso del crecimiento renal y/o insuficiencia renal en el feto asociado con oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fetal, en mujeres embarazadas en tratamiento con trastuzumab. Si se produjera un embarazo, se debe advertir a la paciente, acerca de la posibilidad de daño fetal. Si se trata a una mujer embarazada con trastuzumab, o si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con trastuzumab o durante los 7 meses posteriores a la última dosis, es deseable realizar un seguimiento estrecho por un equipo multidisciplinario.

 

Lactancia

 

Un estudio llevado a cabo en macacos Cynomolgus lactantes a dosis 25 veces la dosis de mantenimiento semanal en humanos de 2 mg/kg de la formulación intravenosa de trastuzumab demostró que trastuzumab se excreta en la leche. La presencia de trastuzumab en el suero de monos lactantes no se ha asociado con ninguna reacción adversa en su crecimiento o desarrollo desde el nacimiento al mes de edad. Se desconoce si trastuzumab se secreta en la leche humana. Dado que la IgG humana se secreta en la leche humana, y se desconoce el potencial de daño para el niño, se debe evitar la lactancia durante la terapia y durante los 7 meses posteriores a la última dosis.

 

Fertilidad

 

No hay datos disponibles de la fertilidad.

Menu  4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

La influencia de Ogivri sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña (ver sección 4.8). Los pacientes que presenten síntomas relacionados con la perfusión (ver sección 4.4.) deben ser avisados para que no conduzcan o manejen maquinaria hasta que los síntomas remitan.

Menu  4.8 - Reacciones Adversas de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

Resumen del perfil de seguridad

 

Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de trastuzumab (formulaciones intravenosa y subcutánea) se encuentran la disfunción cardíaca, las reacciones relacionadas con la perfusión, la hematotoxicidad (en particular neutropenia), las infecciones y las reacciones adversas pulmonares.

 

Tabla de reacciones adversas

 

En esta sección, se definen las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000). Se ha añadido una categoría adicional, “frecuencia no conocida”, no puede estimarse a partir de los datos disponibles. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

 

En la Tabla 1 siguiente se presentan las reacciones adversas notificadas en relación con el uso de trastuzumab intravenoso, solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos pivotales y en la fase de poscomercialización. Todos los términos incluidos se basan en los porcentajes más altos observados en los ensayos clínicos pivotales.

 

Tabla 1               Reacciones adversas notificadas con trastuzumab intravenoso en monoterapia o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos pivotales (N=8.386) y en la poscomercialización

 

Sistema de clasificación de órganos

Reacción adversa

Frecuencia

Infecciones e infestaciones

Infección

Muy frecuentes

 

Nasofaringitis

Muy frecuentes

 

Sepsis neutropénica

Frecuentes

 

Cistitis

Frecuentes

 

Herpes zóster

Frecuentes

 

Gripe

Frecuentes

 

Sinusitis

Frecuentes

 

Infección cutánea

Frecuentes

 

Rinitis

Frecuentes

 

Infección del tracto respiratorio superior

Frecuentes

 

Infección del tracto urinario

Frecuentes

 

Erisipela

Frecuentes

 

Celulitis

Frecuentes

 

Faringitis

Frecuentes

 

Sepsis

Poco frecuentes

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluye quistes y pólipos)

Progresión de la neoplasia maligna

Frecuencia no conocida

Progresión de la neoplasia

Frecuencia no conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia febril

Muy frecuentes

Anemia

Muy frecuentes

Neutropenia

Muy frecuentes

Disminución del recuento de células blancas/leucopenia

Muy frecuentes

Trombocitopenia

Muy frecuentes

Hipoprotrombinemia

Frecuencia no conocida

Trombocitopenia inmunitaria

Frecuencia no conocida

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

Frecuentes

+Reacción anafiláctica

Frecuencia no conocida

+Choque anafiláctico

Frecuencia no conocida

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución de peso/Pérdida de peso

Muy frecuentes

Anorexia

Muy frecuentes

Síndrome de lisis tumoral

Síndrome de lisis tumoral

 

s

 

Síndrome de lisis tumoral

 

Síndrome de lisis tumoral

 

Síndrome de lisis tumoral

Frecuencia no conocida

Hiperpotasemia

Frecuencia no conocida

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

Muy frecuentes

Ansiedad

Frecuentes

Depresión

Frecuentes

Pensamiento anormal

Frecuentes

Trastornos del sistema nervioso

1Temblor

Muy frecuentes

Mareos

Muy frecuentes

Dolor de cabeza

Muy frecuentes

Parestesia

Muy frecuentes

Disgeusia

Muy frecuentes

Neuropatía periférica

Frecuentes

Hipertonía

Frecuentes

Somnolencia

Frecuentes

Ataxia

Frecuentes

Paresia

Raras

Edema cerebral

Frecuencia no conocida

Trastornos oculares

Conjuntivitis

Muy frecuentes

Aumento del lagrimeo

Muy frecuentes

Sequedad ocular

Frecuentes

Papiloedema

Frecuencia no conocida

Hemorragia retiniana

Frecuencia no conocida

Trastornos del oído y del laberinto

Sordera

Poco frecuentes

Trastornos cardíacos

1Disminución de la presión sanguínea

Muy frecuentes

1Aumento de la presión sanguínea

Muy frecuentes

1Latido irregular del corazón

Muy frecuentes

1Palpitaciones

Muy frecuentes

1Aleteo cardíaco

Muy frecuentes

Disminución de la fracción de eyección*

Muy frecuentes

+Fallo cardíaco (congestivo)

Frecuentes

+1Taquiarritmia supraventricular

Frecuentes

Cardiomiopatía

Frecuentes

Derrame pericárdico

Poco frecuentes

Choque cardiógeno

Frecuencia no conocida

Pericarditis

Frecuencia no conocida

Bradicardia

Frecuencia no conocida

Ritmo de galope

Frecuencia no conocida

Trastornos vasculares

Sofocos

Muy frecuentes

+1Hipotensión

Frecuentes

Vasodilatación

Frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

+1Sibilancias

Muy frecuentes

+Disnea

Muy frecuentes

Tos

Muy frecuentes

Epistaxis

Muy frecuentes

Rinorrea

Muy frecuentes

+Neumonía

Frecuentes

Asma

Frecuentes

Alteración pulmonar

Frecuentes

+Derrame pleural

Frecuentes

Neumonitis

Raras

+Fibrosis pulmonar

Frecuencia no conocida

+Dificultad respiratoria

Frecuencia no conocida

+Fallo respiratorio

Frecuencia no conocida

+Infiltración pulmonar

Frecuencia no conocida

+Edema pulmonar agudo

Frecuencia no conocida

+Síndrome respiratorio agudo

Frecuencia no conocida

+Broncoespasmo

Frecuencia no conocida

+Hipoxia

Frecuencia no conocida

+Descenso en la saturación de oxígeno

Frecuencia no conocida

Edema laríngeo

Frecuencia no conocida

Ortopnea

Frecuencia no conocida

Edema pulmonar

Frecuencia no conocida

Enfermedad pulmonar intersticial

Frecuencia no conocida

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

Muy frecuentes

Vómitos

Muy frecuentes

Náuseas

Muy frecuentes

1Hinchazón labial

Muy frecuentes

Dolor abdominal

Muy frecuentes

Dispepsia

Muy frecuentes

Estreñimiento

Muy frecuentes

Estomatitis

Muy frecuentes

Hemorroides

Frecuentes

Sequedad de boca

Frecuentes

Trastornos hepatobiliares

Lesión traumática hepatocelular

Frecuentes

Hepatitis

Frecuentes

Dolor con la palpación del hígado

Frecuentes

Ictericia

Raras

Fallo hepático

Frecuencia no conocida

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Eritema

Muy frecuentes

Erupción

Muy frecuentes

1Hinchazón de la cara

Muy frecuentes

Alopecia

Muy frecuentes

Alteración de las uñas

Muy frecuentes

Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar

Muy frecuentes

Acné

Frecuentes

Sequedad de la piel

Frecuentes

Equimosis

Frecuentes

Hiperhidrosis

Frecuentes

Erupción maculopapular

Frecuentes

Prurito

Frecuentes

Onicoclasia

Frecuentes

Dermatitis

Frecuentes

Urticaria

Poco frecuentes

Angioedema

Frecuencia no conocida

Trastornos muscoloesqueléticos y del tejido conjuntivo

Artralgia

Muy frecuentes

1Tensión muscular

Muy frecuentes

Mialgia

Muy frecuentes

Artritis

Frecuentes

Dolor de espalda

Frecuentes

Dolor óseo

Frecuentes

Espasmos musculares

Frecuentes

Dolor de cuello

Frecuentes

Dolor en las extremidades

Frecuentes

Trastornos renales y urinarios

Trastorno renal

Frecuentes

Glomerulonefritis membranosa

Frecuencia no conocida

Glomerulonefropatía

Frecuencia no conocida

Fallo renal

Frecuencia no conocida

Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales

Oligohidramnios

Frecuencia no conocida

Hipoplasia renal

Frecuencia no conocida

Hipoplasia pulmonar

Frecuencia no conocida

Trastornos del aparato reproductor y las mamas

Inflamación de las mamas/mastitis

Frecuentes

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Astenia

Muy frecuentes

Dolor torácico

Muy frecuentes

Escalofríos

Muy frecuentes

Fatiga

Muy frecuentes

Síntomas gripales

Muy frecuentes

Reacción relacionada con la perfusión

Muy frecuentes

Dolor

Muy frecuentes

Fiebre

Muy frecuentes

Inflamación de la mucosa

Muy frecuentes

Edema periférico

Muy frecuentes

Malestar

Frecuentes

Edema

Frecuentes

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Contusión

Frecuentes

+      Indica reacciones adversas que han sido comunicados asociados a un desenlace de muerte.

1              Indica reacciones adversas que han sido comunicados mayoritariamente asociados con reacciones relacionadas con la perfusión. Los porcentajes específicos para estas reacciones no están disponibles.

*      Observado con la quimioterapia combinada seguida de antraciclinas y combinado con taxanos

 

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

 

Disfunción cardíaca

Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Clase II-IV), es una reacción adversa frecuente asociada al uso de trastuzumab y se ha asociado a fallecimientos (ver sección 4.4). Se han observado signos y síntomas de disfunción cardíaca tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope S3 o disminución de la fracción de eyección del ventrículo en los pacientes tratados con trastuzumab (ver sección 4.4).

 

En tres ensayos clínicos pivotales de trastuzumab adyuvante administrado en combinación con quimioterapia, la incidencia de alteración cardíaca grado 3/4 (concretamente Insuficiencia Cardíaca Congestiva sintomática) fue similar a la de los pacientes que recibieron quimioterapia sola (es decir, no recibieron trastuzumab) y en pacientes a los que se les administró trastuzumab secuencialmente después de un taxano (0,3-0,4 %). La tasa fue mayor en los pacientes a los que se les administró trastuzumab simultáneamente con un taxano (2,0 %). En el tratamiento neoadyuvante, la experiencia de la administración simultánea de trastuzumab con pautas de antraciclinas a dosis bajas es limitada (ver sección 4.4).

 

Cuando se administró trastuzumab tras terminar la quimioterapia adyuvante, se observó fallo cardíaco NYHA Clase III IV en un 0,6 % de las pacientes en el grupo de un año después de una mediana de seguimiento de 12 meses. En el estudio BO16348, después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de ICC grave (NYHA Clase III y IV) tras 1 año de tratamiento en el grupo de trastuzumab fue de 0,8 %, y la tasa de disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve fue de 4,6 %.

 

La reversibilidad de la ICC grave (definida como una secuencia de al menos dos valores consecutivos de FEVI ≥ 50 % después de un acontecimiento) fue evidente para el 71,4 % de los pacientes tratados con trastuzumab. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve se demostró para el 79,5 % de las pacientes.

Aproximadamente un 17 % de los acontecimientos relacionados con disfunción cardíaca, ocurrieron después de terminar con trastuzumab.

 

En los ensayos pivotales en metástasis de trastuzumab intravenoso, la incidencia de alteración cardíaca varió entre 9 % y 12 % cuando se dio en combinación con paclitaxel comparado con 1-4 % para paclitaxel solo. En monoterapia, la incidencia fue 6-9 %. La tasa mayor de disfunción cardíaca se observó en los pacientes que estaban recibiendo trastuzumab simultáneamente con antraciclinas/ciclofosfamida (27 %), y fue significativamente mayor que con antraciclinas/ciclofosfamida sola (7-10 %). En un ensayo posterior con monitorización prospectiva de la función cardíaca, la incidencia de ICC sintomática fue de 2,2 % en los pacientes que estaban recibiendo trastuzumab y docetaxel, comparado con 0 % en los pacientes que recibían solo docetaxel. La mayoría de los pacientes (79 %) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el estándar de tratamiento para la ICC.

 

Reacciones a la perfusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad

Cuando hay metástasis se estima que aproximadamente el 40 % de los pacientes tratados con trastuzumab presentarán alguna reacción relacionada con la perfusión. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones son de intensidad leve a moderada (sistema de graduación NCI-CTC) y tienden a ocurrir al inicio del tratamiento, es decir en la primera, segunda o tercera perfusión, reduciéndose su frecuencia en las perfusiones posteriores. Estas reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, erupción, náuseas, vómitos y cefalea (ver sección 4.4). La tasa de reacciones relacionadas a la perfusión de todos los niveles varía entre los ensayos dependiendo de la indicación, metodología de la recogida de datos, y si trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia.

 

Las reacciones anafilácticas graves que requieren intervención inmediata adicional, pueden ocurrir durante la primera o segunda perfusión de trastuzumab (ver sección 4.4) y han sido asociadas con un desenlace de muerte.

 

Se han observado reacciones anafilactoides en casos aislados.

 

Hematotoxicidad

Muy frecuentemente ocurre neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia. No se conoce la frecuencia de aparición de la hipoprotrombinemia. El riesgo de neutropenia puede verse ligeramente incrementado cuando trastuzumab se administra con docetaxel seguido de un tratamiento con antraciclina.

 

Reacciones pulmonares

Se producen reacciones adversas pulmonares graves con el uso de trastuzumab y se han asociado a un desenlace mortal. Entre estas se incluyen pero no se limitan: infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria (ver sección 4.4). Los detalles de medidas para minimizar el riesgo de acuerdo con el Plan de Gestión de Riesgos EU se presentan en (la sección 4.4) Advertencias y Precauciones especiales de empleo.

 

Inmunogenicidad

 

En el estudio neoadyuvante-adyuvante del CMP (BO22227), en una mediana de seguimiento de más de 70 meses, el 10,1 % (30/296) de los pacientes tratados con trastuzumab intravenoso desarrollaron anticuerpos frente a trastuzumab. Se detectaron anticuerpos anti-trastuzumab neutralizantes en muestras posteriores a las iniciales en 2 de 30 pacientes en el grupo de trastuzumab intravenoso.

 

No se conoce la relevancia clínica de estos anticuerpos. La presencia de anticuerpos anti-trastuzumab no tuvo impacto en la farmacocinética, la eficacia (determinada por la respuesta patológica completa [RpC] y supervivencia libre de eventos [SLE]) y la seguridad determinada por la aparición de reacciones relacionadas con la administración (RRAs) de trastuzumab intravenoso.

 

No hay datos disponibles de inmunogenicidad para trastuzumab en cáncer gástrico.

 

Cambio de tratamiento entre las formulaciones de trastuzumab intravenoso y trastuzumab subcutáneo y viceversa.

 

En el ensayo MO22982 se investigó el cambio entre las formulaciones de trastuzumab intravenoso y trastuzumab subcutáneo con el objetivo primario de evaluar la preferencia de los pacientes por la vía intravenosa o subcutánea para la administración de trastuzumab. En este ensayo se investigaron 2 cohortes (una utilizando la formulación subcutánea en vial y otra con la formulación subcutánea en sistema de administración) utilizando un diseño cruzado de 2 grupos con 488 pacientes que fueron aleatorizados a una de las dos secuencias diferentes de tratamiento con trastuzumab cada tres semanas (intravenoso [ciclos 1-4]→ subcutáneo [ciclos 5-8], o subcutáneo [ciclos 1-4]→ intravenoso [ciclos 5-8]). Había pacientes tanto sin tratamiento previo con trastuzumab intravenoso (20,3 %) como preexpuestos a trastuzumab intravenoso (79,7 %). Para la secuencia intravenosa→subcutánea (formulación subcutánea en vial y formulación subcutánea en sistema de administración en cohortes combinadas), se describieron tasas de acontecimientos adversos (todos los grados) precambio (ciclos 1-4) y poscambio (ciclos 5-8) de 53,8 % frente a 56,4 % respectivamente; para la secuencia subcutánea→intravenosa (formulación subcutánea en vial y formulación subcutánea en sistema de administración en cohortes combinadas), se describieron tasas de acontecimientos adversos (todos los grados) pre y poscambio de 65,4 % frente a 48,7 % respectivamente. Las tasas precambio (ciclos 1-4) de acontecimientos adversos graves, acontecimientos adversos grado 3 e interrupciones del tratamiento debido a acontecimientos adversos fueron bajas (< 5 %) y similares a las tasas poscambio (ciclos 5-8). No se notificaron acontecimientos adversos de grado 4 o grado 5.

 

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Menu  4.9 - Sobredosificación de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

No hay experiencia de sobredosis en ensayos clínicos con humanos. En los ensayos clínicos no se han administrado dosis superiores a 10 mg/kg de trastuzumab solo. En un ensayo clínico en pacientes con cáncer gástrico metastásico, se ha estudiado una dosis de mantenimiento de 10 mg/kg cada tres semanas tras una dosis de carga de 8 mg/kg. Hasta este límite, las dosis fueron bien toleradas.

 

Menu  5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Menu  5.1 - Propiedades farmacodinámicas de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, anticuerpo monoclonal, código ATC: L01XC03

 

Ogivri es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

 

Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado recombinante contra el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). La sobreexpresión de HER2 se observa en el 20-30 % de los cánceres de mama primarios. Estudios de las tasas de positividad de HER2 en cáncer gástrico (CG) cuando se utiliza tinción inmunohistoquímica (IHQ) e hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o hibridación in situ por colorimetría (CISH) han mostrado que existe una gran variación en la tasa de positividad de HER2, que oscila entre un 6,8 % y un 34,0 % para IHQ y entre un 7,1 % y un 42,6 % para FISH. Los ensayos indican que los pacientes con cáncer de mama, cuyos tumores sobreexpresan HER2 tienen una supervivencia libre de enfermedad más corta si se compara con los pacientes cuyos tumores no sobreexpresan HER2. El dominio extracelular del receptor (ECD, p105) puede liberarse en el torrente sanguíneo y ser medido en muestras de suero.

 

Mecanismo de acción

 

Trastuzumab se une con una alta afinidad y especificidad al subdominio IV, una región yuxtamembrana del dominio extracelular de HER2. La unión del trastuzumab a HER2 inhibe la vía de señalización de HER2 independiente del ligando y previene la división proteolítica de su dominio extracelular, un mecanismo de activación de HER2. Como resultado trastuzumab ha demostrado, tanto en ensayos in vitro como en animales, que inhibe la proliferación de células humanas tumorales que sobreexpresan HER2. Además, trastuzumab es un potente mediador de la citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por células (ADCC). Se ha demostrado in vitro, que la ADCC mediada por trastuzumab se ejerce preferentemente sobre células que sobreexpresan HER2 si se compara con células cancerosas que no sobreexpresan HER2.

 

Diagnóstico de la sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen HER2

 

Diagnóstico de la sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen HER2 en cáncer de mama Trastuzumab debe emplearse únicamente en pacientes cuyos tumores sobreexpresen HER2 o tengan amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado. La sobreexpresión de HER2 debe detectarse mediante una evaluación basada en técnicas inmunohistoquímicas (IHQ) de bloques tumorales fijados (ver sección 4.4). La amplificación del gen HER2 debe detectarse mediante hibridación in situ por fluorescencia (FISH) o hibridación in situ por colorimetría (CISH) de bloques tumorales fijados. Los pacientes son elegibles para tratamiento con Ogivri si muestran una fuerte sobreexpresión de HER2, descrita como una calificación 3+ por IHC o como resultado positivo por FISH o CISH.

 

Para asegurar resultados exactos y reproducibles, el test debe ser realizado en un laboratorio especializado que pueda garantizar la validación de los procedimientos de valoración.

 

El sistema de valoración recomendado para evaluar los patrones de tinción por IHC es como se muestra en la Tabla 2:

 

Tabla 2        Sistema de puntuación recomendado para evaluar los patrones de tinción IHC en cáncer de mama

 

Puntuación

Patrón de tinción

Evaluación de sobreexpresión de HER2

0

No se observa tinción o la tinción de membrana se observa en

< 10 % de las células tumorales.

Negativa

1+

Se observa una ligera/levemente perceptible tinción de membrana en > 10 % de las células tumorales. Las células se tiñen solamente en una parte de la membrana.

Negativa

2+

Se detecta una tinción completa de la membrana débil a moderada en > 10 % de las células tumorales.

Dudosa

3+

Se detecta una tinción completa de la membrana en > 10 % de las células tumorales.

Positiva

 

En general, el resultado se considera positivo por FISH si la relación entre el número de copias del gen HER2 por célula tumoral es mayor o igual a 2 veces el número de copias del cromosoma 17 o bien que el número de copias del gen HER2 por célula tumoral sea mayor de 4 en el caso de que no se emplee el cromosoma 17 como control.

 

Por norma general, se considera un resultado positivo por CISH si existen más de 5 copias del gen HER2 por núcleo en más del 50 % de las células tumorales.

 

Para instrucciones más completas sobre la realización de los ensayos y la interpretación de los resultados consulte la información incluida en los envases de ensayos FISH y CISH que hayan sido validados. Las recomendaciones oficiales sobre el ensayo de HER2 pueden ser también aplicadas.

 

En cualquier método que se emplee para la evaluación de la proteína HER2 o la expresión del gen, los análisis deben ser realizados únicamente en laboratorios que puedan asegurar el uso de métodos validados y adecuados al conocimiento científico actual. Estos métodos deben ser inequívocamente precisos y exactos para demostrar la sobreexpresión de HER2 y deben ser capaces de distinguir entre la sobreexpresión de HER2 moderada (o, lo que es lo mismo, 2+) y fuerte (3+).

 

Diagnóstico de la sobreexpresión de HER2 o de la amplificación del gen HER2 en cáncer gástrico Solo se deberá usar un método exacto y validado para determinar la sobreexpresión de HER2 o la amplificación del gen HER2. Se recomienda el test IHQ como primera opción y en el caso que también se requiera conocer el status de la amplificación del gen HER2, se debe usar cualquier técnica, hibridación in situ con plata (SISH) o FISH. Sin embargo, para poder evaluar en paralelo la histología y la morfología del tumor se recomienda utilizar la técnica SISH. Para asegurar los procedimientos de validación del test y la obtención de resultados exactos y reproducibles, el test debe realizarse en un laboratorio con personal entrenado para ello. Para instrucciones más completas sobre la realización de los ensayos y la interpretación de los resultados, consulte la información incluida en los ensayos para determinar HER2.

 

En el ensayo ToGA (BO18255), los pacientes cuyos tumores fueron ICQ3+ o FISH positivos fueron definidos como HER2 positivos y por lo tanto fueron incluidos en el ensayo. Según los resultados de ensayos clínicos, los efectos beneficiosos se limitaron a los pacientes con el nivel más alto de la sobreexpresión de la proteína HER2, definida como una calificación 3+ por IHQ, o 2+ por IHQ y como un resultado de FISH positivo.

 

En un estudio comparativo (estudio D008548) se observó un alto grado de concordancia (> 95 %) entre las técnicas SISH y FISH, para la detección de la amplificación del gen HER2, en pacientes con cáncer gástrico. La sobreexpresión de HER2 debe ser detectada empleando una evaluación basada en técnicas inmunohistoquímicas (IHQ) de bloques tumorales fijados y la amplificación del gen HER2 debe ser detectada usando hibridación in situ por fluorescencia usando SISH o FISH de bloques tumorales fijados.

 

El sistema de valoración recomendado para evaluar los patrones de tinción por IHC es como se muestra en la Tabla 3:

 

Tabla 3        Sistema de puntuación recomendado para evaluar los patrones de tinción IHC en cáncer gástrico

 

Puntuación

Muestra quirúrgica –

patrón de tinción

Muestra de biopsia – patrón de tinción

Evaluación de la sobreexpresión de HER2

0

No reactividad o reactividad membranosa en < 10 % de las células tumorales.

No reactividad o reactividad membranosa en ninguna célula tumoral.

Negativa

1+

Reactividad membranosa débil o apenas perceptible en

≥ 10 % de las células

tumorales; las células son reactivas solo en una parte de su membrana.

Agregado de células tumorales con una reactividad membranosa débil o apenas perceptible con independencia del porcentaje de células tumorales teñidas.

Negativa

2+

Reactividad membranosa completa de débil a moderada, basolateral o lateral, en ≥ 10 % de las células tumorales.

Agregado de células tumorales con una reactividad membranosa completa de débil a moderada basolateral o lateral con independencia del porcentaje de células tumorales teñidas.

Dudosa

3+

Reactividad membranosa completa intensa, basolateral o lateral en ≥ 10 % de las células tumorales.

Agregado de células tumorales con una reactividad membranosa completa intensa, basolateral o lateral, con independencia del porcentaje de células tumorales teñidas.

Positiva

 

En general, el resultado se considera positivo por SISH o FISH si la relación del número de copias del gen HER2 por célula tumoral es mayor o igual a 2 veces el número de copias del cromosoma 17.

 

Eficacia clínica y seguridad

 

Cáncer de mama metastásico

 

Trastuzumab se ha empleado en monoterapia en ensayos clínicos con pacientes con CMM cuyos tumores sobreexpresaban HER2 y que hubieran recaído a una o más pautas quimioterápicas para su enfermedad metastásica (trastuzumab solo).

 

Se ha utilizado también trastuzumab en combinación con paclitaxel o docetaxel para el tratamiento de pacientes que no habían recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica. Los pacientes que habían recibido quimioterapia adyuvante previa con antraciclinas fueron tratados con paclitaxel (175 mg/m² perfundido en 3 horas) con o sin trastuzumab. En el estudio pivotal de docetaxel (100 mg/m² perfundido en 1 hora) con o sin trastuzumab, el 60 % de los pacientes habían recibido quimioterapia adyuvante previa con antraciclinas. Los pacientes fueron tratados con trastuzumab hasta progresión de la enfermedad.

 

No ha sido estudiada la eficacia de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes que no han recibido tratamiento adyuvante previo con antraciclinas. Sin embargo, el tratamiento con trastuzumab más docetaxel fue eficaz en los pacientes, independientemente de que hubieran recibido o no terapia adyuvante previa con antraciclinas.

 

La técnica para evaluar la sobreexpresión del HER2 empleada para determinar la elegibilidad de los pacientes en los ensayos clínicos pivotales de monoterapia con trastuzumab y de trastuzumab más paclitaxel fue por tinción inmunohistoquímica para HER2 de material fijado de tumores de mama empleando los anticuerpos monoclonales murinos CB11 y 4D5. Los tejidos se fijaron en formalina o fijador de Bouin. Este ensayo clínico investigacional llevado a cabo en un laboratorio central empleaba una escala de 0 a 3+. Las pacientes clasificadas con tinción 2+ o 3+ fueron incluidas mientras que aquellas con 0 o 1+ fueron excluidas. Más del 70 % de las pacientes incluidas tenían sobreexpresión 3+. Los datos sugieren que los efectos beneficiosos fueron superiores entre las pacientes con mayores niveles de sobreexpresión de HER2 (3+).

 

La principal técnica utilizada para determinar la positividad de HER2 en los estudios pivotales con docetaxel, con o sin trastuzumab, fue la inmunohistoquímica. Una minoría de los pacientes fueron evaluados mediante hibridación in situ por fluorescencia (FISH). En este estudio, el 87 % de los pacientes incluidos eran IHC3+ y el 95 % de los pacientes era IHC3+ y/o FISH-positivo.

 

Dosificación semanal para cáncer de mama metastásico

 

Los resultados de eficacia provenientes de los estudios en monoterapia y en combinación se resumen en la Tabla 4:

 

Tabla 4               Resultados de eficacia de los ensayos de tratamiento de monoterapia y de combinación

 

Parámetro

Monoterapia

Tratamiento de combinación

 

Trastuzumab1

N=172

Trastuzumab y paclitaxel2

N=68

Paclitaxel2

N=77

Trastuzumab y docetaxel3

N=92

Docetaxel3

N=94

Tasa de respuesta (IC

95 %)

18 % (13-25)

49 % (36-61)

17 % (9-27)

61 % (50-71)

34 % (25-45)

Mediana de duración de la respuesta (meses) (IC

95 %)

9,1 (5,6-10,3)

8,3 (7,3-8,8)

4,6 (3,7-7,4)

11,7 (9,3-15,0)

5,7 (4,6-7,6)

Mediana de

TTP (meses) (IC

95 %)

3,2 (2,6-3,5)

7,1 (6,2-12,0)

3,0 (2,0-4,4)

11,7 (9,2-13,5)

6,1 (5,4-7,2)

Mediana de supervivencia (meses) (IC

95 %)

16,4 (12,3-ne)

24,8 (18,6-33,7)

17,9 (11,2-23,8)

31,2 (27,3-40,8)

22,74 (19,1-30,8)

TTP= time to progression (tiempo hasta progresión); “ne” indica que no pudo ser estimado o  que no se ha alcanzado aún.

1      Estudio H0649g: subgrupo de pacientes IHC3+

2      Estudio H0648g: subgrupo de pacientes IHC3+

3      Estudio M77001: grupo completo de análisis (por intención de tratamiento) resultados a 24 meses

 

Tratamiento de combinación con trastuzumab y anastrozol

Se ha estudiado trastuzumab en combinación con anastrozol como tratamiento de primera línea en pacientes posmenopáusicas con CMM, que sobreexpresan HER2 y con receptor hormonal positivo (es decir, para el receptor de estrógenos [ER] y/o el receptor de progesterona [PR]). La supervivencia libre de progresión fue del doble en el grupo de trastuzumab y anastrozol comparado con el grupo de anastrozol (4,8 meses frente a 2,4 meses). En el resto de los parámetros las mejorías observadas para la combinación fueron en la respuesta global (16,5 % frente a 6,7 %); tasa de beneficio clínico (42,7 frente a 27, 9 %) y en tiempo hasta progresión (4,8 meses frente a 2,4 meses). No se ha registrado ninguna diferencia en el tiempo hasta respuesta y en la duración de ésta, entre ambos grupos. La mediana de supervivencia global aumentó en 4,6 meses para los pacientes que recibían la combinación. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa, sin embargo más de la mitad de los pacientes que pertenecían al grupo que sólo recibía anastrozol pasaron a recibir el tratamiento que contenía trastuzumab tras la progresión de la enfermedad.

 

Dosificación cada tres semanas para cáncer de mama metastásico

Los resultados de eficacia procedentes de los estudios en monoterapia (no comparativos) y en combinación se resumen en la Tabla 5:

 

Tabla 5               Resultados de eficacia de los ensayos no comparativos de tratamiento de monoterapia y de combinación

 

Parámetro

Monoterapia

Tratamiento de combinación

 

Trastuzumab1

N=105

Trastuzumab2

N=72

Trastuzumab y paclitaxel3

N=32

Trastuzumab y docetaxel4

N=110

Tasa de respuesta

(IC 95 %)

24 % (15-35)

27 % (14-43)

59 % (41-76)

73 % (63-81)

Mediana de duración de respuesta (meses) (rango)

10,1 (2,8-35,6)

7,9 (2,1-18,8)

10,5 (1,8-21)

13,4 (2,1-55,1)

Mediana de TTP (meses) (IC 95 %)

3,4 (2,8-4,1)

7,7 (4,2-8,3)

12,2 (6,2-ne)

13,6 (11-16)

Mediana de supervivencia (meses) (IC 95 %)

ne

ne

ne

47,3 (32-ne)

TTP= time to progression (tiempo hasta progresión); “ne” indica que no pudo ser estimado o que no se ha alcanzado aún.

1      Estudio WO16229 dosis de inicio 8 mg/kg seguida de 6 mg/kg pauta cada 3 semanas

2      Estudio MO16982 dosis de inicio 6 mg/kg semanal × 3; seguida de 6 mg/kg pauta cada 3 semanas

3      Estudio BO15935

4      Estudio MO16419

 

Localizaciones de progresión

La frecuencia de la progresión en el hígado se redujo significativamente en pacientes tratados con la combinación de trastuzumab y paclitaxel en comparación con paclitaxel sólo (21, 8 % frente 45,7 %; p=0,004). Más pacientes tratados con trastuzumab y paclitaxel progresaron más en el sistema nervioso central que los tratados con paclitaxel solo (12,6 % frente 6,5 %; p=0,377).

 

Cáncer de mama precoz (tratamiento adyuvante)

 

El CMP se define como carcinoma invasivo, primario, no metastásico de mama.

 

Para el tratamiento adyuvante, trastuzumab se ha investigado en 4 grandes estudios multicéntricos, aleatorizados.

 

              El ensayo BO16348 fue diseñado para comparar un año y dos años de tratamiento de trastuzumab cada tres semanas en comparación con observación, en pacientes con CMP con HER2 positivo después de cirugía, quimioterapia establecida y radioterapia (si procede). Además, se realizó una comparación entre el tratamiento con trastuzumab de un año frente al tratamiento con trastuzumab de dos años. Los pacientes a los que se les asignó tratamiento con trastuzumab se les administró una dosis de inicio de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg cada tres semanas bien durante uno o dos años.

              Los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831, que comprenden un análisis conjunto, fueron diseñados para investigar la utilidad clínica de la combinación del tratamiento de trastuzumab con paclitaxel después de la quimioterapia AC. Además, en el estudio NCCTG N9831 también se investigó la adición secuencial de trastuzumab a quimioterapia AC→P en pacientes con CMP HER2 positivo después de cirugía.

              El estudio BCIRG 006 fue diseñado para investigar la combinación del tratamiento de trastuzumab con docetaxel tanto después de la quimioterapia AC o bien en combinación con docetaxel y carboplatino en pacientes con CMP HER2 positivo después de cirugía.

 

En el estudio HERA, el CMP se limitó a adenocarcinoma de mama invasivo, primario, operable, con ganglios axilares positivos o ganglios axilares negativos, si los tumores son de al menos 1 cm de diámetro.

 

En el análisis conjunto de los estudios NSABP-B31 y NCCTG N9831, el CMP se limitó a mujeres con cáncer de mama operable de alto riesgo, definido como HER2 positivo y ganglio linfático axilar positivo o HER2 positivo y ganglios linfático negativo con características de alto riesgo (tamaño del tumor > 1 cm y RE negativo o tamaño del tumor > 2 cm, independientemente del estado hormonal).

 

En el estudio BCIRG 006 HER2 positivo, el CMP se limitó a pacientes con ganglio linfático positivo o a pacientes con ganglio negativo de alto riesgo (se define como ganglio linfático envolvente negativo (pN0), y al menos uno de los siguientes factores: tamaño de tumor mayor de 2 cm, receptor negativo de estrógeno y progesterona, grado histológico y/o nuclear 2-3, o edad < 35 años).

 

Los resultados de eficacia del ensayo BO16348 tras una mediana de seguimiento de 12 meses* y 8 años** están resumidos en la Tabla 6:

 

Tabla 6       Resultados de eficacia del ensayo BO16348

 

 

Mediana de seguimiento

12 meses*

Mediana de seguimiento

8 años**

Parámetro

Observación

N=1.693

Trastuzumab

1 año

N=1.693

Observación

N=1.697***

Trastuzumab

1 año

N=1.702***

Supervivencia libre de enfermedad

              N.º de pacientes con acontecimiento

              N.º de pacientes sin acontecimiento

Valor de p frente a observación

Hazard Ratio frente a observación

 

 

 

219 (12,9 %)       127 (7,5 %)

 

 

1.474 (87,1 %)   1.566 (92,5 %)

 

 

< 0,0001

0,54

 

 

 

570 (33,6 %)      471 (27,7 %)

 

 

1.127 (66,4 %)   1.231 (72,3 %)

 

 

< 0,0001

0,76

Supervivencia libre de recaída

              N.º de pacientes con acontecimiento

              N.º de pacientes sin acontecimiento

Valor de p frente a observación

Hazard Ratio frente a observación

 

 

208 (12,3 %)       113 (6,7 %)

 

 

1.485 (87,7 %)   1.580 (93,3 %)

 

 

< 0,0001

0,51

 

 

506 (29,8 %)      399 (23,4 %)

 

 

1.191 (70,2 %)   1.303 (76,6 %)

 

 

< 0,0001

0,73

Supervivencia libre de enfermedad a distancia

              N.º de pacientes con acontecimiento

              N.º de pacientes sin acontecimiento

Valor de p frente a observación

Hazard Ratio frente a observación

 

 

 

184 (10,9 %)        99 (5,8 %)

 

 

1.508 (89,1 %)   1.594 (94,6 %)

 

 

< 0,0001

0,50

 

 

 

488 (28,8 %)      399 (23,4 %)

 

 

1.209 (71,2 %)   1.303 (76,6 %)

 

 

< 0,0001

0,76

Supervivencia global (muerte)

              N.º de pacientes con acontecimiento

              N.º de pacientes sin acontecimiento

Valor de p frente a observación

Hazard Ratio frente a observación

 

 

40 (2,4 %)          31 (1,8 %)

 

 

1.653 (97,6 %)   1.662 (98,2 %)

 

 

0,24

0,75

 

 

350 (20,6 %)      278 (16,3 %)

 

 

1.347 (79,4 %)   1.424 (83,7 %)

 

 

0,0005

0,76

*      La variable coprimaria de SLE de 1 año frente observación cumplió el límite estadístico predefinido

**    El análisis final (incluyendo el cruce de tratamiento del 52 % de los pacientes del grupo de observación al de trastuzumab)

***  Existe una discrepancia en el tamaño de la muestra global debido a un pequeño número de pacientes que fueron aleatorizados después de la fecha de corte para el análisis de la mediana de seguimiento a 12 meses

 

Los resultados de eficacia del análisis intermedio de eficacia cruzaron el límite estadístico preespecificado para la comparación de 1 año de trastuzumab frente observación. Después de una mediana de seguimiento de 12 meses, el hazard ratio (HR) para la supervivencia libre de enfermedad (SLE) fue de 0,54 % (IC 95 % 0,44-0,67) expresado en beneficio absoluto, en términos de supervivencia libre de enfermedad a 2 años, es de 7,6 puntos porcentuales (85,8 % frente 78,2 %) a favor del grupo de trastuzumab.

 

El análisis final se realizó después de una mediana de seguimiento de 8 años, y mostró que 1 año de tratamiento con trastuzumab está asociado con una reducción del riesgo del 24 % comparada con observación solo (HR=0,76, IC 95 % 0,67-0,86). Esto se traduce en un beneficio absoluto en términos de una tasa de supervivencia libre de enfermedad a 8 años de 6,4 puntos porcentuales a favor de 1 año de tratamiento con trastuzumab.

 

En este análisis final, la prolongación del tratamiento con trastuzumab a una duración de dos años no mostró beneficio adicional sobre el tratamiento a 1 año [HR de SLE en la población por intención de tratar (ITT) de 2 años frente a 1 año=0,99 (IC 95 %: 0,87; 1,13), valor de p=0,90 y HR de SG=0,98 (0,83-1,15); valor de p=0,78]. La tasa de disfunción cardíaca asintomática se incrementó en el grupo de 2 años de tratamiento (8,1 % frente a 4,6 % en el grupo de 1 año de tratamiento). Más pacientes experimentaron al menos un acontecimiento adverso de grado 3 o 4 en el grupo de 2 años de tratamiento (20,4 %) comparado con el grupo de 1 año de tratamiento (16,3 %).

 

En los estudios NSAPB B-31 y NCCTG N9831 trastuzumab fue administrado en combinación con paclitaxel, después de quimioterapia AC.

 

Doxorubicina y ciclofosfamida fueron administrados concomitantemente de la siguiente forma:

–        Doxorubicina por bolo intravenoso, en 60 mg/m² administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos.

–        Ciclofosfamida intravenoso en 600 mg/m² administrado en 30 minutos, cada 3 semanas durante 4 ciclos

 

Paclitaxel en combinación con trastuzumab, se administró de la siguiente manera:

              Paclitaxel intravenoso – 80 mg/m² como perfusión intravenosa continua, administrada cada semana durante 12 semanas.

o

–      Paclitaxel intravenoso – 175 mg/m² como perfusión intravenosa continua, administrada cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 1 de cada ciclo).

 

Los resultados de eficacia del análisis conjunto de los ensayos NSABP B-31 y NCCTG N9831 en el momento del análisis definitivo de SLE* están resumidos en la Tabla 7. La mediana de duración del seguimiento fue de 1,8 años para los pacientes en el grupo AC→ P y 2,0 años para pacientes en el grupo AC→PH.

 

Tabla 7     Resumen de los resultados de eficacia del análisis conjunto de los ensayos NSABP B-31 y NCCTG N9831 en el momento del análisis definitivo de SLE*:

 

Parámetro

AC→P (n=1.679)

AC→PH (n=1.672)

Hazard Ratio frente a AC→P (IC 95 %)

Valor de p

Supervivencia libre de enfermedad

N.º de pacientes con

acontecimiento (%)

261 (15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39; 0,59)

p < 0,0001

Recaídas a distancia N.º de pacientes con acontecimiento

193 (11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37; 0,60)

p < 0,0001

Muerte (acontecimiento de SG): N.º de pacientes con acontecimiento

92 (5,5)

62 (3,7)

0,67 (0,48; 0,92)

p=0,014**

A: doxorubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab

*              En la mediana de duración del seguimiento de 1,8 años para los pacientes en el grupo de AC→P y 2,0 años para los pacientes en el grupo AC→PH

**    El valor de p para la SG no cruzó el límite estadístico preespecificado para la comparativa de AC→PH frente a AC→P

 

Para la variable primaria, SLE, la adición de trastuzumab a paclitaxel dio lugar a un descenso del 52 % del riesgo de recaídas de la enfermedad. El hazard ratio se traduce en un beneficio absoluto, en términos de tasa de supervivencia libre de enfermedad a 3 años, de 11,8 % (87,2 % frente 75,4 %) en el grupo AC→PH (trastuzumab). En el momento de la actualización de los datos de seguridad después de una mediana de 3,5 a 3,8 años de seguimiento, un análisis de la SLE reconfirma la magnitud del beneficio mostrado en el análisis definitivo de la SLE. A pesar del cruce a trastuzumab en el grupo control, la adición de trastuzumab a la quimioterapia con paclitaxel dio lugar a una disminución del 52 % en el riesgo de recurrencia de la enfermedad. La adición de trastuzumab a la quimioterapia con paclitaxel también dio lugar a una disminución del 37 % en el riesgo de muerte.

 

El análisis final planificado anticipadamente de SG del análisis conjunto de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831 se realizó cuando habían ocurrido 707 muertes (mediana de seguimiento de 8,3 años en el grupo AC→PH). El tratamiento con AC→PH resultó en una mejora estadísticamente significativa en SG comparada con AC→P (HR estratificado = 0,64; 95 % IC [0,55, 0,74]; valor de p log-rank < 0,0001). A los 8 años, se estimó una tasa de supervivencia de 86,9 % en el grupo AC→PH y 79,4 % en el grupo AC→P, con un beneficio absoluto de 7,4 % (IC 95 % 4,9 %, 10,0 %).

 

Los resultados finales de SG del análisis conjunto de los estudios NSABP B-31 y NCCTG N9831 se resumen en la Tabla 8 de abajo:

 

Tabla 8               Análisis final de la supervivencia global del análisis conjunto de los ensayos NSABP B-31 y NCCTG N9831

 

Parámetro

AC→P (N=2.032)

AC→PH (N=2.031)

Valor de p- frente a AC→P

Hazard

Ratio frente a AC→P (IC

95 %)

Muerte (acontecimiento de

SG):

N.º de pacientes con acontecimiento (%)

418 (20,6 %)

289 (14,2 %)

< 0,0001

0,64 (0,55;

0,74)

A: doxorubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; H: trastuzumab

 

El análisis de SLE se realizó también en el análisis final de SG del análisis conjunto de los ensayos NSABP B-31 y NCCTG N9831. Los resultados del análisis de SLE actualizados (HR estratificado =0,61; IC 95 % [0,54, 0,69]) mostraron un beneficio de SLE similar comparado con el análisis de SLE primario definitivo, a pesar de que el 24,8 % de los pacientes en el grupo AC→P pasaron a recibir trastuzumab. A los 8 años, se estimó una tasa de supervivencia libre de enfermedad del 77,2 % (IC 95 %: 75,4, 79,1) en el grupo de AC→PH, con un beneficio absoluto del 11,8 % comparado con el grupo AC→P.

 

En el estudio BCIRG 006, trastuzumab fue administrado tanto en combinación con docetaxel, después de la quimioterapia AC (AC→DH) como en combinación con docetaxel y carboplatino (DCarbH).

 

Docetaxel fue administrado de la siguiente forma:

              Docetaxel intravenoso – 100 mg/m² como perfusión intravenosa durante 1 hora, administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos (día 2 del primer ciclo de docetaxel, a continuación día 1 de cada ciclo posterior).

o

              Docetaxel intravenoso – 75 mg/m² como perfusión intravenosa durante 1 hora, administrado cada 3 semanas durante 6 ciclos (día 2 del ciclo 1, a continuación día 1 de cada ciclo posterior) que fue seguido de:

–       Carboplatino –AUC = 6 mg/ml/min administrado como perfusión intravenosa durante 30-60 minutos repetido cada 3 semanas durante un total de 6 ciclos.

 

Se administró trastuzumab semanalmente con quimioterapia y cada 3 semanas después durante un total de 52 semanas.

 

Los resultados de eficacia procedentes de BCIRG 006 están resumidos en las Tablas 9 y 10. La mediana de duración del seguimiento fue 2,9 años en el grupo de AC→D y 3,0 años mediana de duración en cada uno de los grupos AC→DH y DCarbH.

 

Tabla 9        Esquema de los análisis de eficacia de BCIRG 006 AC→D frente a AC→DH

 

Parámetro

AC→D (n=1.073)

AC→DH (n=1.074)

Hazard Ratio frente a AC→D (IC 95 %)

Valor de p

Supervivencia libre de enfermedad

N.º de pacientes con acontecimiento

195

134

0,61 (0,49; 0,77)

p < 0,0001

Recaídas a distancia N.º de pacientes con acontecimiento

144

95

0,59 (0,46; 0,77)

p < 0,0001

Muerte (acontecimiento de

SG)

N.º de pacientes con acontecimiento

80

49

0,58 (0,40; 0,83)

p=0,0024

AC→D = doxorubicina más ciclofosfamida, seguido de docetaxel; AC→DH = doxorubicina más ciclofosfamida, seguido de docetaxel más trastuzumab; IC = intervalo de confianza

 

Tabla 10      Esquema de los análisis de eficacia de BCIRG 006 AC→D frente DCarbH

 

Parámetro

AC→D (n=1.073)

DCarbH (n=1.074)

Hazard Ratio frente a AC→D (IC 95 %)

Valor de p

Supervivencia libre de enfermedad

N.º de pacientes con

acontecimiento

195

145

0,67 (0,54; 0,83)

p=0,0003

Recaídas a distancia N.º de pacientes con acontecimiento

144

103

0,65 (0,50; 0,84)

p=0,0008

Muerte (acontecimiento de SG) N.º de pacientes con acontecimiento

80

56

0,66 (0,47; 0,93)

p=0,0182

AC→D = doxorubicina más ciclofosfamida, seguido de docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatino y trastuzumab; IC = intervalo de confianza

 

En el estudio BCIRG 006, para el objetivo primario, SLE, el hazard ratio se traduce en un beneficio absoluto, en términos de tasa de supervivencia libre de enfermedad a 3 años, de 5,8 % (86,7 % frente 80,9 %) en el grupo AC→DH (trastuzumab) y de 4,6 % (85,5 % frente 80,9 %) en el grupo de DcarbH (trastuzumab) comparado con AC→D.

 

En el estudio BCIRG 006, 213/1075 pacientes en el grupo DCarbH (TCH), 221/1.074 pacientes en el grupo AC→DH (AC→TH) y 217/1073 en el grupo AC→D (AC→T) tuvieron un status en la escala de Karnofsky de ≤ 90 (bien 80 o 90). No se observó beneficio en la SLE en el subgrupo de pacientes (Hazard ratio = 1,16, IC 95 % [0,73-1,83] para DCarbH (TCH) frente AC→D (AC→T); Hazard ratio 0,97, IC 95 % [0,60-1,55] para AC→DH (AC→TH) frente AC→D).

 

Además, se llevó a cabo un análisis exploratorio poshoc de los datos del análisis conjunto (AC) de los ensayos clínicos NSABP B-31/NCCTG N9831* y BCIRG006 combinando los eventos de SLE y los acontecimientos cardíacos sintomáticos y se resume en la Tabla 11:

 

Tabla 11               Resultados del análisis exploratorio poshoc del análisis conjunto de los ensayos clínicos NSABP B-31/NCCTG N9831 y BCIRG006 combinando eventos de SLE y acontecimientos cardíacos sintomáticos

 

 

AC→PH (frente a AC→P) (NSABP B-31 y NCCTG N9831)*

AC→DH (frente a AC→D) (BCIRG 006)

DCarbH (frente a AC→D) (BCIRG 006)

Análisis primario de eficacia Hazard ratios de SLE (IC 95 %) Valor de p

0,48 (0,39; 0,59) p < 0,0001

0,61 (0,49; 0,77) p < 0,0001

0,67 (0,54, 0,83) p=0,0003

Análisis de eficacia del seguimiento a largo plazo** Hazard ratios de SLE (IC 95 %) Valor de p

0,61 (0,54; 0,69) p < 0,0001

0,72 (0,61; 0,85) p < 0,0001

0,77 (0,65; 0,90) p=0,0011

Análisis exploratorio poshoc con SLE y efectos sintomáticos cardíacos

Seguimiento a largo plazo** Hazard ratios (IC 95 %)

0,67 (0,60; 0,75)

0,77 (0,66; 0,90)

0,77 (0,66; 0,90)

A: doxorubicina; C: ciclofosfamida; P: paclitaxel; D: docetaxel; Carb: carboplatino; H: trastuzumab,

IC = intervalo de confianza

*              En el momento del análisis definitivo de SLE. La mediana de duración del seguimiento fue de 1,8 años en el grupo de AC→P y 2,0 años en el grupo AC→PH

**    La mediana de duración del seguimiento a largo plazo para el análisis conjunto de los ensayos clínicos fue 8,3 años (rango: 0,1 a 12,1) para el grupo AC→PH y 7,9 años (rango: 0,0 a 12,2) para el grupo AC→P; la mediana de duración del seguimiento a largo plazo para el estudio BCIRG 006 fue 10,3 años tanto en el grupo AC→D (rango: 0,0 a 12,6) como en el grupo DCarbH (rango: 0,0 a 13,1), y fue 10,4 años (rango: 0,0 a 12,7) en el grupo AC→DH

 

Cáncer de mama precoz (tratamiento neoadyuvante-adyuvante)

 

Hasta el momento, no hay resultados disponibles que comparen la eficacia de trastuzumab administrado con quimioterapia en el tratamiento adyuvante con la eficacia obtenida en el tratamiento neoadyuvante/adyuvante.

 

En el tratamiento neoadyuvante-adyuvante, en el ensayo MO16432, ensayo multicéntrico aleatorizado, que fue diseñado para investigar la eficacia clínica de la administración simultánea de trastuzumab con quimioterapia neoadyuvante, que incluye antraciclinas y taxanos, seguido de trastuzumab en adyuvancia, hasta una duración total de 1 año de tratamiento. En el estudio se reclutó a pacientes con un diagnóstico reciente de cáncer de mama localmente avanzado (estadio III) o CMP inflamatorio. Los pacientes con tumores HER2+ se aleatorizaron para recibir quimioterapia neoadyuvante simultáneamente con trastuzumab neoadyuvante-adyuvante o quimioterapia neoadyuvante sola.

 

En el estudio MO16432, se administró trastuzumab (8 mg/kg de dosis de inicio, seguido de 6 mg/kg de mantenimiento cada 3 semanas) simultáneamente con 10 ciclos de quimioterapia neoadyuvante tal como sigue:

              Doxorubicina 60 mg/m² y paclitaxel 150 mg/m², administrado cada 3 semanas durante 3 ciclos, seguido de

–        Paclitaxel 175 mg/m² administrado cada 3 semanas durante 4 ciclos, seguido de

–        CMF el 1.er y 8.º día de cada 4 semanas durante 3 ciclos, el cual fue seguido después de cirugía de

–       Ciclos adicionales de trastuzumab en adyuvancia (hasta completar 1 año de tratamiento).

 

Los resultados de eficacia del ensayo MO16432 se resumen en la Tabla 12. La duración mediana del seguimiento el grupo de trastuzumab fue 3,8 años.

 

Tabla 12      Resultados de eficacia del MO16432

 

Parámetro

Quimio + Trastuzumab

(n=115)

Solo quimio

(n=116)

 

Supervivencia libre de eventos

N.º de pacientes con acontecimiento

46

59

Hazard Ratio (IC 95 %)

0,65 (0,44; 0,96)

p=0,0275

Total de respuesta patológica completa* (IC 95 %)

40 % (31,0; 49,6)

20,7 % (13,7; 29,2)

p=0,0014

Supervivencia global N.º de pacientes con acontecimiento

22

33

Hazard Ratio (IC 95 %)

0,59 (0,35; 1,02)

p=0,0555

*      Definida como la ausencia de cualquier tipo de cáncer invasivo, tanto en mama como en ganglios axilares.

 

Se estimó un beneficio absoluto de 13 puntos porcentuales a favor del grupo de trastuzumab en términos de tasa de supervivencia libre de eventos a los tres años (65 % frente 52 %).

 

Cáncer gástrico metastásico

 

Trastuzumab se ha estudiado en el ensayo ToGA (BO18255) de Fase III, aleatorizado, abierto, en combinación con quimioterapia frente a quimioterapia sola.

 

La quimioterapia se administró de la siguiente manera:

 

              Capecitabina – 1.000 mg/m² diarios, por vía oral 2 veces al día durante 14 días, cada 3 semanas durante 6 ciclos (desde la noche del día 1 a la mañana del día 15 de cada ciclo)

o

–      5 fluoracilo intravenoso – 800 mg/m²/día, en perfusión intravenosa continua durante 5 días, cada 3 semanas durante 6 ciclos (del día 1 al 5 día de cada ciclo).

 

Cualquiera de los tratamientos anteriores se administró junto con:

 

–        Cisplatino – 80 mg/m² cada 3 semanas durante 6 ciclos el primer día de cada ciclo.

 

Los resultados de eficacia del ensayo BO18255, se resumen en la Tabla 13:

 

Tabla 13      Resultados de eficacia del BO18225

 

Parámetro

FP N=290

FP + H N=294

HR (IC 95 %)

Valor de p

Mediana de supervivencia global (meses)

11,1

13,8

0,74 (0,60-

0,91)

0,0046

Mediana de supervivencia libre de progresión (meses)

5,5

6,7

0,71 (0,59-

0,85)

0,0002

Mediana del tiempo hasta progresión de la enfermedad

(meses)

5,6

7,1

0,70 (0,58-

0,85)

0,0003

Tasa de respuesta global (%)

34,5 %

47,3 %

1,70a (1,22;

2,38)

0,0017

Mediana de duración de respuesta (meses)

4,8

6,9

0,54 (0,40-

0,73)

< 0,0001

FP+H: Fluoropirimidina/cisplatino + Trastuzumab

FP: Fluoropirimidina/cisplatino

a       Odds ratio

 

Los pacientes que fueron reclutados en el ensayo, que no habían sido tratados previamente para el adenocarcinoma de estómago o unión gastroesofágica HER2 positivo, localmente avanzado o recurrente y/o metastásico e inoperable, no eran susceptibles de tratamiento curativo. La variable principal de eficacia fue supervivencia global, definida como, el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de fallecimiento, por cualquier causa. En el momento del análisis, un total de 349 pacientes aleatorizados habían fallecido: 182 pacientes (62,8 %) en el grupo control y 167 pacientes (56,8 %) en el grupo de tratamiento. La mayoría de los fallecimientos fueron debidos a eventos relacionados con el cáncer subyacente.

 

Posteriores análisis por subgrupos, indican que el efecto positivo del tratamiento está limitado a aquellos tumores diana con mayores niveles de proteína HER2 (IHQ 2+/FIS+ o IHQ 3+). La mediana de supervivencia global para el grupo con alta expresión de HER2 fue de 11,8 meses frente a 16 meses, HR 0,65 (IC 95 % 0,51-0,83) y la mediana de Supervivencia Libre de Progresión fue 5,5 meses frente a 7,6 meses, HR 0,64 (IC 95 % 0,51-0,79) para FP frente a FP+H, respectivamente. Para la supervivencia global, el HR fue de 0,75 (IC 95 % 0,51-1,11) en el grupo de IHQ2+/FISH+ y de 0,58 (IC 95 % 0,41-0,81) en el grupo de IHQ3+/FISH+.

 

En un análisis exploratorio por subgrupos llevado a cabo en el ensayo ToGA (BO18255) no se observó un beneficio aparente en la supervivencia global, con la adición de trastuzumab en pacientes con ECOG PS 2 en el estado basal [HR 0,96 (IC 95 % 0,51-1,79)], no medible [HR 1,78 (IC 95 % 0,87-3,66)] y con enfermedad localmente avanzada [HR 1,20 (IC 95 % 0,29-4,97)].

 

Población pediátrica

 

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con el medicamento de referencia que contiene trastuzumab en todos los grupos de la población pediátrica para cáncer de mama y cáncer gástrico (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Menu  5.2 - Propiedades farmacocinéticas de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

La farmacocinética de trastuzumab se evaluó en un análisis de un modelo farmacocinético poblacional utilizando un conjunto de datos de 1.582 sujetos, incluyendo pacientes con CMM, CMP, CGA HER2 positivo u otros tipos de tumor y voluntarios sanos, en 18 ensayos clínicos Fase I, II y III donde recibieron trastuzumab i.v. Un modelo bicompartimental con eliminación lineal paralela y no lineal    desde el compartimiento central describió el perfil de trastuzumab concentración-tiempo. Debido a la eliminación no lineal, el aclaramiento total aumentó con la disminución de la concentración. Por lo tanto, no se puede deducir un valor constante de la semivida de trastuzumab. El t1/2 disminuye con la disminución de las concentraciones dentro de un intervalo de dosis (ver Tabla 16).

Pacientes con CMM y CMP tuvieron parámetros farmacocinéticos (ej. aclaramiento [Cl], volumen del compartimento central [Vc]) y valores de exposición en el estado estacionario (Cmin, Cmaxy AUC) similares a los obtenidos en la población predictora. El aclaramiento lineal fue de 0,136 l/día para CMM, 0,112 l/día para CMP y 0,176 l/día para CGA. Los valores de los parámetros de eliminación no lineal fueron 8,81 mg/día para la tasa de eliminación máxima (Vmax) y 8,92 mcg/ml para la constante de Michaelis-Menten (Km) para los pacientes con CMM, CMP y CGA. El volumen del compartimento central fue de 2,62 l para los pacientes con CMM y CMP y de 3,63 l para pacientes con CGA. En el modelo farmacocinético poblacional final, además del tipo de tumor primario, el peso corporal y la aspartato aminotransferasa y albúmina séricas fueron identificadas como covariables estadísticamente significativas que afectaban a la exposición a trastuzumab. Sin embargo, la magnitud del efecto de estas covariables en la exposición a trastuzumab indica que no es probable que estas covariables tengan un efecto clínicamente significativo en las concentraciones de trastuzumab.

 

Los valores de exposición PK de la población predictora (mediana con percentiles 5-95) y los valores de los parámetros PK a concentraciones clínicamente relevantes (Cmax y Cmin) para los pacientes con CMM, CMP y CGA tratados con los pautas posológicas semanal y cada 3 semanas autorizados se muestran a continuación en la Tabla 14 (ciclo 1), Tabla 15 (estado estacionario) y Tabla 16 (parámetros PK).

 

Tabla 14      Valores de exposición PK del Ciclo 1 de la población predictora (mediana con percentiles 5-95) para pautas posológicas de fortrastuzumab i.v. en pacientes con CMM, CMP y CGA

 

Pauta

Tipo de tumor primario

N

Cmin

(mcg/ml)

Cmax

(mcg/ml)

AUC0-21 días

(mcg día/ml)

8 mg/kg + 6 mg/kg cada

3 semanas

CMM

805

28,7 (2,9-46,3)

182 (134-280)

1.376 (728-1.998)

CMP

390

30,9 (18,7-45,5)

176 (127-227)

1.390 (1.039-1.895)

CGA

274

23,1 (6,1-50,3)

132 (84,2-225)

1.109 (588-1.938)

4 mg/kg + 2 mg/kg cada semana

CMM

805

37,4 (8,7-58.9)

76,5 (49,4-114)

1.073 (597-1.584)

CMP

390

38,9 (25,3-58.8)

76,0 (54,7-104)

1.074 (783-1.502)

 

Tabla 15      Valores de exposición PK en estado estacionario de la población predictora (mediana con percentiles 5-95) para pautas posológicas de trastuzumab i.v. en pacientes con CMM, CMP y CGA

 

Pauta

Tipo de tumor primario

N

Cmin, ee*

(mcg/ml)

Cmax, ee**

(mcg/ml)

AUCee, 0–21 días

(mcg día/ml)

Tiempo para el estado estacionari o*** (semana)

8 mg/kg +

6 mg/kg cada

3 semanas

CMM

805

44,2 (1,8-85,4)

179 (123-266)

1.736 (618-2.756)

12

CMP

390

53,8 (28,7-85,8)

184 (134-247)

1.927 (1.332-2.771)

15

CGA

274

32,9 (6,1-88,9)

131 (72,5-251)

1.338 (557-2.875)

9

4 mg/kg +

2 mg/kg cada semana

CMM

805

63,1 (11,7-107)

107 (54,2-164)

1.710 (581-2.715)

12

CMP

390

72,6 (46-109)

115 (82,6-160)

1.893 (1.309-2.734)

14

*      Cmin, ee – Cmin en estado estacionario

**    Cmax, ee = Cmax en estado estacionario

***  tiempo hasta el 90 % del estado estacionario

 

Tabla 16      Valores de los parámetros PK en el estado estacionario de la población predictora para pautas posológicas de trastuzumab i.v. en pacientes con CMM, CMP y CGA

 

Pauta

Tipo de tumor primario

N

Rango total de CI de Cmax, ee a Cmin, ee (l/día)

Rango de t1/2 de Cmax, ee a

Cmin, ee (día)

8 mg/kg + 6 mg/kg cada 3 semanas

CMM

805

0,183-0,302

15,1-23,3

CMP

390

0,158-0,253

17,5-26,6

CGA

274

0,189-0,337

12,6-20,6

4 mg/kg + 2 mg/kg cada semana

CMM

805

0,213-0,259

17,2-20,4

CMP

390

0,184-0,221

19,7-23,2

 

Lavado de trastuzumab

El periodo de lavado de trastuzumab se valoró tras la administración intravenosa semanal o cada 3 semanas utilizando el modelo farmacocinético poblacional. Los resultados de estas simulaciones indican que al menos el 95 % de los pacientes alcanzarán concentraciones que son < 1 µg/ml (aproximadamente 3 % de Cmin, ee, de la población predictora, o alrededor del 97 % del lavado) en 7 meses.

 

HER2 ECD circulante (Shed)

El análisis exploratorio de las covariables con información en sólo un subconjunto de pacientes indicó que los pacientes con mayor nivel de HER2-ECD circulante tuvieron un aclaramiento no lineal más rápido (menor Km) (P < 0,001). Había una correlación entre el antígeno circulante y los niveles de SGOT/AST; parte del impacto del antígeno circulante en el aclaramiento se puede explicar por los niveles de SGOT/AST.

 

Se observó que los niveles basales de HER2 -ECD (shed) en pacientes con CGM eran comparables a los de los pacientes de CMM y CMP y y no se observó ningún efecto aparente sobre el aclaramiento de trastuzumab.

Menu  5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

No existió evidencia de toxicidad aguda o asociada a dosis múltiples en estudios de hasta 6 meses o en toxicidad reproductiva en teratología, fertilidad en hembras o en estudios de toxicidad gestacional tardía/transferencia placentaria. Trastuzumab no es genotóxico.

 

No se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial carcinogénico de trastuzumab o para determinar sus efectos sobre la fertilidad en machos.

 

Menu  6. - DATOS FARMACÉUTICOS

Menu  6.1 - Lista de excipientes de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

L-histidina hidrocloruro

L-histidina

Sorbitol (E420)

Macrogol 3350

Ácido clorhídrico (para ajuste de pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)

Menu  6.2 - Incompatibilidades de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

Este medicamento no debe mezclarse o diluirse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

 

No deben usarse soluciones de glucosa para dilución, ya que causa agregación de la proteína.

Menu  6.3 - Período de validez de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

4 años.

 

Tras la reconstitución con agua estéril para preparación inyectable, la solución reconstituida es física y químicamente estable durante 48 horas a 2 °C-8 °C. La solución reconstituida restante debe descartarse.

 

Las soluciones de Ogivri para perfusión intravenosa son física y químicamente estables en bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contengan una solución inyectable de 9 mg/ml (0,9 %) de cloruro sódico durante 24 horas a temperaturas que no excedan los 30 °C.

 

Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución para perfusión de Ogivri deben ser utilizadas inmediatamente. El producto no está previsto para su conservación tras la reconstitución y la dilución a menos que esto tenga lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo de conservación hasta el uso y las condiciones de dicha conservación serán responsabilidad del usuario.

Menu  6.4 - Precauciones especiales de conservación de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

 

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

Menu  6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

Ogivri 150 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

Un vial de 15 ml de vidrio transparente de tipo I con tapón de goma butílica laminada con una película de fluoro-resina contiene 150 mg de trastuzumab.

 

Cada caja contiene un vial.

 

Ogivri 420 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

Un vial de 50 ml de vidrio transparente de tipo I con tapón de goma butílica laminada con una película de fluoro-resina contiene 420 mg de trastuzumab.

 

Cada envase contiene un vial.

Menu  6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de OGIVRI 420 mg Polvo concentrado para sol. para perfus.

 

Ogivri se debe manejar cuidadosamente durante la reconstitución. Si se produce espuma excesiva durante la reconstitución o se agita la solución reconstituida puede causar problemas con la cantidad de Ogivri que se pueda extraer del vial.

 

La solución reconstituida no se debe congelar.

 

Ogivri 150 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

Se debe utilizar una técnica aséptica apropiada. Cada vial de 150 ml de Ogivri se reconstituye con 7,2 ml de agua estéril para preparaciones inyectables (no suministrada en el envase). Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución. Esto produce una solución de 7,4 ml para dosis única que contiene 21 mg/ml de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,0. Una sobrecarga de volumen del 4 % permite que la dosis de 150 mg reflejada en la etiqueta pueda ser extraída de cada vial.

 

Ogivri 420 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

 

Cada vial de 420 mg de Ogivri se reconstituye con 20 ml de agua estéril para preparaciones inyectables (no suministrada en el envase). Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución. Esto produce una solución de 21 ml para dosis única que contiene 21 mg/ml de trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,0. Una sobrecarga de volumen del 4,8 % permite que la dosis de 420 mg reflejada en la etiqueta pueda ser extraída de cada vial.

 

Vial de Ogivri

 

Volumen de agua estéril para inyecciones

 

Concentración final

vial de 150 mg

+

7,2 ml

=

21 mg/ml

vial de 420 mg

+

20 ml

=

21 mg/ml

 

Instrucciones para la reconstitución

 

  1. Con una jeringa estéril, inyecte lentamente el volumen adecuado (como se indica arriba) de agua estéril para preparación inyectable en el vial que contiene el Ogivri liofilizado, dirigiendo el flujo hacia el liofilizado.
  2. Mueva el vial en círculos con suavidad para ayudar la reconstitución. ¡NO LO AGITE!

 

La formación de una ligera espuma tras la reconstitución es usual. Deje el vial en reposo durante aproximadamente 5 minutos. El Ogivri reconstituido es una solución transparente de incolora a amarillo pálido y debe estar esencialmente exenta de partículas visibles.

 

Se determinará el volumen de solución requerida:

 

  • En función de la dosis inicial de 4 mg de trastuzumab/kg de peso o dosis semanales subsiguientes de 2 mg de trastuzumab/kg de peso:

 

 

  • Se determinará el volumen de solución requerida en función de la dosis inicial de 8 mg de trastuzumab/kg de peso o dosis cada 3 semanas de 6 mg de trastuzumab/kg de peso:

 

 

La cantidad apropiada de solución se debe extraer del vial y añadirse a una bolsa de perfusión que contenga una solución inyectable de 250 ml de cloruro sódico, 9 mg/ml (0,9 %). No se deben emplear soluciones de glucosa (ver sección 6.2). La bolsa debe invertirse suavemente para mezclar la solución y evitar la formación de espuma. Una vez que se prepara la perfusión, se la debe administrar de inmediato. Si se diluye asépticamente, se puede conservar durante 24 horas (no conservar a una temperatura superior a 30 °C).

 

Antes de su administración, los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y decoloración.

 

Ogivri es un producto de un solo uso, ya que no contiene conservantes.

 

No se han observado incompatibilidades entre Ogivri y bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Menu  7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Biosimilar Collaborations Ireland Limited

Unit 35/36

Grange Parade,

Baldoyle Industrial Estate,

Dublín 13

DUBLÍN

Irlanda

D13 R20R 

Menu  8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

 

EU/1/18/1341/001

EU/1/18/1341/002

Menu  9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

 

Fecha de la primera autorización: 12 diciembre 2018

Fecha de la última renovación: 4 agosto 2023

Menu  10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

 

  10/2021

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

13/01/2024