MYALEPTA 11,3 MG POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE   

Myalepta 3 mg polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 3 mg de metreleptina*.

Tras la reconstitución con 0,6 ml de agua para preparaciones inyectables (ver sección 6.6), cada ml contiene 5 mg de metreleptina.

Myalepta 5,8 mg polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 5,8 mg de metreleptina*.

Tras la reconstitución con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables (ver sección 6.6), cada ml contiene 5 mg de metreleptina.

Myalepta 11,3 mg polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 11,3 mg de metreleptina*.

Tras la reconstitución con 2,2 ml de agua para preparaciones inyectables (ver sección 6.6), cada ml contiene 5 mg de metreleptina.

*La metreleptina es un análogo de la leptina recombinante humana (generada en las células Escherichia coli mediante la tecnología de ADN recombinante para formar la metionil?leptina humana recombinante).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución inyectable (polvo para inyectable).

Polvo o polvo liofilizado blanco.

Myalepta está indicado, junto con la dieta, como tratamiento restitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes:

• con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Berardinelli?Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores.
• con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer?Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Los datos de los ensayos clínicos no respaldan la seguridad y eficacia en pacientes con lipodistrofia asociada al VIH.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han elaborado informes de hipersensibilidad generalizada (p. ej., anafilaxia, urticaria o erupciones generalizadas) en pacientes que toman Myalepta (ver sección 4.8). Se podrían producir reacciones anafilácticas inmediatamente después de la administración del medicamento. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, la administración se debe interrumpir de forma permanente e iniciar un tratamiento adecuado.

Pancreatitis aguda relacionada con la interrupción del tratamiento con Myalepta

El incumplimiento o interrupción brusca del tratamiento con Myalepta puede empeorar la hipertrigliceridemia y la pancreatitis relacionada, especialmente en pacientes con factores de riesgo de sufrir pancreatitis (p. ej., antecedentes de pancreatitis, hipertrigliceridemia grave) (ver sección 4.8). Si un paciente desarrolla pancreatitis durante su tratamiento con metreleptina, se recomienda no interrumpir el tratamiento, ya que hacerlo de forma brusca puede agravar el estado. Si el tratamiento con metreleptina se debe interrumpir por algún motivo, se recomienda disminuir de forma progresiva la dosis durante un periodo de dos semanas, junto a una dieta baja en grasas, ver sección 4.2. Durante esta disminución progresiva, controle los niveles de triglicéridos y considere iniciar o ajustar la dosis de medicamentos hipolipemiantes según sea necesario. Si aparecen signos y/o síntomas compatibles con pancreatitis, debe realizarse una evaluación clínica adecuada.

Hipoglucemia con uso concomitante de insulina y otros antidiabéticos

Existe un riesgo de sufrir hipoglucemia en pacientes tratados con Myalepta que estén tomando medicamentos antidiabéticos, en especial insulina o secretagogos de insulina (p. ej., sulfonilureas). Se pueden necesitar grandes reducciones de dosis de un 50 % o más de los niveles basales requeridos de insulina en las dos primeras semanas del tratamiento. Una vez que los niveles requeridos de insulina se hayan establecido, también puede resultar necesario realizar ajustes de dosis de otros antidiabéticos en algunos pacientes para minimizar el riesgo de sufrir hipoglucemias.

Debe supervisarse con atención la glucosa en sangre de los pacientes con tratamiento concomitante de insulina, en especial de aquellos que tomen dosis altas, o secretagogos de insulina y tratamientos combinados. Se debe indicar a los pacientes y cuidadores que comprendan cuáles son los signos y síntomas de hipoglucemia.

En estudios clínicos, la hipoglucemia se ha tratado con ingestas de alimentos/bebidas y modificando la dosis de medicamentos antidiabéticos. En caso de que se produzcan episodios de hipoglucemia de naturaleza no grave, debe considerarse el tratamiento de ingesta de alimentos como opción alternativa al ajuste de dosis de antidiabéticos, según la opinión del médico responsable.

Se recomienda cambiar el lugar de inyección a los pacientes a los que se les administra insulina (u otros medicamentos por vía subcutánea) y Myalepta.

Linfoma de células T

Se han notificado casos de linfomas de células T (ver sección 4.8) durante el uso de metreleptina, en estudios clínicos. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con este medicamento y el desarrollo y/o la progresión de los linfomas.

Los riesgos y beneficios del tratamiento deben analizarse con detenimiento en pacientes con lipodistrofia adquirida generalizada y/o los pacientes con alteraciones hematológicas (que incluye leucocitopenia, neutrocitopenia, trastornos de la médula ósea, linfoma y/o linfadenopatía).

Inmunogenicidad

En estudios clínicos, los pacientes produjeron anticuerpos antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés) dirigidos contra la metreleptina de manera muy frecuente (88 %). Se ha observado in vitro una actividad neutralizante de la reacción entre la metreleptina y un receptor recombinante de leptina en sangre en la mayoría de pacientes, pero el impacto en la eficacia de la metreleptina, no se ha podido determinar de forma clara (ver sección 4.8).

Aunque no se ha confirmado en ensayos clínicos, los anticuerpos neutralizantes, en teoría, pueden afectar a la actividad de la leptina endógena.

Infecciones graves e intensas

En los pacientes con infecciones graves e intensas, debe ser el médico quien decida si se debe continuar con la administración de metreleptina. No se puede excluir una asociación entre el desarrollo de una actividad neutralizante frente a la metreleptina y la aparición de infecciones graves e intensas (ver sección 4.8).

Enfermedades autoinmunes

En algunos pacientes tratados con Myalepta se han observado la progresión o la presencia de brotes de trastornos autoinmunes, incluida la hepatitis autoinmune grave, aunque no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con metreleptina y la evolución de las enfermedades autoinmunes. Se recomienda una estrecha vigilancia de los brotes de trastornos autoinmunes subyacentes (aparición de síntomas repentina y de carácter grave). Los beneficios y riesgos potenciales del tratamiento con Myalepta deben considerarse detenidamente en pacientes con enfermedades autoinmunes.

Embarazo

Pueden producirse embarazos no planificados debido al restablecimiento de la liberación de hormonas luteinizantes (LH), ver sección 4.6.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

No se han realizado estudios de interacciones en humanos.

La leptina es una citocina y puede alterar la síntesis de enzimas del citocromo P450 (CYP450). Como no puede descartarse que la metreleptina reduzca la exposición a los sustratos del CYP3A mediante la inducción enzimática, la eficacia de los anticonceptivos hormonales podría reducirse si se administran de forma simultánea a metreleptina (ver sección 4.6). Por ello, se debe considerar el uso de un método anticonceptivo no hormonal adicional durante el tratamiento. El efecto de la metreleptina en las enzimas del CYP450 puede ser relevante clínicamente para sustratos del CYP450 con un índice terapéutico estrecho, en el que la dosis se ajuste de forma individual. Tras el inicio o la interrupción del tratamiento con metreleptina, se debe realizar una supervisión del efecto (p. ej., warfarina) o de la concentración de fármacos (p. ej., ciclosporina o teofilina) a los pacientes tratados con este tipo de agentes, y ajustar la dosis específica del fármaco según sea necesario. Al comenzar el tratamiento con Myalepta, existe el riesgo de que los pacientes que estén tomando medicamentos antidiabéticos (en particular, insulina o secretagogos de insulina) sufran hipoglucemias (ver sección 4.4).

Mujeres en edad fértil

En caso necesario, se recomienda a las mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento con metreleptina. La administración concomitante de Myalepta con anticonceptivos hormonales puede reducir la biodisponibilidad de los anticonceptivos hormonales (ver sección 4.5). Se recomienda a las pacientes que utilicen un método anticonceptivo alternativo no hormonal durante el uso de Myalepta con anticonceptivos hormonales.

Embarazo

No se recomienda utilizar Myalepta durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se han notificado abortos, muertes fetales y partos prematuros en mujeres expuestas a la metreleptina durante el embarazo, aunque actualmente no hay pruebas que permitan sugerir una relación causal con el tratamiento. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Lactancia

Se desconoce si metreleptina/metabolitos se excretan en la leche materna. La leptina endógena está presente en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Myalepta tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Existen datos suficientes para afirmar que la metreleptina aumenta la fertilidad debido a su efecto en la LH, con la consecuente posibilidad de que se produzca un embarazo no planificado (ver sección 4.4).

Los estudios realizados en animales no mostraron reacciones adversas en relación con la fertilidad masculina o femenina (ver sección 5.3).

La influencia de Myalepta sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña debido a la fatiga y el mareo.

Resumen del perfil de seguridad

Un total de 148 pacientes con lipodistrofia parcial y generalizada recibieron el tratamiento con metreleptina durante los ensayos clínicos.

Se analizaron datos sobre la seguridad y la eficacia en un subgrupo de pacientes con lipodistrofia parcial con las siguientes características: pacientes de12 años o mayores que muestran un nivel de leptina < 12 ng/ml, TG≥ 5,65 mmol/l y/o una HbA1c ≥ 8 %.

Las reacciones adversas que se notificaron en pacientes con lipodistrofia generalizada y en el subgrupo de lipodistrofia parcial se incluyen en la Tabla 7. Además, también se incluyen las reacciones adversas de fuentes poscomercialización. Las reacciones adversas más comunes observadas en los estudios clínicos fueron la hipoglucemia (14 %) y peso disminuido (17 %).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas aparecen clasificadas en función a la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA y su frecuencia absoluta en la Tabla 7. Las frecuencias se clasifican como muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Debido al número de pacientes con lipodistrofia parcial y generalizada tratados en ensayos clínicos, no se puede identificar con certeza los efectos originados con una frecuencia < 1 %.

Tabla 7 Reacciones adversas notificadas con Myalepta en > 1 paciente durante los estudios clínicos de pacientes con lipodistrofia generalizada y en el subgrupo de lipodistrofia parcial y la experiencia poscomercialización

*Experiencia global poscomercialización

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Pancreatitis aguda relacionada con la interrupción del tratamiento con metreleptina

En los estudios clínicos, seis pacientes (cuatro con lipodistrofia generalizada y dos con lipodistrofia parcial) padecieron pancreatitis a consecuencia del tratamiento. Todos los pacientes contaban con antecedentes de pancreatitis y de hipertrigliceridemia. Se sospechó que una interrupción brusca y/o el incumplimiento terapéutico de la pauta posológica de metreleptina contribuyeron a la aparición de pancreatitis en dos de los pacientes. Se sospechó que la causa de la pancreatitis sufrida por estos pacientes fue la hipertrigliceridemia. Por lo tanto, la interrupción de un tratamiento eficaz contra la hipertrigliceridemia provoca un riesgo mayor de sufrir pancreatitis.

Hipoglucemia

La metreleptina puede reducir la resistencia a la insulina en pacientes diabéticos, lo que derivaría en una hipoglucemia en pacientes con lipodistrofia y una diabetes coexistente. La hipoglucemia, que se considera que está relacionada con el tratamiento con metreleptina, se produjo en un 14,2 % de los pacientes estudiados. Todos los casos de hipoglucemia de los que se informó en pacientes con lipodistrofia generalizada y pertenecientes al subgrupo de lipodistrofia parcial fueron de naturaleza suave, sin muestras de secuelas médicas o iniciales. En general, la mayor parte de los episodios pudieron tratarse mediante la ingesta de alimentos y solo hubo relativamente pocas modificaciones de la dosis del medicamento antidiabético.

Linfoma de células T

Se han notificado tres casos de linfomas de células T durante el uso de metreleptina en estudios clínicos. Los tres pacientes tenían lipodistrofia adquirida generalizada. A dos de estos pacientes se les diagnosticó un linfoma de células T periférico durante la administración del medicamento. Ambos sufrían una inmunodeficiencia y alteraciones hematológicas importantes antes de iniciar el tratamiento, incluidos trastornos de la médula ósea. Se notificó un caso aislado de linfoma anaplásico de células grandes en un paciente pediátrico sometido al tratamiento con el medicamento que no tenía alteraciones hematológicas antes de iniciar el tratamiento.

Inmunogenicidad

En ensayos clínicos (estudios NIH 991265/20010769 y FHA101), la tasa de ADA para los pacientes estudiados con lipodistrofia generalizada y los pacientes con lipodistrofia parcial, en conjunto con los datos disponibles, fue del 88 % (65 de 74 pacientes). Se ha observado in vitro una actividad neutralizante de la reacción entre la metreleptina y un receptor recombinante de leptina en sangre en la mayoría de pacientes pertenecientes a un grupo amplio (98 de 102 pacientes, o el 96 %), pero no se ha podido determinar de forma clara su impacto en la eficacia de la metreleptina.

Cinco pacientes con lipodistrofia generalizada experimentaron infecciones graves y/o intensas que se asociaron de manera temporal con > 80 % a la actividad neutralizante contra la metreleptina. Entre estos acontecimientos se incluyeron: un episodio de apendicitis aguda y grave en un paciente; dos episodios de neumonía grave e intensa en pacientes; un único episodio de sepsis grave e intensa y de gingivitis intensa pero leve en un paciente; y seis episodios de sepsis o bacteriemia graves e intensas y un episodio de otitis intensa pero leve en un paciente. Se asoció de forma temporal una infección intensa de apendicitis con la actividad neutralizante contra la metreleptina en un paciente con lipodistrofia parcial que no figuraba en el subgrupo de lipodistrofia parcial. A pesar de que se asociara de forma temporal, no es posible confirmar ni rechazar de forma clara una relación directa entre el tratamiento con metreleptina tomando como base el conjunto de datos disponibles actualmente. Los pacientes con lipodistrofia que presentaban una actividad neutralizante contra la metreleptina e infecciones concurrentes respondieron al tratamiento habitual (ver sección 4.4).

Reacciones en la zona de inyección

Se notificaron reacciones en la zona de inyección en un 3,4 % de los pacientes con lipodistrofia tratados con metreleptina. Todos los episodios que se notificaron en los ensayos clínicos en pacientes con lipodistrofia mostraron una gravedad leve o moderada, y ninguno conllevó la interrupción del tratamiento. La mayor parte de los episodios se produjeron durante los 1 o 2 primeros meses del inicio del tratamiento.

Población pediátrica

En los dos ensayos clínicos realizados (NIH 991265/20010769 y FHA101), 52 pacientes pediátricos participaron y fueron expuestos a la metreleptina (4 en el subgrupo de pacientes con lipodistrofia parcial y 48 con lipodistrofia generalizada). Hay datos limitados de niños menores de 2 años de pacientes con lipodistrofia generalizada, al igual que ocurre con los niños menores de 12 años en el caso de pacientes con lipodistrofia parcial.

En general, la seguridad y tolerabilidad de la metreleptina son similares en niños y adultos.

En el caso de los pacientes con lipodistrofia generalizada, la incidencia global de reacciones adversas era similar, con independencia de la edad. Se notificaron reacciones adversas graves en dos pacientes, que sufrieron un agravamiento de la hipertensión y linfoma anaplásico de células grandes.

En el caso de los pacientes con lipodistrofia parcial, las evaluaciones entre grupos de edad son limitadas debido al pequeño tamaño de la muestra. No se notificaron reacciones adversas en los pacientes pediátricos del subgrupo de lipodistrofia parcial.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En un caso poscomercialización, se expuso a un niño durante 8 meses a una sobredosis de metreleptina diez veces superior. En este caso, la sobredosis prolongada se asocia con una anorexia grave que provocó deficiencias vitamínicas y de zinc, anemia por deficiencia de hierro, desnutrición proteicocalórica y ganancia insuficiente de peso, problemas que se solucionaron con un tratamiento complementario y el ajuste de dosis.

En caso de sobredosis, se debe supervisar de forma cuidadosa a los pacientes en busca de signos o síntomas de reacciones adversas, y se debe iniciar un tratamiento complementario.

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tracto alimentario y metabolismo, aminoácidos y derivados, código ATC: A16AA07

Mecanismo de acción

La metreleptina imita los efectos fisiológicos de la leptina fijándose y activando a un receptor de leptina humana, que pertenece a la familia de receptores de citocina de clase I y que emite señales a través de la vía de señalización JAK/STAT.

Solo se han estudiado los efectos metabólicos de la metreleptina. No se prevén efectos en la distribución del tejido adiposo subcutáneo.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia y la seguridad del tratamiento con metreleptina se evaluaron en un estudio abierto de un solo grupo (estudio NIH 991265/20010769) en pacientes con lipodistrofia adquirida generalizada o congénita o con lipodistrofia parcial adquirida o familiar. Los pacientes eran aptos para participar en el estudio si eran > 6 meses, mostraban un nivel de leptina < 12 ng/ml y contaban con al menos una de las siguientes tres alteraciones:

• presencia de diabetes mellitus;
• concentración de insulina en ayunas > 30 μU/ml, o
• concentración de triglicéridos en ayunas > 2,26 mmol/l o triglicéridos elevados de forma posprandial > 5,65 mmol/l.

Las variables coprimarias de eficacia de este estudio son:

• cambio real de los niveles iniciales de HbA1c en el mes 12, y
• cambio del porcentaje de los niveles iniciales de triglicéridos en suero en ayunas en el mes 12.

El estudio NIH 991265/20010769 se desarrolló durante 14 años y las principales evaluaciones de la eficacia se realizaron después de 12 meses de tratamiento en pacientes con lipodistrofia parcial y generalizada. Durante el estudio NIH, se analizaron múltiples pautas posológicas que han llevado a la posología recomendada en la sección 4.2.

Las pautas posológicas de tratamientos hipolipemiantes y antidiabéticos concomitantes no se mantuvieron constantes durante el estudio, pero los análisis no mostraron una diferencia significativa en la eficacia alcanzada por los pacientes a los que no se les aumentó o añadió ningún tratamiento hipolipemiante o antidiabético, comparado con la población global del estudio.

Lipodistrofia generalizada

De los 66 pacientes con lipodistrofia generalizada que participaron, 45 (el 68 %) tenían lipodistrofia congénita generalizada y 21 (el 32 %) tenían lipodistrofia adquirida generalizada. En total, 51 pacientes (el 77 %) eran mujeres, 31 eran de origen caucásico (el 47 %), 11 eran de origen hispano (el 17 %) y 16 eran de raza negra (el 24 %). La edad media al comienzo era de 15 años (intervalo: de 1 a 68 años), con 45 pacientes (el 68 %) menores de 18 años. Los niveles iniciales de la concentración media de leptina en ayuno eran de 1,0 ng/ml en hombres (intervalo: de 0,3 a 3,3 ng/ml) y de 1,1 ng/ml en mujeres (intervalo: de 0,2 a 5,3 ng/ml) según el método de prueba de RIA de LINCO.

La duración media del tratamiento con metreleptina era de 4,2 años (intervalo: de 3,4 meses a 13,8 años). El medicamento se administró por vía subcutánea una o dos veces al día (en dos dosis iguales). La dosis media diaria ponderada (es decir, la dosis media teniendo en cuenta la duración del tratamiento con las diferentes dosis) de los 48 pacientes con un peso corporal al inicio superior a los 40 kg era de 2,6 mg para hombres y 5,2 mg para mujeres durante el primer año del tratamiento, y 3,7 mg para hombres y 6,5 mg para mujeres durante el periodo completo del estudio. En el caso de los 18 pacientes con un peso corporal al inicio inferior o igual a los 40 kg, la dosis media diaria ponderada era de 2,0 mg para hombres y 2,3 mg para mujeres durante el primer año del tratamiento, y 2,5 mg para hombres y 3,2 mg para mujeres durante el periodo completo del estudio.

Tabla 8 Resultados principales de un estudio abierto de un solo grupo (NIH 991265/20010769) en pacientes evaluables con lipodistrofia generalizada tratados con metreleptina a los 12 meses

DT = desviación típica

Entre los 45 pacientes con lipodistrofia generalizada que contaban con una HbA1c inicial de, al menos, el 7 % y de los que se disponía de datos en el mes 12, la HbA1c inicial media (DT) era del 9,6 % (1,63) y la reducción media de la HbA1c en el mes 12 era del 2,8 %. Entre los 24 pacientes con lipodistrofia generalizada que contaban con un nivel de triglicéridos inicial de, al menos, 5,65 mmol/l y de los que se disponía de datos en el mes 12, el nivel de triglicéridos inicial medio (DT) era de 31,7 mmol/l (33,68) y la reducción porcentual media de triglicéridos en el mes 12 era del 72 %.

De entre los 39 pacientes con lipodistrofia generalizada que recibía un tratamiento de insulina al inicio, 16 (41 %) pudieron interrumpir el tratamiento con insulina por completo tras comenzar el tratamiento con metreleptina. La mayoría de los pacientes (13/16) pudieron detener el tratamiento con insulina durante el primer año del tratamiento con metreleptina. De entre los 32 pacientes con lipodistrofia generalizada que estaban recibiendo un tratamiento antidiabético por vía oral al inicio, 7 (22 %) pudieron interrumpir dicho tratamiento. 8 pacientes (24 %) de un total de 34 con lipodistrofia generalizada que estaban recibiendo tratamientos hipolipemiantes al inicio interrumpieron dicho tratamiento durante la toma de metreleptina.

Existían signos de mejora de las funciones renal y hepática en pacientes con lipodistrofia generalizada tratados con metreleptina. En el caso de 24 pacientes de los que se disponía de datos renales, el cambio medio al llegar al mes 12 en el índice de excreción de proteína era de ?906,1 mg/24 h comparado con los niveles iniciales (1675,7 mg/24 h). En el caso de 43 pacientes de los que se disponía de datos hepáticos, los cambios medios al llegar al mes 12 en relación con la alanina?transaminasa eran de ?53,1 U/l comparado con los niveles iniciales (112,5 U/l), y en relación con la aspartato?transaminasa eran de ?23,8 U/l comparado con los niveles iniciales (75,3 U/l).

Subgrupo de lipodistrofia parcial

Se ha analizado un subgrupo de pacientes con lipodistrofia parcial, los cuales mostraban unos valores iniciales de triglicéridos ≥ 5,65 mmol/l y/o una HbA1c ≥ 6,5 %. De los 31 pacientes evaluados del subgrupo de lipodistrofia parcial, 27 (el 87 %) tenían lipodistrofia parcial familiar y 4 (el 13 %) tenían lipodistrofia parcial adquirida. En total, 30 pacientes (el 97 %) eran mujeres, 26 eran de origen caucásico (el 84 %), 2 eran de origen hispano (el 7 %) y 0 eran de raza negra. La edad media al comienzo era de 38 años (intervalo: de 15 a 64 años), con 5 pacientes (el 16 %) menores de 18 años. Los niveles iniciales de concentración media de leptina en ayunas eran de 5,9 ng/ml (entre 1,6 y 16,9) según el método de prueba de RIA de LINCO.

La duración media del tratamiento con metreleptina era de 2,4 años (intervalo: de 6,7 meses a 14,0 años). El medicamento se administró por vía subcutánea una o dos veces al día (en dos dosis iguales). La dosis media diaria ponderada (es decir, la dosis media teniendo en cuenta la duración del tratamiento con las diferentes dosis) de los 31 pacientes con un peso corporal al inicio superior a los 40 kg era de 7,0 mg durante el primer año del tratamiento y de 8,4 mg durante el periodo completo del estudio.

Tabla 9 Resultados principales del estudio (NIH 991265/20010769) para pacientes evaluables del subgrupo con lipodistrofia parcial tratados con metreleptina a los 12 meses

DT = desviación típica

Entre los 15 pacientes del subgrupo de lipodistrofia parcial que contaban con un nivel de triglicéridos inicial de, al menos, 5,65 mmol/l y de los que se disponía de datos en el mes 12, el nivel de triglicéridos inicial medio (DT) era de 27,6 mmol/l (32,88) y la reducción porcentual media de triglicéridos en el mes 12 era del 53,7 %.

Entre los 18 pacientes del subgrupo de lipodistrofia parcial que contaban con un nivel de HbA1c inicial de, al menos, el 8 % y de los que se disponía de datos en el mes 12, el nivel de HbA1c inicial medio (DT) era del 9,9 % (1,59) y la reducción porcentual media de HbA1c en el mes 12 era del 1,3 %.

Población pediátrica

En el grupo de lipodistrofia generalizada, el número de pacientes de acuerdo con el grupo de edad era el siguiente: 5 pacientes < 6 años (incluido un paciente único < 2 años), 12 pacientes ≥ 6 a < 12 años y 28 pacientes ≥ 12 a < 18 años; en el subgrupo de lipodistrofia parcial, no había pacientes < 12 años, pero había 4 pacientes ≥ 12 a < 18 años.

En el grupo de lipodistrofia generalizada, se percibieron disminuciones medias de los valores iniciales en relación con la HbA1c en todos los grupos de edades ≥ 6 años; las disminuciones medias hasta el mes 12/imputación de la última observación realizada (LOCF, por sus siglas en inglés) eran similares en los dos grupos de edades más avanzadas (?1,1 % y ?2,6 %). El cambio medio entre los 5 pacientes < 6 años era del 0,2 %. Probablemente, estas diferencias observadas entre los grupos de edad están relacionadas con las diferencias de los niveles iniciales de HbA1c media, que mostraba un intervalo normal en los pacientes < 6 años (5,7 %) e inferior en los pacientes ≥ 6 a < 12 años (6,4 %), comparado con los grupos de edad más avanzada (9,7 %). Se observaron disminuciones medias de los valores iniciales hasta el mes 12/LOCF de triglicéridos del grupo de lipodistrofia generalizada en todos los grupos de edad con cambios medios mayores observados en el grupo de mayor edad (?42,9 %) en comparación con los grupos más jóvenes (?10,5 % y ?14,1 %).

Entre los 4 pacientes del subgrupo de lipodistrofia parcial de entre 12 y 18 años, el cambio medio hasta el mes 12/LOCF de HbA1c era del ?0,7 % y de triglicéridos era del ?55,1 %.

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Myalepta en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento para la lipodistrofia (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Circunstancias excepcionales

Este medicamento se ha autorizado en «circunstancias excepcionales». Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Hay datos limitados sobre las propiedades farmacocinéticas de la metreleptina en pacientes con lipodistrofia. Por ello, no se han realizado análisis formales de respuesta a la exposición.

Absorción

Se produjeron concentraciones máximas de leptina en suero (metreleptina y leptina endogénica) (Cmax) aproximadamente 4,0 horas después de la administración por vía subcutánea de dosis individuales con intervalos de 0,1 a 0,3 mg/kg en sujetos adultos sanos. En un ensayo complementario de pacientes con lipodistrofia, el Tmáx medio era de 4 horas (intervalo: de 2 a 6 horas; n = 5) tras la administración de una dosis individual de metreleptina.

Distribución

En estudios realizados a sujetos adultos sanos, tras la administración intravenosa de metreleptina, el volumen de distribución de la leptina (metreleptina y leptina endógena) era aproximadamente de cuatro o cinco veces el volumen del plasma; los volúmenes (medio ± DT) eran de 370 ± 184 ml/kg, 398 ± 92 ml/kg, y 463 ± 116 ml/kg para dosis de 0,3, 1,0, y 3,0 mg/kg/día, respectivamente.

Biotransformación

No se han realizado estudios metabólicos formales.

Eliminación

Los datos de los estudios preclínicos muestran que la depuración renal es la vía principal para la eliminación de la metreleptina, sin contribuciones aparentes de degradación o metabolismo sistémicos. Tras la administración de dosis subcutáneas individuales de 0,01 a 0,3 mg/kg de metreleptina a sujetos adultos sanos, la semivida era de 3,8 a 4,7 horas. Tras la administración por vía intravenosa, el aclaramiento de metreleptina fue de 79,6 ml/kg/h en voluntarios sanos. Parece que el aclaramiento de metreleptina se retrasa en presencia de ADA. Se observó una acumulación mayor cuando los niveles de ADA son más altos. Los ajustes de dosis deben realizarse con base en la respuesta clínica (ver sección 4.4).

Propiedades farmacocinéticas en poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales en pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios farmacocinéticos formales en pacientes con insuficiencia renal. Los datos de los estudios preclínicos muestran que el aclaramiento renal es la vía principal para la eliminación de la metreleptina, sin contribuciones aparentes de degradación o metabolismo sistémicos. Por tanto, las propiedades farmacocinéticas pueden alterarse en pacientes con insuficiencia renal.

Edad, sexo, raza e índice de masa corporal

No se han realizado estudios clínicos específicos para evaluar el efecto que ejercen la edad, el sexo, la raza o el índice de masa corporal sobre las propiedades farmacocinéticas de la metreleptina en pacientes con lipodistrofia.

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos aparte de los atribuidos a un exceso de respuestas farmacodinámicas esperadas, como la pérdida del apetito y la pérdida de peso, según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de dos años de carcinogénesis en roedores. La metreleptina no manifiesta potencial genotóxico ni lesiones preneoplásicas ni proliferativas en los casos de ratones y perros estudiados tras un tratamiento de hasta seis meses.

Los estudios de toxicidad para la reproducción realizados en ratones no han manifestado efectos adversos en relación con el apareamiento, la fertilidad o el desarrollo de embriones o fetos hasta alcanzar la dosis máxima probada, aproximadamente 15 veces la dosis clínica máxima recomendada, según el área de superficie corporal de un paciente de 60 kg.

En un estudio del desarrollo prenatal y posnatal realizado en ratones, la metreleptina provocó una gestación prolongada y distocia con todas las dosis probadas, empezando, aproximadamente, con una dosis idéntica a la dosis clínica máxima recomendada, según el área de superficie corporal de un paciente de 60 kg. La gestación prolongada causó el fallecimiento de algunas hembras durante el parto y un bajo índice de supervivencia de las crías durante el puerperio inmediato. Se considera que estos hallazgos están relacionados de forma indirecta con la farmacología de la metreleptina, que provocó la desnutrición de los animales sometidos al tratamiento causada posiblemente por un efecto inhibidor de las contracciones espontáneas y generadas por la oxitocina, tal y como se ha observado en tiras del miometrio humano expuestas a la leptina. Se observó una pérdida de peso corporal de la madre desde la gestación a la lactancia con todas las dosis, lo que provocó que los descendientes nacieran con menos peso, algo que perduró hasta la madurez. Sin embargo, no se observaron anomalías del desarrollo y tampoco se vio afectado el funcionamiento reproductor de la primera o segunda generación con ninguna dosis.

Los estudios de toxicidad para la reproducción no incluyeron análisis toxicocinéticos. Sin embargo, estudios independientes manifestaron que la exposición del feto del ratón a la metreleptina era baja (< 1 %) tras la administración por vía subcutánea de la metreleptina a los ratones gestantes. La exposición del ABC de los ratones gestantes era aproximadamente de entre 2 y 3 veces mayor que la observada en los ratones no gestantes tras una administración por vía subcutánea de 10 mg/kg de metreleptina. También se observó que los valores de t1/2 se cuadruplicaron o quintuplicaron en los ratones gestantes, comparado con los ratones no gestantes. La mayor exposición a la metreleptina y el t1/2 más largo observados en los animales gestantes podrían estar relacionados con una reducción de la capacidad de eliminación por la fijación al receptor de leptina soluble advertida en los niveles más altos de los ratones gestantes.

No se han realizado estudios con administración directa de metreleptina a crías de animales. Sin embargo, en estudios publicados, el tratamiento con leptina de hembras prepuberales euleptinámicas de ratón condujo a un inicio prematuro de la pubertad.

Glicina

Sacarosa

Polisorbato 20

Ácido glutámico

Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

4 años.

Tras la reconstitución con agua para preparaciones inyectables, el medicamento se debe usar inmediatamente y no puede conservarse para un uso posterior.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Myalepta 3 mg polvo para solución inyectable

Vial de vidrio de tipo I (3 ml) con un tapón de goma de clorobutilo y sellado con una cápsula de aluminio/plástico rojo de tipo flip?off.

Myalepta 5,8 mg polvo para solución inyectable

Vial de vidrio de tipo I (3 ml) con un tapón de goma de clorobutilo y sellado con una cápsula de aluminio/plástico azul de tipo flip?off.

Myalepta 11,3 mg polvo para solución inyectable

Vial de vidrio de tipo I (5 ml) con un tapón de goma de bromobutilo y sellado con una cápsula de aluminio/plástico blanco de tipo flip?off.

Tamaños de envases de 1 o 30 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

El paciente recibirá una caja que contiene 1 o 30 viales de Myalepta, según sea el tamaño del envase. Este se debe conservar en la nevera hasta el día de su uso.

El paciente también recibirá por separado el disolvente para la reconstitución (p. ej., agua para preparaciones inyectables), las jeringas/agujas para realizar la reconstitución, las jeringas/agujas para la administración, las toallitas con alcohol y un contenedor para desechar objetos punzocortantes.

Instrucciones para la reconstitución

1. Sacar el vial de la nevera y dejar que se caliente durante 10 minutos para que alcance la temperatura ambiente (entre 20 °C y 25 °C) antes de realizar la reconstitución.
2. Inspeccionar visualmente el vial que contiene el medicamento. La torta del polvo liofilizado debe estar intacta y ser de color blanco.
3. Reconstitución:

• Myalepta 3 mg polvo para solución inyectable

Usando una jeringa de 1 ml con una aguja de calibre 21 o de un diámetro inferior extraer 0,6 ml de agua para preparaciones inyectables. No reconstituir con otros disolventes.

• Myalepta 5,8 mg polvo para solución inyectable

Usando una jeringa de 3 ml con una aguja de calibre 21 o de un diámetro inferior extraer 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables. No reconstituir con otros disolventes.

• Myalepta 11,3 mg polvo para solución inyectable

Usando una jeringa de 3 ml con una aguja de calibre 21 o de un diámetro inferior extraer 2,2 ml de agua para preparaciones inyectables. No reconstituir con otros disolventes.

4. Introducir la aguja en el vial que contiene el polvo liofilizado a través de la parte central del tapón y dirigir el torrente de disolvente hacia la pared del vial para evitar que se forme demasiada espuma.
5. Retirar la aguja y la jeringa del vial y remover hasta reconstituir el contenido del recipiente suavemente con movimientos circulares hasta que el líquido sea transparente. No agitar ni sacudir con fuerza. La solución reconstituida se volverá transparente en menos de cinco minutos. Cuando esté bien mezclada, la solución reconstituida de Myalepta debe ser transparente e incolora, y no contener grumos, polvo seco, burbujas o espuma. No utilizar la solución si presenta coloración turbia, o si aún contiene partículas.
6. Tras la reconstitución, cada ml contiene 5 mg de metreleptina.
7. Para consultar las instrucciones de administración, ver sección 4.2.

La reconstitución de Myalepta con agua para preparaciones inyectables es sólo para un único uso y se debe administrar de manera inmediata.

Eliminación

Las soluciones reconstituidas que no se utilicen no pueden conservarse para usarlas a posteriori. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Amryt Pharmaceuticals DAC

45 Mespil Road

Dublin 4

Irlanda

Myalepta 3 mg polvo para solución inyectable

EU/1/18/1276/003

EU/1/18/1276/004

Myalepta 5,8 mg polvo para solución inyectable

EU/1/18/1276/005

EU/1/18/1276/006

Myalepta 11,3 mg polvo para solución inyectable

EU/1/18/1276/001

EU/1/18/1276/002

Fecha de la primera autorización: 30 julio 2018

Fecha de la última renovación:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu, y en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).