LYUMJEV 100 unidades/ml SOLUCION INYECTABLE EN VIAL   

Cada ml contiene 100 unidades de insulina lispro* (equivalentes a 3,5 mg).

Lyumjev 100 unidades/ml solución inyectable en vial

Cada vial contiene 1.000 unidades de insulina lispro en 10 ml de solución.

Lyumjev 100 unidades/ml solución inyectable en cartucho

Cada cartucho contiene 300 unidades de insulina lispro en 3 ml de solución.

Lyumjev 100 unidades/ml KwikPen solución inyectable en pluma precargada

Lyumjev 100 unidades/ml Tempo Pen solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 300 unidades de insulina lispro en 3 ml de solución.

Cada pluma precargada administra de 1 a 60 unidades en incrementos de 1 unidad en una única    inyección.

Lyumjev 100 unidades/ml Junior KwikPen solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 300 unidades de insulina lispro en 3 ml de solución.

Cada Junior KwikPen administra de 0,5 a 30 unidades en incrementos de 0,5 unidades en una única  inyección.

*producida en E. coli por tecnología de ADN recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable.

Solución transparente, incolora, acuosa.

Tratamiento de la diabetes mellitus en adultos, adolescentes y niños a partir de 1 año de edad.

Hipoglucemia.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Hipoglucemia

La hipoglucemia es la reacción adversa más frecuente del tratamiento con insulina. El tiempo de aparición de la hipoglucemia suele reflejar el perfil de tiempo-acción de las formulaciones de insulina administradas. Debido al inicio de acción más temprano de Lyumjev, tras la inyección/perfusión la hipoglucemia se puede producir antes que con otras insulinas prandiales (ver sección 5.1).

La hipoglucemia puede producirse repentinamente y los síntomas pueden ser diferentes para cada persona y cambiar con el tiempo en la misma persona. La hipoglucemia grave puede producir convulsiones, conducir a un estado de inconsciencia, poner en riesgo su vida o producir la muerte. Los síntomas de alarma de la hipoglucemia pueden ser menos pronunciados en pacientes con diabetes de larga duración.

Hiperglucemia

El uso de dosis inadecuadas o interrupción del tratamiento puede conducir a una hiperglucemia y cetoacidosis diabética; estas situaciones son potencialmente mortales.

Se debe formar a los pacientes para que reconozcan los signos y síntomas de la cetoacidosis y para que busquen ayuda de forma inmediata cuando haya sospecha de cetoacidosis.

Técnica de inyección

Se debe enseñar a los pacientes a realizar una rotación continua del punto de inyección para reducir el riesgo de sufrir lipodistrofia y amiloidosis cutánea. Hay un posible riesgo de retraso de la absorción de insulina y empeoramiento del control de la glucemia tras las inyecciones de insulina en puntos con estas reacciones. Se ha notificado que un cambio repentino en el punto de inyección en una zona no afectada produce hipoglucemia. Se recomienda vigilar la glucosa en sangre después de cambiar el punto de inyección y podrá considerarse el ajuste de las medicaciones antidiabéticas.

Requerimientos de insulina y ajustes de dosis

Los cambios de insulina, la concentración de insulina, fabricante, tipo o método de administración pueden afectar al control glucémico y predisponer a una hipoglucemia o hiperglucemia. Estos cambios se deben realizar con precaución bajo una estricta supervisión médica y se debe aumentar la frecuencia de los controles glucémicos. En pacientes con diabetes tipo 2, puede ser necesario realizar ajustes de dosis en el tratamiento antidiabético concomitante (ver secciones 4.2 y 4.5).

En pacientes con insuficiencia renal o hepática se debe intensificar el control glucémico y ajustar individualmente la dosis (ver sección 4.2).

Los requerimientos de insulina pueden aumentar durante una enfermedad o por alteraciones emocionales.

También puede ser necesario un ajuste de la dosis si los pacientes aumentan su actividad física o modifican su dieta habitual. El ejercicio físico realizado inmediatamente después de las comidas puede aumentar el riesgo de hipoglucemia.

Hiperglucemia y cetoacidosis debido al mal funcionamiento del dispositivo de la bomba de insulina

Un mal funcionamiento de la bomba de insulina o del equipo de perfusión de insulina puede conducir rápidamente a hiperglucemia y cetoacidosis. Es necesario identificar de forma precoz y corregir rápidamente la causa de la hiperglucemia o la cetosis. Puede ser necesario administrar temporalmente Lyumjev mediante inyecciones subcutáneas.

Combinación de tiazolidinadionas (TZD) e insulinas

Las TZD pueden producir retención de líquidos relacionada con la dosis, especialmente cuando se utiliza en combinación con insulina. La retención de líquidos puede producir o exacerbar una insuficiencia cardiaca. Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de insuficiencia cardiaca en los pacientes en tratamiento con insulina y una TZD. Si se desarrolla insuficiencia cardiaca, considere la interrupción de la TZD.

Hipersensibilidad y reacciones alérgicas

Puede presentarse alergia grave, potencialmente mortal, generalizada, incluida la anafilaxia con el tratamiento con insulinas como Lyumjev. Si se producen reacciones de hipersensibilidad, interrumpa el tratamiento con Lyumjev.

Errores de medicación

Lyumjev no debe ser utilizado por pacientes con discapacidad visual sin la ayuda de una persona entrenada.

Se debe indicar a los pacientes que revisen siempre la etiqueta de la insulina antes de cada inyección para evitar errores de medicación entre Lyumjev y otras insulinas.

Los pacientes siempre deben utilizar una nueva aguja para cada inyección para prevenir infecciones y la obstrucción de las agujas. En el caso de una obstrucción de la aguja se debe reemplazar con una aguja nueva.

Tempo Pen

La pluma Tempo Pen contiene un imán (ver sección 6.5) que puede interferir con las funciones de un producto sanitario implantable electrónico, como un marcapasos. El campo magnético se extiende hasta aproximadamente 1,5 cm.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina: medicamentos antidiabéticos (orales o inyectables), salicilatos, sulfonamidas, ciertos antidepresivos (inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina), inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II, o análogos de la somatostatina.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina: anticonceptivos orales, corticosteroides, hormonas tiroideas, danazol, simpaticomiméticos, diuréticos, u hormona de crecimiento.

El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucemiante de Lyumjev. El consumo de grandes cantidades de etanol de forma concomitante con el uso de insulina puede conducir a una hipoglucemia grave.

Los agentes betabloqueantes pueden atenuar los signos y síntomas de hipoglucemia.

Las TZD pueden producir retención de líquidos relacionada con la dosis, especialmente cuando se utilizan en combinación con insulina, y exacerbar una insuficiencia cardiaca (ver sección 4.4).

Embarazo

Existen un elevado número de datos en mujeres embarazadas (datos en más de 1000 embarazos) que indican que insulina lispro no produce malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal. Se puede utilizar Lyumjev durante el embarazo en aquellos casos en los que esté clínicamente indicado.

Es esencial mantener un buen control de las pacientes diabéticas tratadas con insulina (diabetes insulino-dependiente o diabetes gestacional), a lo largo de todo el embarazo. Los requerimientos de insulina habitualmente disminuyen durante el primer trimestre y se incrementan durante el segundo y tercer trimestre. Generalmente tras el parto los requerimientos de insulina vuelven rápidamente a valores previos al embarazo. Debe aconsejarse a las pacientes con diabetes que informen a su médico si están embarazadas o planean quedarse embarazadas. Una cuidadosa monitorización del control glucémico es esencial en las pacientes embarazadas con diabetes.

Lactancia

Lyumjev puede ser utilizado durante la lactancia. Las pacientes diabéticas que se encuentren en el periodo de lactancia pueden requerir un ajuste de la dosis de insulina, de la dieta o de ambas.

Fertilidad

Insulina lispro no produjo anomalías en la fertilidad en estudios con animales.

La capacidad de concentración y de reacción de los pacientes puede verse afectada por una hipoglucemia. Esto puede ser causa de riesgo en situaciones en las que estas habilidades sean de especial importancia (p.ej. conducir un vehículo o utilizar maquinaria).

Se debe advertir a los pacientes que extremen las precauciones para evitar una hipoglucemia mientras conducen, esto es especialmente importante en aquellos pacientes con una capacidad reducida o nula para percibir los signos de advertencia de una hipoglucemia, o que padecen episodios de hipoglucemia recurrentes. Se considerará la conveniencia de conducir en estas circunstancias.

Resumen del perfil de seguridad

La hipoglucemia es la reacción adversa notificada con más frecuencia (muy frecuente) durante el tratamiento (ver secciones 4.2, 4.4 y 4.9).

Las siguientes reacciones adversas relacionadas procedentes de ensayos clínicos se enumeran a continuación según el término MedDRA preferente, de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y en orden decreciente de incidencia (muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1000 a < 1/100; raras: ≥ 1/10 000 a < 1/1000; muy raras: < 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas

aComunicado en PRONTO-Pump-2

bComunicado en PRONTO-T1D, PRONTO-T2D y PRONTO-Peds

cVer sección 4.8 Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipoglucemia

La hipoglucemia es la reacción adversa observada con más frecuencia en pacientes que utilizan insulina. La incidencia de hipoglucemia grave en los ensayos clínicos Fase 3 en adultos a 26 semanas fue 5,5 % en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y 0,9 % en pacientes con diabetes tipo 2 (ver tablas 2 y 3). En el estudio PRONTO-Peds, se notificó hipoglucemia grave en el 0,7 % de los pacientes pediátricos tratados con Lyumjev.

Los síntomas de hipoglucemia por lo general aparecen de forma repentina. Pueden incluir apatía, confusión, palpitaciones, sudoración, vómitos y cefalea.

No hubo diferencias clínicamente significativas en la frecuencia de hipoglucemia con la administración de Lyumjev o el comparador (otro medicamento que contiene insulina lispro) en todos los ensayos. En los ensayos en los que Lyumjev y el comparador se administraron en diferentes momentos con respecto a las comidas, no hubo diferencias clínicamente relevantes en la frecuencia de hipoglucemia.

En comparación con otras insulinas prandiales, la hipoglucemia puede ocurrir antes tras una inyección/perfusión de Lyumjev debido al inicio temprano de acción.

Reacciones alérgicas

La alergia grave, potencialmente mortal, generalizada, incluyendo anafilaxia, las reacciones generalizadas de la piel, angioedema, broncoespasmo, hipotensión y shock pueden producirse con cualquier insulina, incluida Lyumjev.

Reacciones en el lugar de la inyección / perfusión

Como ocurre con otros tratamientos de insulina, los pacientes pueden experimentar erupción, enrojecimiento, inflamación, dolor, hematomas o picor en el lugar de inyección o perfusión de Lyumjev.

En los estudios PRONTO-T1D y PRONTO-T2D (administración de múltiples inyecciones diarias [MDI, por sus siglas en inglés]), las reacciones en el lugar de la inyección ocurrieron en el 2,7 % de los pacientes adultos tratados con Lyumjev. Estas reacciones fueron generalmente leves y normalmente

desaparecieron con el tratamiento continuado. De los 1116 pacientes que recibieron Lyumjev, 1 interrumpió el tratamiento debido a reacciones en el lugar de la inyección (< 0,1 %).

En el ensayo PRONTO-Peds, las reacciones en el lugar de la inyección ocurrieron en el 6,2 % de los pacientes pediátricos tratados con Lyumjev. Estos acontecimientos fueron leves o moderados. De los 418 pacientes tratados con Lyumjev, 2 interrumpieron el tratamiento debido a reacciones en el lugar de la inyección (< 0,5 %).

En el ensayo PRONTO-Pump-2, las reacciones en el lugar de la perfusión se notificaron en el 38 % de los pacientes tratados con Lyumjev. La mayoría de estos acontecimientos fueron leves. De los

215 pacientes tratados con Lyumjev, 7 interrumpieron el tratamiento debido a reacciones en el lugar de perfusión (3,3 %).

Inmunogenicidad

La administración de insulina puede dar lugar a la formación de anticuerpos antiinsulina. La presencia de anticuerpos anti-fármaco no tuvo ningún efecto clínicamente significativo en la farmacocinética, eficacia o seguridad de Lyumjev.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Pueden producirse lipodistrofia y amiloidosis cutánea en el punto de inyección y retrasar la absorción local de insulina. La rotación continua del punto de inyección dentro de la zona de administración de la inyección puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones (ver sección 4.4).

Edema

Se han comunicado casos de edema durante la terapia con insulina, especialmente si se mejora un mal control metabólico previo con un tratamiento intensivo con insulina.

Población pediátrica

Se ha investigado la seguridad y la eficacia en un ensayo de confirmación terapéutica en niños con diabetes tipo 1 de 3 a < 18 años. En el ensayo, se trataron 418 pacientes con Lyumjev. La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas observadas en la población pediátrica son consistentes con el perfil de seguridad en pacientes adultos.

Otras poblaciones especiales

De acuerdo con los resultados de ensayos clínicos con insulina lispro, en general, la frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas observadas en pacientes de edad avanzada y en pacientes con insuficiencia renal o hepática no muestran diferencias con respecto a la experiencia más amplia en la población general. La información de seguridad en pacientes de edad muy avanzada (≥ 75 años) o con insuficiencia renal de moderada a grave o insuficiencia hepática es limitada (ver sección 5.1).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

La sobredosis causa hipoglucemia con síntomas asociados como apatía, confusión, palpitaciones, sudoración, vómitos y cefalea.

La hipoglucemia puede producirse como resultado de un exceso de insulina lispro en relación con la ingesta de alimentos, el gasto energético o ambos. Los episodios leves de hipoglucemia normalmente se pueden tratar con glucosa oral. Episodios más graves con coma, convulsiones o empeoramiento cognitivo se pueden tratar con glucagón o glucosa concentrada por vía intravenosa. Como la hipoglucemia puede reaparecer después de una recuperación clínica aparente, puede resultar necesario mantener la ingesta de carbohidratos y la observación del paciente. Puede ser necesario realizar ajustes de la dosis del fármaco, patrones de alimentación o el ejercicio.

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes, insulinas y análogos de acción rápida para inyección, código ATC: A10AB04.

Mecanismo de acción

La acción principal de Lyumjev es la regulación del metabolismo de la glucosa. Las insulinas, incluida la insulina lispro, el principio activo de Lyumjev, ejercen su acción específica al unirse a los receptores de insulina. La insulina unida a receptor reduce la glucosa en sangre estimulando la captación periférica de glucosa por el músculo esquelético y el tejido adiposo, e inhibiendo la producción hepática de glucosa. Las insulinas inhiben la lipólisis y la proteólisis, e incrementan la síntesis de proteínas.

Lyumjev es una formulación de insulina lispro que contiene citrato y treprostinil. El citrato aumenta la permeabilidad vascular local y el treprostinil induce la vasodilatación local para conseguir acelerar la absorción de insulina lispro.

Efectos farmacodinámicos

Inicio de acción temprano y acción tardía de insulina

Un estudio clamp glucémico se llevó a cabo en 40 pacientes diabéticos tipo 1 a los que se les administró por vía subcutánea una única dosis de 15 unidades de Lyumjev y Humalog. Se proporcionan los resultados en la Figura 1. Se ha demostrado que Lyumjev es equipotente a Humalog unidad a unidad pero su efecto es más rápido y posee una duración de acción más corta.

• El inicio de la acción de Lyumjev se produjo a los 20 minutos tras administrar la dosis, 11 minutos más rápido que Humalog.
• Durante los primeros 30 minutos tras la administración de la dosis, Lyumjev tuvo un efecto hipoglucemiante 3 veces mayor en comparación con Humalog.
• El efecto hipoglucemiante máximo de Lyumjev se produjo entre 1 y 3 horas tras la inyección.
• La acción tardía de la insulina, desde las 4 horas hasta el fin del clamp glucémico fue un 54 % más baja con Lyumjev que la observada con Humalog.
• La duración de la acción de Lyumjev fue de 5 horas, 44 minutos más corta que Humalog.
• El total de glucosa perfundida durante el procedimiento de clamp fue comparable entre Lyumjev y Humalog.

Figura 1. Velocidad perfusión de glucosa (GIR por sus siglas en inglés) en pacientes con diabetes tipo 1 tras la inyección subcutánea de Lyumjev o Humalog (dosis de 15 unidades)

De igual modo, en pacientes con diabetes tipo 2 se observó una acción temprana más rápida de la insulina y una acción insulínica tardía más reducida con Lyumjev.

El efecto hipoglucemiante total y máximo de Lyumjev aumentó con la dosis dentro del rango terapéutico de dosis. El inicio de acción temprano y la acción insulínica total fueron similares cuando Lyumjev se administró en el abdomen, parte superior del brazo o en el muslo.

Disminución de la Glucosa Posprandial (GPP)

Lyumjev redujo la GPP durante una prueba estándar de comida durante el periodo completo de 5 horas de la prueba de comida (cambio desde el AUC preprandial (0 – 5 h)) en comparación con Humalog.

• En pacientes con diabetes tipo 1, Lyumjev redujo la GPP durante el periodo de 5 horas de la prueba de comida en un 32 % cuando se administró al inicio de la comida y en un 18 % cuando se administró 20 minutos después del comienzo de la comida en comparación con Humalog.
• En pacientes con diabetes tipo 2, Lyumjev redujo la GPP durante el periodo de 5 horas de la prueba de comida en un 26 % cuando se administró al inicio de la comida y en un 24 % cuando se administró 20 minutos después del comienzo de la comida en comparación con Humalog.

Comparativa de Lyumjev 200 unidades/ml y Lyumjev 100 unidades/ml

El efecto hipoglucemiante máximo y total fue comparable para Lyumjev 200 unidades/ml o Lyumjev 100 unidades/ml. No se requiere ajuste de dosis cuando se cambia al paciente a una nueva concentración.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de Lyumjev se evaluó en 4 ensayos aleatorizados con control activo en adultos y 1 ensayo aleatorizado con control activo en pacientes pediátricos con diabetes tipo 1.

Diabetes Tipo 1 – Adultos

PRONTO-T1D fue un ensayo “treat-to-target” de 26 semanas que evaluó la eficacia de Lyumjev en 1222 pacientes en tratamiento con múltiples inyecciones diarias. Los pacientes fueron aleatorizados a un grupo con Lyumjev prandial, a un grupo con Humalog prandial, ambos ciegos, o a un grupo abierto con Lyumjev posprandial, todos en combinación con insulina glargina o insulina degludec. Tanto Lyumjev como Humalog prandial se inyectaron de 0 a 2 minutos antes de la comida y Lyumjev posprandial se inyectó 20 minutos después del comienzo de la comida.

Los resultados de eficacia se proporcionan en la Tabla 2 y en la Figura 2.

El 37,4 % de los pacientes tratados con Lyumjev prandial, el 33,6 % de los pacientes tratados con Humalog prandial y el 25,6 % de los pacientes tratados con Lyumjev posprandial alcanzaron un objetivo de HbA1c < 7 %.

Las dosis de insulina basal, bolo y total fueron similares entre los grupos del estudio a las 26 semanas.

Terminado el periodo de 26 semanas, los dos grupos de tratamiento ciego continuaron hasta las 52 semanas. No hubo diferencia estadísticamente significativa en la HbA1c entre los tratamientos en el objetivo a 52 semanas.

Tabla 2 Resultados del ensayo clínico bolo-basal a 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 1

Los valores de la semana 26 y del cambio respecto al valor basal se calculan mediante least-squares means (medias ajustadas).

El intervalo de confianza del 95 % se expresa entre corchetes ‘[ ]’.

A Prueba de comida

B Hipoglucemia grave se define como un episodio que precisa la ayuda de otra persona debido al empeoramiento cognitivo del paciente.

C La diferencia se refiere a Lyumjev prandial–Humalog prandial.

D La diferencia se refiere a Lyumjev posprandial–Humalog prandial.

E Estadísticamente significativo para Lyumjev prandial.

Figura 2. Fluctuación en el tiempo de la glucemia posprandial durante una prueba de tolerancia a la comida mixta en la semana 26 en pacientes con diabetes tipo 1

GPP = Glucosa posprandial

Lyumjev y Humalog administrados en el momento de la comida

Lyumjev + 20 = Lyumjev se inyectó 20 minutos después del comienzo de la comida.

*p < 0,05 para comparación directa de Lyumjev versus Humalog

^p < 0,05 para comparación directa de Lyumjev +20 versus Humalog #p < 0,05 para comparación directa de Lyumjev +20 versus Lyumjev

Monitorización continua de glucosa (MCG) en Diabetes Tipo 1 – Adultos

Un subgrupo de pacientes (N = 269) participó en una evaluación de perfiles de glucosa ambulatorios a 24 horas recogidos mediante MCG ciega. En la evaluación a 26 semanas, los pacientes tratados con Lyumjev prandial mostraron una mejoría estadísticamente significativa en el control de la GPP durante la evaluación de las fluctuaciones glucémicas medidas mediante MCG o del aumento del área bajo la curva (AUC) 0 – 2 horas, 0 – 3 horas y 0 – 4 horas tras las comidas, en comparación con los pacientes tratados con Humalog. Los pacientes tratados con Lyumjev prandial notificaron un tiempo en rango más largo (6 de la mañana hasta medianoche) estadísticamente significativo con 603 minutos en rango (3,9 a 10 mmol/l, 71 – 180 mg/dl), y 396 minutos en rango (3,9 a 7,8 mmol/l, 71 a 140 mg/dl), 44 y 41 minutos más largo que los pacientes en tratamiento con Humalog, respectivamente.

Diabetes Tipo 2 – Adultos

PRONTO-T2D fue un ensayo “treat-to-target” de 26 semanas que evaluó la eficacia de Lyumjev en 673 pacientes aleatorizados a un grupo con Lyumjev prandial o a un grupo con Humalog prandial, ambos ciegos, y ambos en combinación con una insulina basal (insulina glargina o insulina degludec) en régimen bolo-basal. Tanto Lyumjev prandial como Humalog prandial se inyectaron de 0 a 2 minutos antes de la comida.

Los resultados de eficacia se proporcionan en la Tabla 3 y en la Figura 3.

El 58,2 % de los pacientes tratados con Lyumjev prandial y el 52,5 % de los pacientes tratados con Humalog prandial alcanzaron un objetivo de HbA1c < 7 %.

Las dosis de insulina basal, bolo y total fueron similares entre los grupos del estudio al final del ensayo.

Tabla 3 Resultados del ensayo clínico bolo-basal a 26 semanas en pacientes con diabetes tipo 2

Los valores de la semana 26 y del cambio desde el estado basal se calculan mediante least-squares means (medias ajustadas).

El intervalo de confianza del 95 % se expresa entre corchetes ‘[ ]’. La diferencia se refiere a Lyumjev prandial–Humalog prandial.

A Prueba de comida

B Hipoglucemia grave se define como un episodio que precisa la ayuda de otra persona debido al empeoramiento cognitivo del paciente.

C Estadísticamente significativo para Lyumjev prandial.

Figura 3. Fluctuación en el tiempo de la glucemia posprandial durante una prueba de tolerancia a la comida mixta en la semana 26 en pacientes con diabetes tipo 2

GPP = Glucosa posprandial

Lyumjev y Humalog administrados en el momento de la comida Los datos proceden de LSM (Error Estándar), *p < 0,05

Diabetes Tipo 1 – Adultos. ISCI

PRONTO-Pump fue un ensayo de 12 semanas de diseño cruzado (2 periodos de 6 semanas), doble ciego, que evaluó la compatibilidad y seguridad de Lyumjev y Humalog con un sistema externo ISCI en pacientes que llevaron un monitor continuo de glucosa a lo largo del estudio. No hubo diferencia de tratamiento estadísticamente significativa en la tasa o incidencia de fallos del equipo de perfusión

(n = 49).

En el periodo 1 del estudio cruzado, Lyumjev obtuvo una reducción numéricamente mayor en la HbA1c media en comparación con Humalog. La reducción con Lyumjev fue de -0,39 %

[- 4,23 mmol/mol] desde un valor basal de 6,97 % [52,68 mmol/mol] y la reducción con Humalog fue de – 0,25 % [- 2,78 mmol/mol] desde un valor basal de 7,17 % [54,89 mmol/mol]. Lyumjev tuvo una mayor duración media del tiempo de la glucosa en rango, 71 – 140 mg/dl (3,9 a 7,8 mmol/l) estadísticamente significativa entre 1 y 2 horas después del comienzo del desayuno en comparación con Humalog.

PRONTO-Pump-2 fue un ensayo aleatorizado de 16 semanas (1:1), doble ciego, que evaluó la eficacia de Lyumjev en 432 pacientes con diabetes tipo 1, actualmente utilizando perfusión subcutánea continua de insulina. Los pacientes fueron aleatorizados a un grupo con Lyumjev (N = 215) o a un grupo con Humalog (N = 217), ambos ciegos. Los bolos de Lyumjev o Humalog prandial se iniciaron de 0 a 2 minutos antes de la comida.

En la semana 16, Lyumjev fue no inferior a Humalog en la reducción de HbA1c. La reducción con Lyumjev fue del -0,06 % [-0,7 mmol/mol] desde un valor basal de 7,56 % [59,1 mmol/mol] y la reducción con Humalog fue de un -0,09 % [-1,0 mmol/mol] desde un valor basal de 7,54 %

[58,9 mmol/mol]. La diferencia entre los tratamientos fue del 0,02 % [IC 95 %: -0,06; 0,11] y

0,3 mmol/mol [IC 95 %: -0,6; 1,2] respectivamente, en comparación con Humalog.

Tras una comida control estandarizada, el tratamiento con Lyumjev demostró una menor glucosa posprandial a la hora y a las 2 horas estadísticamente significativa. La diferencia entre los tratamientos fue de -1,34 mmol/l [IC 95 %: -2,00; -0,68] y -1,54 mmol/l [IC 95 %: -2,37; -0,72] respectivamente, en comparación con Humalog.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los dos ensayos clínicos a 26 semanas (PRONTO-T1D y PRONTO-T2D), 187 de 1116 (17 %) de los pacientes tratados con Lyumjev con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 tenían ≥ 65 años y 18 de 1116 (2 %) tenían ≥ 75 años. No se observaron diferencias generales en seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes.

Población pediátrica

PRONTO-Peds fue un ensayo aleatorizado (2:2:1), “treat-to-target” de 26 semanas que evaluó la eficacia de Lyumjev en 716 pacientes con diabetes tipo 1, de 3 a < 18 años. Los pacientes fueron aleatorizados a un grupo con Lyumjev prandial (N = 280), a un grupo con Humalog prandial (N = 298), ambos ciegos, o a un grupo abierto con Lyumjev posprandial (N = 138), todos en combinación con insulina basal (insulina glargina, insulina degludec o insulina detemir). Tanto Lyumjev como Humalog prandial se inyectaron de 0 a 2 minutos antes de la comida y Lyumjev posprandial se inyectó hasta 20 minutos después del comienzo de la comida.

Las dosis de insulina fueron similares en todos los grupos de tratamiento al inicio y a las 26 semanas.

Tabla 4. Resultados del ensayo clínico PRONTO-Peds a 26 semanas en pacientes pediátricos con diabetes tipo 1

Los valores de la semana 26 y del cambio desde el estado basal se calculan mediante least-squares means (medias ajustadas).
El intervalo de confianza del 95 % se expresa entre corchetes ‘[ ]’.

A La diferencia se refiere a Lyumjev prandial - Humalog prandial

B La diferencia se refiere a Lyumjev posprandial - Humalog prandial

Absorción

En sujetos sanos y pacientes con diabetes la absorción de insulina lispro se aceleró y la duración de la exposición fue más corta tras la inyección de Lyumjev en comparación con Humalog. En pacientes con diabetes tipo 1:

• La insulina lispro apareció en la circulación aproximadamente 1 minuto después de la inyección de Lyumjev, lo que fue cinco minutos más rápido que con Humalog.
• El tiempo hasta alcanzar el 50 % de la concentración máxima fue 14 minutos más corto con Lyumjev en comparación con Humalog.
• Tras la inyección de Lyumjev, hubo siete veces más insulina lispro en circulación durante los primeros 15 minutos en comparación con Humalog, y tres veces más insulina lispro durante los primeros 30 minutos en comparación con Humalog.
• Tras la administración de Lyumjev, el tiempo hasta concentración máxima de insulina lispro se alcanzó a los 57 minutos.
• 3 horas después de la inyección de Lyumjev hubo un 41 % menos de insulina lispro en circulación comparado con Humalog.
• La duración de la exposición a la insulina lispro para Lyumjev fue 60 minutos más corta en comparación con Humalog.
• La exposición total a la insulina lispro (cociente e IC del 95 % de 1,03 (0,973; 1,09) y la concentración máxima (cociente e IC del 95 % de 1,06 (0,97; 1,16) fueron comparables entre Lyumjev y Humalog.

En pacientes tipo 1, la variabilidad día a día [CV %] de Lyumjev fue de un 13 % para la exposición total a la insulina lispro (AUC, 0 - 10h) y de un 23 % para la concentración máxima de insulina lispro (Cmax). La biodisponibilidad absoluta de insulina lispro tras la administración subcutánea de Lyumjev en el abdomen, parte superior del brazo y muslo fue aproximadamente del 65 %. La absorción acelerada de insulina lispro se mantiene independientemente del lugar de inyección (abdomen, parte superior del brazo y muslo). No hay datos de exposición disponibles tras inyección en las nalgas.

La concentración máxima y el tiempo hasta concentración máxima fueron comparables para las áreas del abdomen y la parte superior del brazo; para el área del muslo el tiempo hasta concentración máxima fue superior y la concentración máxima fue menor.

La exposición total a insulina lispro y la concentración máxima de insulina lispro aumentaron proporcionalmente con dosis subcutáneas crecientes de Lyumjev en el rango de dosis de 7U a 30U.

ISCI

La absorción de insulina lispro se aceleró cuando Lyumjev se administró mediante ISCI en pacientes con diabetes tipo 1.

• El tiempo para alcanzar el 50 % de la concentración máxima fue de 14 minutos, 9 minutos menos que con Humalog.
• Tras la administración de Lyumjev, la insulina lispro estuvo disponible 1,5 veces más durante los primeros 30 minutos en comparación con Humalog.

Comparativa de Lyumjev 200 unidades/ml y Lyumjev 100 unidades/ml

Los resultados de un estudio en sujetos sanos demostraron que Lyumjev 200 unidades/ml es bioequivalente a Lyumjev 100 unidades/ml tras la administración de una única dosis de 15 unidades, para el área bajo la curva de la concentración sérica de insulina lispro frente al tiempo desde tiempo cero hasta infinito y para la concentración máxima de insulina lispro. La absorción acelerada de insulina lispro tras la administración de 200 unidades/ml fue similar a la observada con Lyumjev 100 unidades/ml. No se requiere ajuste de dosis cuando se cambia al paciente a una nueva concentración.

Distribución

La media geométrica (coeficiente de variación en % [CV %]) del volumen de distribución de insulina lispro (Vd) fue de 34 l (30 %) tras la administración intravenosa de Lyumjev como inyección en bolo de una dosis de 15 unidades en sujetos sanos.

Eliminación

La media geométrica (CV %) del aclaramiento de insulina lispro fue de 32 l/hora (22 %) y la mediana de la semivida de la insulina lispro fue 44 minutos tras la administración intravenosa de Lyumjev como inyección en bolo de una dosis de 15 unidades en sujetos sanos.

Poblaciones especiales

La edad, sexo y raza no afectó a las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas de Lyumjev.

Población pediátrica

Los niños (8 - 11 años) y adolescentes (12 - 17 años) con diabetes tipo 1 en tratamiento con múltiples inyecciones diarias (MDI, por sus siglas en inglés) y tratamiento con ISCI se estudiaron en un ensayo de diseño cruzado para evaluar la farmacocinética y farmacodinámica de insulina lispro tras una dosis de 0,2 U/kg de Lyumjev y Humalog.

Las diferencias farmacocinéticas entre Lyumjev y Humalog fueron, en general, similares en niños y adolescentes, tal como se observó en adultos. Tras una inyección subcutánea, Lyumjev mostró una absorción acelerada con una mayor exposición temprana de insulina lispro en niños (8 - 11 años) y adolescentes (12 - 17 años) mientras se mantenían similares la exposición total, la concentración máxima y el tiempo hasta concentración máxima en comparación con Humalog. Tras la perfusión subcutánea de un bolo con terapia ISCI, se observó una tendencia a una absorción acelerada en niños y adolescentes, mientras que la exposición total, la concentración máxima y el tiempo hasta concentración máxima fueron similares en comparación con Humalog.

Pacientes con insuficiencia renal y hepática

No se tiene conocimiento de que la insuficiencia renal y hepática afecte a la farmacocinética de la insulina lispro.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo, tras la exposición a insulina lispro.

Glicerol

Hexahidrato de cloruro de magnesio

Metacresol

Dihidrato de citrato de sodio

Treprostinil de sodio

Óxido de zinc

Agua para preparaciones inyectables

Ácido clorhídrico e hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

Este medicamento no debe mezclarse con otras insulinas ni con otros medicamentos, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Lyumjev 100 unidades/ml solución inyectable en cartucho

Lyumjev 100 unidades/ml KwikPen solución inyectable en pluma precargada

Lyumjev 100 unidades/ml Junior KwikPen solución inyectable en pluma precargada

Lyumjev 100 unidades/ml Tempo Pen solución inyectable en pluma precargada

Antes de usar

3 años

Después del primer uso

28 días

Lyumjev 100 unidades/ml solución inyectable en vial

Antes de usar

2 años

Después del primer uso

28 días

Cuando se diluye el vial para uso intravenoso

Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 14 días a 2–8 °C, y 20 horas a

20-25 °C protegido de la luz. Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe usar de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones antes de su utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no será mayor de 24 horas a 2-8 ºC, a menos que la dilución se haga en condiciones asépticas controladas y validadas (ver sección 6.6).

Antes de usar

Conservar en nevera (entre 2 °C - 8 °C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Después del primer uso

No conservar a temperatura superior a 30 °C. No congelar.

Lyumjev 100 unidades/ml solución inyectable en vial

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Lyumjev 100 unidades/ml solución inyectable en cartucho

No refrigerar.

Mantener puesto el capuchón en la pluma una vez insertado el cartucho, para protegerlo de la luz.

Lyumjev 100 unidades/ml KwikPen solución inyectable en pluma precargada

Lyumjev 100 unidades/ml Junior KwikPen solución inyectable en pluma precargada

Lyumjev 100 unidades/ml Tempo Pen solución inyectable en pluma precargada

No refrigerar.

Mantener puesto el capuchón en la pluma para protegerlo de la luz.

Lyumjev 100 unidades/ml solución inyectable en vial

Viales de vidrio transparente tipo I, sellados con tapones de halobutilo que se aseguran con sellos de aluminio.

Vial de 10 ml: envases de 1 o 2 viales o envases de 5 viales (5 envases de 1 vial).

Lyumjev 100 unidades/ml solución inyectable en cartucho

Cartuchos de vidrio transparente tipo I, sellados con un precinto que se aseguran con sellos de aluminio y émbolos de halobutilo.

Cartucho de 3 ml: envases de 2, 5 o 10 cartuchos.

Lyumjev 100 unidades/ml KwikPen solución inyectable en pluma precargada

Cartuchos de vidrio transparente tipo I, sellados con un precinto que se aseguran con sellos de aluminio y émbolos de halobutilo.

Los cartuchos de 3 ml van incorporados en la pluma desechable KwikPen.

El medicamento se encuentra en un cartonaje blanco con bandas azul oscuro y una imagen de la pluma. La pluma KwikPen es de color gris pardo, el botón de dosificación es azul con marcas con relieve en el lado.

KwikPen de 3 ml: envases de 2 plumas precargadas, 5 plumas precargadas o un envase múltiple de 10 (2 envases de 5 plumas precargadas).

Lyumjev 100 unidades/ml Junior KwikPen solución inyectable en pluma precargada

Cartuchos de vidrio transparente tipo I, sellados con un precinto que se aseguran con sellos de aluminio y émbolos de halobutilo.

Los cartuchos de 3 ml van incorporados en la pluma desechable Junior KwikPen.

El medicamento se encuentra en un cartonaje blanco con rayas de color melocotón, bandas azul claro y azul oscuro y una imagen de la pluma. La pluma Junior KwikPen es de color gris pardo, el botón de dosificación es de color melocotón con marcas con relieve al final y en el lado.

Junior KwikPen de 3 ml: envases de 2 plumas precargadas, 5 plumas precargadas o un envase múltiple de 10 (2 envases de 5 plumas precargadas).

Lyumjev 100 unidades/ml Tempo Pen solución inyectable en pluma precargada

Cartucho de vidrio transparente tipo I, sellados con un precinto que se aseguran con sellos de aluminio y émbolos de halobutilo.

Los cartuchos de 3 ml van incorporados en la pluma desechable Tempo Pen. La pluma Tempo Pen contiene un imán (ver sección 4.4).

El medicamento se encuentra en un cartonaje blanco con rayas de color azul oscuro y bandas verdes. La pluma Tempo Pen es de color gris pardo, el botón de dosificación es de color azul con marcas con relieve alrededor del lado.

Tempo Pen de 3 ml: Envases de 5 plumas precargadas y envases múltiples de 10 plumas precargadas (2 envases de 5).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

La solución de Lyumjev debe ser transparente e incolora. No se debe utilizar si su aspecto es turbio, coloreado o si tiene partículas o grumos.

Lyumjev no se debe utilizar si se ha congelado.

Siempre se debe poner una nueva aguja antes de cada uso. Las agujas no se deben reutilizar. No se incluyen las agujas.

Lyumjev 100 unidades/ml solución inyectable en vial

Uso intravenoso

Lyumjev 100 unidades/ml en vial se puede diluir hasta concentraciones de 0,1 a 1,0 unidad/ml en una solución inyectable de glucosa al 5 % o en una solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para uso intravenoso. Se ha demostrado la compatibilidad con bolsas de copolímero etileno/propileno, y con bolsas de poliolefina con cloruro de polivinilo.

Se recomienda realizar un purgado del sistema antes de comenzar la perfusión al paciente.

ISCI

Lyumjev 100 unidades/ml en vial se puede utilizar para llenar una bomba de perfusión continua de insulina durante un máximo de 9 días. Se han evaluado los catéteres en los que los materiales de la superficie interior son de polietileno o poliolefina, y son compatibles con el uso de la bomba.

Lyumjev 100 unidades/ml Tempo Pen solución inyectable en pluma precargada

La pluma Tempo Pen está diseñada para funcionar con Tempo Smart Button. Tempo Smart Button es un producto opcional que se puede acoplar al botón de dosificación de Tempo Pen y ayuda a transmitir la información relativa a las dosis de Lyumjev desde Tempo Pen a una aplicación móvil compatible.

Tempo Pen inyecta insulina con o sin Tempo Smart Button acoplado. Para transmitir datos a la aplicación móvil, siga las instrucciones proporcionadas con Tempo Smart Button y las instrucciones de la aplicación móvil.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Países Bajos.

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Fecha de la primera autorización: 24/marzo/2020

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.