ACCOFIL 12 MU/0,2 ML SOLUCION INYECTABLE Y PARA PERFUSION EN JERINGA PRECARGADA   

Cada ml de solución contiene 60 millones de unidades (MU; equivalentes a 600 microgramos [µg]) de filgrastim.

Cada jeringa precargada contiene 12 MU (equivalentes a 120 microgramos) de filgrastim en 0,2 ml de solución inyectable y para perfusión.

Filgrastim es un factor metionil recombinante estimulador de las colonias de granulocitos humanos por tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli (BL21).

Excipientes con efecto conocido

Cada ml de solución contiene 50 mg de sorbitol (E420)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Solución inyectable y para perfusión.

Solución transparente, incolora.

Accofil está indicado para la reducción de la duración de la neutropenia y de la incidencia de neutropenia febril en pacientes tratados con quimioterapia citotóxica establecida para neoplasias malignas (con la excepción de la leucemia mieloide crónica y los síndromes mielodisplásicos) y para la reducción de la duración de la neutropenia en pacientes que reciben tratamiento mieloablativo seguido de un trasplante de médula ósea que se considere que presentan un aumento del riesgo de neutropenia grave prolongada. La seguridad y la eficacia de Accofil son similares en adultos y en niños que reciben quimioterapia citotóxica.

Accofil está indicado para la movilización de células progenitoras de sangre periférica (CPSP).

En pacientes (niños o adultos) con neutropenia congénita, cíclica o idiopática grave que presentan un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≤ 0,5 x 109/l y antecedentes de infecciones intensas o recurrentes, la administración de Accofil a largo plazo está indicada para elevar los recuentos de neutrófilos y reducir la incidencia y la duración de los acontecimientos relacionados con las infecciones.

Accofil está indicado para el tratamiento de la neutropenia persistente (RAN igual o inferior a 1,0 x 109/l) en pacientes con infección avanzada por el VIH, con objeto de reducir el riesgo de infecciones bacterianas cuando otras opciones para el control de la neutropenia no son adecuadas.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Trazabilidad

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los factores estimuladores de colonias de granulocitos (G-CSFs) la marca del medicamento administrado debe indicarse claramente en el archivo del paciente.

Advertencias especiales y precauciones en las indicaciones

Filgrastim no debe utilizarse para incrementar la dosis de quimioterapia citotóxica más allá de las pautas posológicas establecidas.

No se debe administrar filgrastim a pacientes con neutropenia congénita grave que presenten leucemia o muestren evidencia de evolución leucémica.

Hipersensibilidad

Se ha notificado hipersensibilidad, incluidas reacciones anafilácticas, que se producen al inicio del tratamiento o posteriormente en pacientes tratados con filgrastim. Suspenda de manera permanente el filgrastim en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa. No administre filgrastim a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a filgrastim o pegfilgrastim.

Inmunogenicidad

Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La velocidad de generación de anticuerpos contra filgrastim generalmente es baja. Los anticuerpos de fijación se producen como se espera con todos los productos biológicos; sin embargo, no se han asociado con actividad neutralizante en la actualidad.

Precauciones especiales en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA)

Crecimiento de las células malignas

El G-CSF puede estimular el crecimiento de células granulocíticas in vitro y se pueden observar efectos similares en algunas células no granulocíticas in vitro.

Síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la administración de filgrastim en los pacientes con síndrome mielodisplásico o leucemia mieloide crónica. Por lo tanto, filgrastim no está indicado en estas enfermedades. Se debe prestar especial atención para distinguir el diagnóstico de leucemia mieloide crónica en transformación blástica del de leucemia mieloide aguda.

Leucemia mieloide aguda

Considerando que los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia en pacientes con LMA secundaria son limitados, filgrastim debe administrarse con precaución. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la administración de filgrastim en pacientes menores de 55 años y con LMA de novo con buena citogenética [t (8; 21), t (15; 17) e inv (16)].

Otras precauciones especiales

Osteoporosis

La monitorización de la densidad ósea puede estar indicada en pacientes tratados con filgrastim durante más de 6 meses que presenten enfermedad osteoporótica subyacente.

Reacciones adversas pulmonares

Se han notificado reacciones adversas pulmonares, en particular neumonía intersticial, tras la administración de G-CSF. Los pacientes con antecedentes recientes de infiltrados pulmonares o neumonía pueden presentar mayor riesgo. La aparición de síntomas respiratorios tales como tos, fiebre y disnea, en asociación con signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar, pueden ser los síntomas preliminares del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Se debe suspender la administración de filgrastim e instaurar el tratamiento adecuado en estos casos.

Síndrome de extravasación capilar

Se han notificado casos de síndrome de extravasación capilar después de la administración de factor estimulante de colonias de granulocitos, que se caracterizan por hipotensión, hipoalbuminemia, edema y hemoconcentración. Los pacientes que desarrollan síntomas de síndrome de extravasación capilar se deben controlar de cerca y deben recibir tratamiento sintomático estándar, que puede incluir la necesidad de cuidados intensivos (ver sección 4.8).

Glomerulonefritis

Se ha notificado glomerulonefritis en pacientes a los que se administra filgrastim y pegfilgrastim. En general, los episodios de glomerulonefritis se resuelven después de la reducción de la dosis o suspensión de filgrastim y pegfilgrastim. Se recomienda la monitorización del análisis de orina.

Precauciones especiales en los pacientes con cáncer

Esplenomegallia y ruptura esplénica

Se han notificado casos de esplenomegalia y ruptura esplénica de forma poco frecuente tras la administración de filgrastim. Algunos casos de ruptura esplénica fueron mortales. Los pacientes que recibieron filgrastim que notificaron dolor abdominal superior y/o extremo del hombro se deben evaluar para agrandamiento del bazo o ruptura esplénica. Se ha observado que las reducciones de dosis de filgrastim ralentizan o detienen la progresión del agrandamiento esplénico en pacientes con neutropenia crónica grave y en el 3% de los pacientes fue necesaria una esplenectomia.

Leucocitosis

En menos del 5% de los pacientes tratados con filgrastim a dosis superiores a 0,3 MU/kg/día (3 μg/kg/día) se ha observado un recuento leucocitario de 100 x 109/l o superior. No se ha notificado ninguna reacción adversa directamente atribuible a este grado de leucocitosis. No obstante, ante los posibles riesgos asociados a la leucocitosis intensa, se debe realizar periódicamente un recuento de leucocitos durante el tratamiento con filgrastim. Si el recuento leucocitario supera 50 x 109/l después del nadir teórico, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con filgrastim. Sin embargo, durante el período de administración de filgrastim para la movilización de CPSP, se debe interrumpir la administración de filgrastim o disminuir la dosis si el recuento de leucocitos aumenta por encima de 70 x 109/l.

Riesgos asociados con el aumento de la dosis de la quimioterapia

Se debe tener especial precaución en los pacientes tratados con quimioterapia en dosis altas, ya que no se ha demostrado una mejora de los resultados obtenidos sobre el tumor y la intensificación de las dosis de quimioterapia puede ocasionar mayor toxicidad cardíaca, pulmonar, neurológica y dermatológica (consulte la ficha técnica de los agentes quimioterápicos concretos utilizados).

Efecto de la quimioterapia sobre los eritrocitos y trombocitos

El tratamiento con filgrastim en monoterapia no impide la trombocitopenia y anemia secundaria a la quimioterapia mielodepresora. Ante la posibilidad de recibir dosis más altas de quimioterapia (p. ej., dosis completas según el calendario prescrito), el paciente puede correr mayor riesgo de trombocitopenia y anemia. Por eso, se recomienda vigilar periódicamente el recuento plaquetario y el hematocrito. Se deben tomar medidas de precaución especiales cuando se administren agentes quimioterápicos, tanto solos como combinados, susceptibles de provocar trombocitopenia grave.

Se ha demostrado que el uso de CPSP movilizadas por filgrastim reduce la intensidad y duración de la trombocitopenia tras la quimioterapia mieloablativa o mielodepresora.

Otras precauciones especiales

Aún no se conoce el efecto de filgrastim en los pacientes con una reducción considerable de los progenitores mieloides. Filgrastim actúa fundamentalmente sobre los precursores de los neutrófilos, aumentando el recuento de estas células. Por tanto, la respuesta de neutrófilos podría disminuir en los pacientes con disminución de las células precursoras (como aquellos tratados con radioterapia o quimioterapia intensiva, o aquellos con infiltración tumoral de médula ósea).

De forma esporádica se han notificado trastornos vasculares, entre ellos flebopatía oclusiva y alteraciones de la volemia, en pacientes tratados con dosis altas de quimioterapia seguidas de trasplante.

Se han notificado casos de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) y muertes en pacientes que recibieron G-CSF tras un alotrasplante de médula ósea (ver secciones 4.8 y 5.1).

El aumento de la actividad hematopoyética de la médula ósea en respuesta al tratamiento con factor de crecimiento se ha relacionado con anomalías transitorias en las imágenes óseas. Esto se debe tener en cuenta cuando se interpreten resultados de imágenes óseas.

Precauciones especiales en pacientes sometidos a movilización de PBPC

Movilización de PBPC

No existen comparaciones aleatorizadas de forma prospectiva de los dos métodos de movilización recomendados (filgrastim en monoterapia o en combinación con quimioterapia mielodepresora) en la misma población de pacientes. El grado de variación entre pacientes individuales y entre pruebas analíticas de células CD34+ significa que la comparación directa entre estudios diferentes es difícil. Por consiguiente, es difícil recomendar un método óptimo. La elección de método de movilización debe contemplarse en relación con los objetivos generales del tratamiento para un paciente individual.

Exposición previa a agentes citotóxicos

Los pacientes que se han sometido a tratamiento mielodepresor previo muy intenso pueden no manifestar una movilización suficiente de CPSP para alcanzar el rendimiento mínimo recomendado (2,0 x 106 células CD34+/kg) o una aceleración en la recuperación plaquetaria, en el mismo grado.

Algunos agentes citotóxicos muestran toxicidad especial en el reservorio progenitor hematopoyético y pueden afectar negativamente a la movilización de las células progenitoras. Agentes tales como melfalán, carmustina (BCNU) y carboplatino cuando se administran durante períodos prolongados previos al intento de movilización de células progenitoras, pueden reducir el rendimiento de las células progenitoras. Sin embargo, la administración de melfalán, carboplatino o carmustina (BCNU), junto con filgrastim ha demostrado ser eficaz para la movilización de las células progenitoras. Cuando se prevé un trasplante de células progenitoras de sangre periférica, se recomienda planificar el procedimiento de movilización de células madre al comienzo del periodo de tratamiento del paciente. Particular atención debe prestarse a la cantidad de células progenitoras movilizadas en estos pacientes antes de la administración de altas dosis de quimioterapia. Si los rendimientos no son adecuados, según lo medido por los criterios anteriores, se deben considerar formas alternativas de tratamiento que no requieran el soporte de células progenitoras.

Evaluación del rendimiento de células progenitoras

Se recomienda prestar especial atención al método de cuantificación para evaluar el número de células progenitoras recolectadas en los pacientes tratados con filgrastim. Los resultados de los análisis por citometría de flujo del número de células CD34+ varían en función de precisión de la metodología utilizada; por tanto, deben interpretarse con precaución las recomendaciones numéricas basadas en estudios realizados en otros laboratorios.

Los análisis estadísticos de la relación entre el número de células CD34+ nuevamente perfundidas y la velocidad de recuperación plaquetaria tras altas dosis de quimioterapia indican que dicha relación es compleja pero continua.

La recomendación de un rendimiento mínimo de ≥ 2,0 x 106 células CD34+/kg se basa en las experiencias publicadas resultantes de una reconstitución hematológica adecuada. Los rendimientos superiores parecen estar en correlación con una recuperación más rápida, y los inferiores con una recuperación más lenta.

Precauciones especiales en donantes sanos sometidos a movilización de células progenitoras sanguíneas periféricas

La movilización de CPSP no ofrece ningún beneficio clínico directo a los donantes sanos y solamente debe considerarse en el marco de un trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas.

Solo debe contemplarse la movilización de CPSP en donantes que cumplan los criterios normales de idoneidad clínica y analítica para la donación de células madre, prestando especial atención a los valores hematológicos y a las enfermedades infecciosas. No se ha evaluado la seguridad y la eficacia del filgrastim en donantes sanos menores de 16 años o mayores de 60 años.

Trombocitopenia

Se ha notificado trombocitopenia de forma muy frecuente en pacientes a los que se administra filgrastim. Por tanto, se debe controlar estrechamente el recuento plaquetario.

Después de la administración de filgrastim y de la leucocitaféresis se ha observado trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l) en el 35% de los sujetos estudiados. Entre ellos, se notificaron dos casos con plaquetas < 50 x 109/l, que se atribuyeron al procedimiento de leucocitaféresis. Si hace falta más de una leucocitaféresis, se debe prestar especial atención a los donantes cuyas plaquetas sean < 100 x 109/l antes de la leucocitaféresis; en general no se debe realizar aféresis si las plaquetas son < 75 x 109/l.

No deben realizarse leucocitaféresis a donantes tratados con anticoagulantes o con defectos conocidos en la homeostasis. Se debe suspender la administración de filgrastim o reducir la dosis si el recuento de leucocitos se eleva a > 70 x 109/l. Los donantes tratados con G-CSF para la movilización de CPSP deben controlarse hasta que los índices hematológicos vuelvan a los valores normales.

Anomalías citogenéticas transitorias se han observado en los donantes sanos tratados con G-CSF. Se desconoce la importancia de estos cambios. Sin embargo, no se puede excluir el riesgo de estimulación de un clon mieloide maligno. Se recomienda que el centro de aféresis lleve un control y seguimiento sistemático de los donantes de células progenitoras hematopoyéticas durante al menos 10 años para garantizar la seguridad a largo plazo.

Se han notificado casos frecuentes pero generalmente asintomáticos de esplenomegalia y poco frecuentes los casos de ruptura esplénica en donantes sanos y en pacientes tras la administración de G-CSF. Algunos casos de ruptura esplénica fueron mortales. Por lo tanto, el tamaño del bazo debe controlarse estrechamente (p. ej., examen clínico, ultrasonido). Se debe considerar un diagnóstico de ruptura esplénica en los donantes y/o pacientes que refieran dolor abdominal superior izquierda o el extremo del hombro.

En donantes sanos, la disnea se ha notificado con frecuencia y otros eventos adversos pulmonares (hemoptisis, hemorragia pulmonar, infiltrados pulmonares, e hipoxia) se han notificado de forma poco frecuente. En caso de eventos adversos pulmonares sospechosos o confirmados, se debe considerar la interrupción del tratamiento con filgrastim y administrar la atención médica adecuada.

Precauciones especiales para los receptores de CPSP movilizadas con filgrastim

Los datos disponibles indican que, las interacciones inmunitarias entre el aloinjerto de CPSP y el receptor pueden estar asociadas a un incremento del riesgo de EICH aguda o crónica en comparación con el trasplante de médula ósea.

Precauciones especiales en los pacientes con NCG

Hemogramas

Se ha notificado de forma frecuente trombocitopenia en pacientes a los que se administra filgrastim. El recuento plaquetario se debe controlar estrechamente, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. En los pacientes que presenten trombocitopenia, es decir, en aquellos con un recuento de plaquetas persistentemente < 100,000/mm3, debe valorarse la posibilidad de suspender el tratamiento con filgrastim de forma intermitente o, al menos, reducir la dosis. Existen también otros cambios del hemograma, como anemia y aumento transitorio de los progenitores mieloides, que obligan a vigilar estrechamente el recuento celular.

Transformación hacia leucemia o síndrome mielodisplásico

Conviene establecer cuidadosamente el diagnóstico de las NCG y diferenciarlas de otros trastornos hematopoyéticos como anemia aplásica, mielodisplasia y leucemia mieloide. Antes del tratamiento debe realizarse un hemograma completo con fórmula leucocitaria y recuento de plaquetas, así como un estudio de la morfología y del cariotipo de la médula ósea.

Hubo una baja frecuencia (aproximadamente 3%) de síndrome mielodisplásico (SMD) o leucemia en pacientes incluidos en ensayos clínicos con NCG tratados con filgrastim. Esta observación sólo se ha hecho en pacientes con neutropenia congénita. SMD y las leucemias son complicaciones naturales de la enfermedad y su relación con el tratamiento con filgrastim es incierta. Un subconjunto de aproximadamente el 12% de pacientes con evaluaciones citogenéticas normales al inicio del estudio posteriormente se encontró que tenían anormalidades, incluyendo monosomía 7, en la evaluación repetida habitual. Si los pacientes con NCG desarrollan una citogenética anormal, los riesgos y beneficios de continuar filgrastim debe sopesarse cuidadosamente; filgrastim debe interrumpir si se desarrolla síndrome mielodisplásico o leucemia. Actualmente no está claro si el tratamiento a largo plazo de los pacientes con NCG predispone hacia anormalidades citogenéticas, SMD o transformación leucémica. Se recomienda realizar exámenes de médula ósea morfológicos y citogenéticos en pacientes a intervalos regulares (aproximadamente cada 12 meses).

Otras precauciones especiales

Se deben excluir las causas que provoquen neutropenia transitoria, como es el caso de las infecciones víricas.

Se han notificado de forma muy frecuente casos de esplenomegalia y casos de ruptura esplénica se han notificado de forma frecuente tras la administración de filgrastim. Los pacientes que recibieron filgrastim que notificaron dolor abdominal superior y/o dolor de extremo del hombro se deben evaluar para agrandamiento del bazo o ruptura esplénica.

La esplenomegalia es una consecuencia directa del tratamiento con filgrastim. En los ensayos, el treinta y uno por ciento (31%) de los pacientes presentaron esplenomegalia detectable por palpación. El aumento del volumen, medido radiográficamente, se presentó al comienzo del tratamiento con filgrastim y tendió a estabilizarse más tarde durante el tratamiento. La progresión del aumento del tamaño del bazo disminuyó o se detuvo al reducir la dosis y solo un 3% de los pacientes requirieron esplenectomía. El tamaño del bazo debe evaluarse de forma regular. Para detectar un aumento anómalo del volumen esplénico basta con realizar una palpación abdominal.

La hematuria era frecuente y la proteinuria ocurre en un pequeño número de pacientes. Se deben realizar análisis de orina normal para controlar este evento.

No se ha establecido la seguridad y la eficacia en recién nacidos ni en pacientes con neutropenia autoinmunitaria.

Precauciones especiales en pacientes con infección por VIH

Se han notificado de forma frecuente casos de esplenomegalia tras la administración de filgrastim. Los pacientes que recibieron filgrastim que notificaron dolor abdominal superior y/o dolor de extremo del hombro se deben evaluar debido al agrandamiento del bazo o ruptura esplénica.

Hemogramas

Hay que controlar estrechamente el RAN, sobre todo durante las primeras semanas de tratamiento con filgrastim. Algunos pacientes pueden responder muy rápidamente a la dosis inicial de filgrastim y con un aumento considerable del recuento de neutrófilos. Se recomienda la medición diaria del RAN durante los 2 a 3 primeros días de la administración de filgrastim. Después, se recomienda medir el RAN al menos dos veces por semana durante las dos primeras semanas y posteriormente una vez a la semana o una vez cada dos semanas durante la terapia de mantenimiento. Durante la administración intermitente de 30 MU (300 microgramos)/día de filgrastim pueden producirse grandes fluctuaciones del RAN del paciente a lo largo del tiempo. Con objeto de determinar el RAN valle o nadir del paciente, se recomienda tomar muestras de sangre para medir el RAN inmediatamente antes de la administración de cualquier dosis prevista de filgrastim.

Riesgos asociados con dosis más altas de medicamentos mielodepresores

El tratamiento con filgrastim en monoterapia no impide la trombocitopenia y anemia secundaria a los medicamentos mielodepresores. Como consecuencia de la posibilidad de recibir dosis más altas o un mayor número de estos medicamentos con el tratamiento con filgrastim, el paciente puede presentar mayor riesgo de adquirir trombocitopenia y anemia. Se recomienda vigilar el recuento sanguíneo de forma regular (ver más arriba).

Infecciones y neoplasias que causan mielodepresión

La neutropenia puede deberse a infecciones oportunistas por infiltración de la médula ósea tales como el complejo Mycobacterium avium o a tumores como los linfomas. En los pacientes con tumores o infecciones conocidos que han infiltrado la médula ósea, se debe considerar la administración de un tratamiento adecuado para la enfermedad subyacente, además de la administración de filgrastim tratar la neutropenia. No se ha establecido adecuadamente el efecto del filgrastim sobre la neutropenia causada por tumores o por infecciones con infiltración de la médula ósea.

Precauciones especiales en el caso de rasgo drepanocítico y la anemia drepanocítica

Se han notificado crisis drepanocíticas, en algunos casos ocasiones mortales, en pacientes con rasgo drepanocítico o anemia drepanocítica a quienes se les administró filgrastim. Los médicos deberán tener precaución al considerar la administración de filgrastim a pacientes con rasgo drepanocítico o anemia drepanocítica y evaluar minuciosamente los posible beneficios y riesgos.

Todos los pacientes

Accofil contiene sorbitol (E420) como excipiente a una concentración de 50 mg/ml. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deben recibir este medicamento a menos que sea estrictamente necesario.

Los bebés y los niños (menores de 2 años) podrían no estar diagnosticados de intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF). Los medicamentos (que contienen sorbitol/fructosa) que se administran por vía intravenosa pueden resultar potencialmente mortales y deben estar contraindicados para esta población a menos que exista una necesidad clínica absoluta y no exista ninguna alternativa disponible.

Antes de recibir este medicamento, se debe revisar detalladamente la historia clínica del paciente en cuanto a los síntomas de la IHF.

Este medicamento también contiene sodio a menos de 23 mg de sodio (1mmol) por dosis; esto es, esencialmente "exento de sodio".

El protector de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural seco (un derivado del látex), que puede provocar reacciones alérgicas.

Se ha notificado aortitis después de la administración de G-CSF en sujetos sanos y en pacientes con cáncer. Los síntomas experimentados incluyeron fiebre, dolor abdominal, malestar general, dolor de espalda y marcadores inflamatorios aumentados (p. ej., proteína C reactiva y recuento de leucocitos). En la mayoría de los casos, la aortitis se diagnosticó mediante TC y en general remitió tras la retirada de G-CSF. Ver también sección 4.8.

La seguridad y eficacia de filgrastim administrado el mismo día que la quimioterapia citotóxica mielosupresora no ha sido establecido definitivamente. Teniendo en cuenta la sensibilidad de las células mieloides en rápida división a la quimioterapia citotóxica mielosupresora, no se recomienda el empleo de filgrastim desde 24 horas antes y 24 horas después de la quimioterapia. La evidencia preliminar de un pequeño número de pacientes tratados de forma concomitante con filgrastim y 5-Fluorouracilo indican que la gravedad de la neutropenia puede ser exacerbada.

Todavía no se ha investigado en ensayos clínicos la posible interacción con otros factores de crecimiento hematopoyético y citocinas.

Como el litio estimula la liberación de neutrófilos, es probable que potencie el efecto del filgrastim. Aunque esta interacción no se ha investigado formalmente, no hay evidencia de que tal interacción pueda ser nociva.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de filgrastim en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Se ha observado una mayor incidencia de pérdida embrionaria en conejos con múltiples altas dosis de exposición clínica y en presencia de toxicidad materna (ver sección 5.3). Existen informes en la literatura en los que se demuestra el paso transplacentario de filgrastim en mujeres embarazadas. No se recomienda filgrastim durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si filgrastim o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir un riesgo para el lactante. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con filgrastim tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

Fertilidad

Filgrastim no afectó la capacidad reproductiva o la fertilidad en ratas machos o hembras (ver sección 5.3).

La influencia de Accofil sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Tras la administración de Accofil se pueden producir mareos (ver sección 4.8).

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves que pueden ocurrir durante el tratamiento con filgrastim incluyen: reacción anafiláctica, reacciones adversas pulmonares graves (incluida neumonía intersticial y SDRA), síndrome de extravasación capilar, esplenomegalia grave/ruptura esplénica, transformación del síndrome mielodisplásico o leucemia en pacientes con NCG, enfermedad de injerto contra huésped (EICH) en pacientes que reciben trasplante de médula ósea o trasplante de movilización de células progenitoras de sangre periférica y crisis drepanocítica en pacientes con anemia drepanocítica.

Las reacciones adversas más frecuentes son pirexia, dolor musculoesquelético (que incluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello), anemia, vómitos y náuseas. En los ensayos clínicos en pacientes con cáncer tratados con filgastrim el dolor musculoesquelético fue leve a moderado en el 10% de los pacientes y grave en el 3% de los pacientes.

Tabla de reacciones adversas

Los datos de las tablas siguientes describen las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos y en las notificaciones espontáneas. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

La evaluación de las reacciones adversas se basa en los datos de frecuencia siguientes:

Muy frecuentes: ≥ 1/10

Frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10

Poco frecuentes: ≥ 1/1,000 a < 1/100

Raras: ≥ 1/10,000, < 1/1,000

Muy raras: < 1/10,000

Frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

aVer sección 4.8, Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

bSe han notificado casos de EICH y muertes en pacientes tras un alotrasplante de médula ósea (ver sección 4.8, Descripción de reacciones adversas seleccionadas).

cIncluye dolor óseo, dolor de espalda, artralgia, mialgia, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético, dolor torácico musculoesquelético, dolor de cuello.

dSe observaron casos con filgrastim en situación posterior a la comercialización en pacientes sometidos a trasplante de médula ósea o a movilización de CPSP.

e Reacciones adversas con mayor incidencia en pacientes a los que se administró filgrastim en comparación con placebo y relacionado con las secuelas de neoplasia maligna subyacente o quimioterapia citotóxica.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

EICH

Se han notificado casos de EICH y muertes en pacientes que recibieron G-CSF tras un trasplante alogénico de médula ósea (ver secciones 4.4 y 5.1).

Síndrome de extravasación capilar

Se han notificado casos de síndrome de extravasación capilar en la fase de pos-comercialización con el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos. Por lo general, estos casos se han presentado en pacientes con neoplasias malignas avanzadas, sepsis, pacientes que toman múltiples medicamentos antineoplásicos o sometidos a aféresis (ver sección 4.4).

En los ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo, filgrastim no incrementó la incidencia de reacciones adversas asociadas a la quimioterapia citotóxica. En dichos ensayos clínicos se notificaron ciertas reacciones adversas con la misma frecuencia en pacientes con cáncer tratados con filgrastim/quimioterapia y placebo/quimioterapia, entre ellas náuseas y vómitos, alopecia, diarrea, fatiga, anorexia, mucositis, cefalea, tos, exantema, dolor torácico, debilidad generalizada, dolor faríngeo, estreñimiento y dolor.

En situación posterior a la comercialización se ha notificado vasculitis cutánea en pacientes tratados con filgrastim. Se desconoce el mecanismo de la vasculitis en los pacientes que reciben filgrastim. A partir de los datos de los ensayos clínicos se estima que es poco frecuente.

Síndrome de Sweet

Se han notificado casos de síndrome de Sweet (dermatosis febril aguda) posteriores a la comercialización. A partir de los datos de los ensayos clínicos se estima que son poco frecuentes.

Efectos adversos pulmonares

En los estudios clínicos y en situación posterior a la comercialización se han notificado efectos adversos pulmonares, entre ellos neumopatía intersticial, edema pulmonar e infiltración pulmonar, que en algunos casos han ocasionado insuficiencia respiratoria o síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), que pueden ser mortales (ver sección 4.4).

Esplenomegalia y ruptura esplénica

Se han notificado de manera poco frecuente de casos de esplenomegalia y ruptura esplénica tras la administración de filgrastim. Algunos casos de ruptura esplénica fueron mortales (ver sección 4.4).

Hipersensibilidad

Reacciones de tipo hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, erupción cutánea, urticaria, angioedema, disnea e hipotensión ocurrieron el tratamiento inicial o posterior en estudios clínicos y en la experiencia post-comercialización. En general, las notificaciones fueron más frecuentes después de la administración intravenosa. En algunos casos, los síntomas han reaparecido tras reexposición al fármaco, lo que sugiere una relación causal. Filgrastim se debe interrumpir de forma permanente en pacientes que desarrollen alguna reacción alérgica grave.

En la post-comercialización, se han notificado casos aislados de crisis de células falciformes en pacientes con enfermedad de células falciformes (ver sección 4.4). La frecuencia se estimó como poco frecuente a partir de los datos de ensayos clínicos.

Vasculitis cutánea

Se ha notificado vasculitis cutánea en pacientes tratados con filgrastim. No se conoce el mecanismo de la vasculitis en pacientes a los que se administra filgrastim. Durante el empleo prolongado, se ha notificado la vasculitis cutánea en el 2% de los pacientes de NCG.

Pseudogota (condrocalcinosis pirofosfato)

Se ha notificado pseudogota en pacientes con cáncer tratados con filgrastim, y la frecuencia se estimó como poco frecuente a partir de los datos de ensayos clínicos.

Leucocitosis

Se ha observado leucocitosis (leucocitos > 50 x 109/l) en el 41% de los donantes y se ha observado trombocitopenia transitoria (plaquetas < 100 x 109/l) después del tratamiento con filgrastim y la leucocitaféresis se observó en el 35% de los donantes.

Población pediátrica

Los datos de estudios clínicos con filgrastim en pacientes pediátricos indican que la seguridad y la eficacia del filgrastim son similares en adultos y en niños que reciben quimioterapia citotóxica, lo cual sugiere que no existen diferencias basadas en la edad en la farmacocinética del filgrastim. La única reacción adversa notificada de forma regular fue dolor musculoesquelético, lo cual no es diferente de la experiencia en la población adulta. No hay suficientes datos para evaluar más el uso de filgrastim en los pacientes pediátricos.

Otras poblaciones especiales

Uso geriátrico

No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre los sujetos mayores de 65 años en comparación con adultos más jóvenes (> 18 años) de los sujetos que reciben quimioterapia citotóxica y la experiencia clínica no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y jóvenes. No hay datos suficientes para evaluar el uso de Accofil en pacientes geriátricos para otras indicaciones Accofil aprobadas.

Pacientes con NCG pediátricos

Los casos de disminución de la densidad ósea y la osteoporosis se han notificado en pacientes pediátricos con neutropenia crónica grave en tratamiento crónico con filgrastim.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

No se han establecido los efectos de la sobredosis de Accofil. La interrupción del tratamiento con filgrastim suele acompañarse de una disminución del 50% de los neutrófilos circulantes al cabo de 1 a 2 días, con una normalización al cabo de 1 a 7 días.

Grupo farmacoterapéutico: inmunoestimulantes, factor estimulador de colonias, código ATC: L03AA02.

Accofil es un medicamento biosimilar. La información detallada sobre este medicamento está

disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Efectos farmacodinámicos

El G-CSF humano es una glucoproteína que regula la producción y liberación de neutrófilos funcionales de la médula ósea. Accofil, que contiene r-metHuG-CSF (filgrastim), aumenta considerablemente el recuento de neutrófilos en la sangre periférica a las 24 horas, y mínimamente el de monocitos. En algunos pacientes con NCG, filgrastim puede inducir también un leve aumento del número de eosinófilos y basófilos circulantes con relación a los valores iniciales; algunos de estos pacientes pueden presentar eosinofilia o basofilia ya antes del tratamiento. El incremento de los recuentos de neutrófilos depende de la dosis, con la posología recomendada. Los neutrófilos producidos en respuesta al filgrastim muestran una función normal o superior a la habitual, de acuerdo con las pruebas de la función quimiotáctica y fagocitaria. Después de interrumpir el tratamiento con filgrastim, el recuento de neutrófilos circulantes se reduce un 50% al cabo de 1 a 2 días y se normaliza en el plazo de 1 a 7 días.

El empleo de filgrastim en pacientes sometidos a quimioterapia citotóxica reduce de forma significativa la incidencia, gravedad y duración de la neutropenia y de la neutropenia febril. El tratamiento con filgrastim reduce significativamente la duración de la neutropenia febril, el uso de antibióticos y la hospitalización después de la quimioterapia de inducción en la leucemia mieloide aguda o tras un tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea. La incidencia de fiebre y de infecciones documentadas no se redujo en ninguno de los dos casos. Tampoco se redujo la duración de la fiebre en los pacientes sometidos a tratamiento mieloablativo seguido de trasplante de médula ósea.

El empleo de filgrastim, bien en monoterapia o tras la quimioterapia, moviliza las células progenitoras hematopoyéticas hacia la sangre periférica. Estas CPSP autólogas se pueden recolectar y perfundir después de altas dosis de tratamiento citotóxico, bien junto con un trasplante de médula ósea o en lugar de éste. La perfusión de las CPSP acelera la recuperación hematopoyética, reduciendo el período de riesgo de complicaciones hemorrágicas y la necesidad de transfusiones plaquetarias. Los receptores de trasplantes alogénicos de CPSP movilizadas con filgrastim experimentaron una recuperación hematopoyética significativamente más rápida que los tratados con trasplante alogénico de médula ósea, ocasionando una disminución significativa del tiempo hasta la recuperación de las plaquetas sin soporte externo.

Un estudio retrospectivo europeo que evaluó el uso de G-CSF tras un trasplante alogénico de médula
ósea en pacientes con leucemias agudas sugirió un aumento del riesgo de EICH, mortalidad
relacionada con el tratamiento (MRT) y mortalidad cuando se administraba G-CSF. En un estudio
retrospectivo internacional independiente en pacientes con leucemias mieloides agudas y crónicas, no
se observó efecto alguno sobre el riesgo de EICH, MRT ni mortalidad. Un metanálisis de estudios de
trasplantes alogénicos, que incluyó los resultados de nueve ensayos prospectivos aleatorizados, 8 estudios retrospectivos y 1 estudio de caso-control, no detectó efecto alguno sobre los riesgos de EICH aguda, EICH crónica ni mortalidad temprana relacionada con el tratamiento.

aEl análisis incluye estudios con trasplante de MO durante este período; algunos estudios utilizaron GM-CSF.

bEl análisis incluye a pacientes que recibieron trasplantes de MO durante este período.

Empleo de filgrastim para la movilización de CPSP en donantes sanos antes de un trasplante alogénico de CPSP.

En donantes sanos, a 10 microgramos/kg/día de dosis administradas por vía subcutánea durante 4-5 días consecutivos permite obtener ≥ 4 x 106 células CD34+/kg de peso del receptor en la mayoría de los donantes después de dos leucocitaféresis.

El empleo de filgrastim en los adultos, con NCG (neutropenia congénita grave, cíclica y neutropenia idiopática) induce un aumento sostenido de la ANC en la sangre periférica y una reducción de las infecciones y procesos relacionados.

El empleo de filgrastim en pacientes con infección por VIH mantiene el recuento de neutrófilos en los niveles normales permitiendo la administración programada de tratamiento antiviral y otros tratamientos mielodepresores. No hay pruebas de que los pacientes con infección por VIH tratados con filgrastim presenten un aumento de la replicación del VIH.

Al igual que otros factores de crecimiento hematopoyético, el factor estimulante de colonias de granulocitos ha demostrado tener propiedades estimuladoras de las células endoteliales humanas in vitro.

Absorción

Las concentraciones séricas se mantuvieron por encima de 10 ng/ml durante 8-16 horas después de la administración subcutánea de las dosis recomendadas.

Distribución

El volumen de distribución en la sangre es de unos 150 ml/kg.

Eliminación

Se ha demostrado que el aclaramiento del filgrastim sigue una farmacocinética de primer orden, tras su administración subcutánea o intravenosa. La semivida de eliminación del filgrastim es de unas 3,5 horas con una tasa de aclaramiento de unos 0,6 ml/min/kg. La perfusión continua de Accofil a lo largo de un período de hasta de 28 días en pacientes que se recuperan de un trasplante de médula ósea autóloga no dio muestras de acumulación farmacológica y las semividas de eliminación fueron comparables.

Linealidad

Existe una correlación lineal positiva entre la dosis y la concentración sérica de filgrastim, tanto en administración intravenosa como subcutánea. Tras la administración subcutánea de las dosis recomendadas, las concentraciones séricas se mantuvieron por encima de 10 ng/ml durante 8 a 16 horas. El volumen de distribución en sangre es de aproximadamente 150 ml/kg.

Se investigó filgrastim en estudios repetidos de toxicidad de dosis de hasta 1 año de duración que revelaron cambios atribuibles a las acciones farmacológicas esperadas que incluían aumentos de leucocitos, hiperplasia mieloide en médula ósea, granulopoyesis extramedular y aumento de tamaño del bazo. Estos cambios revertían después de suspender el tratamiento.

Se han estudiado los efectos de filgrastim en el desarrollo prenatal en ratas y conejos. La administración intravenosa (80 µg/kg/día) de filgrastim a conejos durante el periodo de organogénesis fue tóxica para la madre y aumentaba el aborto espontáneo, se observó la pérdida postimplantación y menor tamaño medio de cría viva y peso fetal.

Basándose en los datos notificados para otro producto filgrastim similar al de Accofil, se observaron hallazgos comparables más un aumento de las malformaciones fetales con 100 µg/kg/día, una dosis tóxica materna que correspondía a una exposición sistémica de aproximadamente 50 a 90 veces las exposiciones observadas en pacientes tratados con la dosis clínica de 5 µg/kg/día. El nivel de efecto adverso no observado para la toxicidad embriofetal en este estudio era de 10 µg/kg/día, que correspondía a una exposición sistemática de aproximadamente 3 a 5 veces las exposiciones observadas en pacientes tratados con la dosis clínica.

En ratas preñadas, no se observó toxicidad materna o fetal en dosis de hasta 575 µg/kg/día. Las crías de rata a las que se les administró filgrastim durante los periodos perinatales y de lactancia, mostraron un retraso en la diferenciación externa y retardo de crecimiento (≥20 µg/kg/día) y una tasa de supervivencia ligeramente reducida (100 µg/kg/día).

Filgrastim no tenía un efecto observado sobre la fertilidad de las ratas machos o hembras.

Ácido acético glacial.

Hidróxido de sodio.

Sorbitol (E420).

Polisorbato 80.

Agua para preparaciones inyectables.

Accofil no debe diluirse con soluciones de cloruro de sodio.

Filgrastim diluido puede adsorberse al vidrio y materiales plásticos.

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

3 años.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.

La exposición accidental por una sola vez a temperaturas de congelación no afecta de forma adversa a la estabilidad de Accofil. Si la exposición ha superado las 48 horas o se ha congelado más de una vez, entonces NO se debe utilizar Accofil.

Dentro de su periodo de validez y para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar el medicamento de la nevera y almacenarlo a temperatura ambiente (no a temperatura superior a 25ºC) durante un único periodo máximo de 15 días. Después de este periodo, el medicamento no se debe volver a refrigerar y se debe desechar.

Conservar la jeringa en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución para perfusión diluida para su uso dentro de un máximo de 30 horas a 25 ºC ± 2 ºC. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación previos a su uso son responsabilidad del usuario, y en general, no deben superar las 30 horas a 25 ºC ± 2 ºC, salvo que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

Jeringas precargadas de vidrio tipo I contienen una aguja de acero inoxidable permanentemente incorporada en su extremo y marcas impresas 1/40 para graduaciones de 0.1  ml a 1 ml en el cilindro. El protector de la aguja de la jeringa precargada contiene caucho natural seco (ver sección 4.4). Cada jeringa precargada contiene 0,2 ml de solución.

Cada envase contiene una, tres, cinco, siete o diez jeringas precargadas, con o sin protector de seguridad para la aguja y gasas impregnadas en alcohol. Los envases sin blíster son para las jeringas sin protector de seguridad para la aguja. Los envases con blíster son para jeringas individuales con protector de seguridad para la aguja prefijada.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Si es necesario, Accofil se puede diluir en glucosa al 5%. No se recomienda en ningún caso diluir a una concentración final inferior a 0,2 MU (2 μg) por ml.

La solución debe inspeccionarse visualmente antes de usarla. Solamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas. No agite.

Para los pacientes tratados con filgrastim diluido a concentraciones inferiores a 1,5 MU (15 μg) por ml, debe añadirse seroalbúmina humana (SAH) a una concentración final de 2 mg/ml. Ejemplo: en un volumen de inyección final de 20 ml, las dosis totales de filgrastim inferiores a 30 MU (300 μg) deben administrarse con adición de 0,2 ml de solución de albúmina humana 200 mg/ml (20%).

Accofil no contiene conservantes. En vista del posible riesgo de contaminación microbiana, las jeringas precargadas de Accofil se deben utilizar una sola vez.

Cuando se diluye en glucosa al 5%, Accofil es compatible con el vidrio y con diversos plásticos como PVC, poliolefina (copolímero de polipropileno y polietileno) y polipropileno.

Uso de la jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

El protector de seguridad de la aguja cubre la aguja tras la inyección con el fin de prevenir pinchazos accidentales, pero esto no afecta a la forma de utilizar la jeringa. Empujar el émbolo lenta y uniformemente hasta que se haya administrado la totalidad de la dosis y el émbolo no pueda seguir avanzando. Retirar la jeringa manteniendo la presión sobre el émbolo. El protector de seguridad para la aguja cubrirá la aguja una vez que se suelte el émbolo.

Uso de la jeringa precargada sin protector de seguridad para la aguja

Administrar la dosis según el protocolo estándar.

Nunca use una jeringa precargada que se haya dejado caer sobre una superficie dura.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n,

Edifici Est 6ª planta,

08039 Barcelona,

España

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Fecha de la primera autorización:

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.