IVOZALL 1 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION EFG   

Cada ml de concentrado contiene 1 mg de clofarabina.

Cada vial de 20 ml contiene 20 mg de clofarabina.

Excipiente con efecto conocido

Cada vial de 20 ml contiene 70,77 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución clara, prácticamente incolora, con un pH de 4,5 a 7,5 y una osmolaridad de 270 a  310 mOsm/l, exenta de partículas visibles.

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) en pacientes pediátricos que han presentado una recidiva o son refractarios al tratamiento tras haber recibido un mínimo de dos regímenes de tratamiento previos y para los que no existe ninguna otra opción terapéutica con la que se prevea una respuesta duradera. La seguridad y la eficacia del fármaco se han evaluado en estudios con pacientes ≤ 21 años de edad en el momento del diagnóstico inicial (ver sección 5.1).

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes con insuficiencia renal grave o con deterioro grave de la función hepática.

Lactancia (ver sección 4.6).

Ivozall es un potente agente antineoplásico con reacciones adversas hematológicas y no hematológicas potencialmente significativas (ver sección 4.8).

Es preciso monitorizar estrechamente los siguientes parámetros en los pacientes que estén recibiendo tratamiento con clofarabina:

• Recuentos sanguíneos completos y recuentos plaquetarios completos con regularidad y con mayor frecuencia en aquellos pacientes que desarrollen citopenias.
• Control de la función hepática y renal antes de y durante el periodo de tratamiento activo y después de la terapia. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con clofarabina en caso de que se produzca un incremento sustancial de los niveles de creatinina, enzimas hepáticas y/o de  bilirrubina.
• Vigilancia del estado respiratorio, la presión arterial, el equilibrio hídrico y el peso durante todo el periodo de 5 días de administración del fármaco e inmediatamente después del mismo.

Trastornos hematológicos y linfáticos

Se debe prever la depresión de la médula ósea. Esta es normalmente reversible y parece que depende  de la dosis. En pacientes tratados con clofarabina se ha observado depresión grave de la médula ósea, que incluye neutropenia, anemia y trombocitopenia. Se han notificado hemorragias, incluyendo hemorragia cerebral, gastrointestinal y pulmonar, que pueden ser mortales. La mayoría de los casos estaban asociados con trombocitopenia (ver sección 4.8).

Asimismo, al inicio del tratamiento, la mayoría de los pacientes de los estudios clínicos presentaba  alteración hematológica como manifestación de la leucemia. Debido a las condiciones de inmunodepresión preexistente de estos pacientes y a la neutropenia prolongada que puede aparecer  como resultado del tratamiento con clofarabina, los pacientes presentan un aumento del riesgo de infecciones oportunistas graves, como sepsis grave con resultado potencialmente mortal. Debe controlarse en los pacientes los signos y síntomas de infección y tratarse inmediatamente.

Se ha descrito la aparición de enterocolitis, incluida la colitis neutropénica, la tiflitis y la colitis por C. difficile, durante el tratamiento con clofarabina. Esto se producía con más frecuencia en los 30 días siguientes al tratamiento y en el contexto de poliquimioterapia. La enterocolitis puede provocar necrosis, perforación o complicaciones por sepsis, y puede estar asociada a un desenlace mortal (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectar posibles signos y síntomas de enterocolitis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han notificado síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), incluidos  casos mortales (ver sección 4.8). Se debe interrumpir el tratamiento con clofarabina en caso de exantema exfoliativo o bulloso, o si se sospecha la existencia de SSJ o NET.

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos) y trastornos del sistema inmunológico

La administración de clofarabina da lugar a una reducción rápida de las células leucémicas periféricas. Se debe evaluar y monitorizar a los pacientes en tratamiento con clofarabina a fin de detectar los signos y síntomas indicativos de un posible síndrome de lisis tumoral y de liberación de citocinas (p. ej., taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar), que pudiera evolucionar hacia un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS), síndrome de extravasación capilar y/o hacia una  disfunción orgánica (ver sección 4.8).

• Debe considerarse la administración profiláctica de alopurinol si se prevé hiperuricemia (lisis  tumoral).
• Los pacientes deben recibir líquidos por vía intravenosa durante el periodo de 5 días de administración de clofarabina para reducir los efectos de la lisis tumoral y otros acontecimientos.
• El uso de esteroides profilácticos (p. ej., 100 mg/m2 de hidrocortisona los días 1 a 3) puede ser beneficioso para prevenir los signos o síntomas del SRIS o de la extravasación capilar.

En caso de que el paciente muestre signos o síntomas tempranos de un SRIS, síndrome de extravasación capilar o de una disfunción orgánica marcada, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con clofarabina e iniciar las medidas de apoyo pertinentes. Asimismo, debe interrumpirse  el tratamiento con clofarabina si el paciente desarrolla hipotensión por cualquier motivo durante los 5 días de administración. Se puede considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento con clofarabina, generalmente en dosis más bajas, cuando el paciente se haya estabilizado y la función  orgánica haya retornado a sus niveles basales.

La mayoría de los pacientes que responden a clofarabina presentan una respuesta tras la administración de 1 ó 2 ciclos de tratamiento (ver sección 5.1). Por consiguiente, es preciso que el médico responsable del tratamiento evalúe los posibles riesgos y beneficios derivados del tratamiento  continuado en aquellos pacientes que no presenten una mejoría hematológica y/o clínica tras 2 ciclos de tratamiento.

Trastornos cardiacos

Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a los pacientes con enfermedades cardiacas y a aquellos que estén tomando medicamentos con efectos conocidos sobre la  presión arterial o la función cardiaca (ver secciones 4.5 y 4.8).

Trastornos renales y urinarios

No hay experiencia de ensayos clínicos en pacientes pediátricos con insuficiencia renal (definida en ensayos clínicos como creatinina sérica ≥ 2 veces por encima del límite superior de la normalidad para  la edad) y clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones. Los datos farmacocinéticos indican que clofarabina se puede acumular en pacientes con capacidad disminuida de  aclaramiento de creatinina (ver sección 5.2). Por lo tanto, clofarabina se debe usar con precaución en los pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado (ver secciones 4.2 para ajustes de dosis). No se ha establecido el perfil de seguridad de clofarabina en pacientes con insuficiencia renal grave o pacientes que estén recibiendo terapia de reemplazo renal (ver sección 4.3). Se debe evitar el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales o que se eliminen mediante secreción tubular, como AINEs, anfotericina B, metotrexato, aminósidos, derivados del platino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir y valganciclovir, especialmente durante el periodo de administración de 5 días del fármaco; se debe dar preferencia a aquellos medicamentos que no se conozcan por ser nefrotóxicos (ver secciones 4.5 y 4.8). Se ha observado fallo renal o fallo renal agudo como consecuencia de infecciones, sepsis ysíndrome de lisis tumoral (ver sección 4.8). Se debe monitorizar a los pacientes para detectartoxicidad renal y suspender el tratamiento con clofarabina si fuera necesario.

Se ha observado que la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas aumentan, en particular infección, mielosupresión (neutropenia) y hepatotoxicidad, cuando clofarabina se utiliza en combinación. A este respecto, se debe monitorizar estrechamente a los pacientes cuando se utilice clofarabina en regímenes combinados.

Los pacientes que reciben clofarabina pueden experimentar vómitos y diarrea; por tanto, se les debe aconsejar respecto a las medidas apropiadas para evitar la deshidratación. Se indicará a los pacientes que soliciten consejo médico si experimentan síntomas de mareo, desvanecimientos o disminución de  la producción de orina. Deben considerarse medicamentos profilácticos antieméticos.

Trastornos hepatobiliares

No hay experiencia en pacientes con deterioro de la función hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos. Por lo tanto, clofarabina se debe usar con precaución en los pacientes con deterioro de grado leve a moderado de la función hepática (ver secciones 4.2 y 4.3). Se debe evitar siempre que sea posible el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a efectos tóxicos hepáticos (ver secciones 4.5 y 4.8). Si un paciente experimenta un efecto tóxico hematológico de neutropenia de grado 4 (RAN < 0,5 x 109/l) de una duración ≥ 4 semanas, la dosis debe reducirse en un 25% en el ciclo siguiente.

Se debe suspender el tratamiento con clofarabina en todo paciente que presente un efecto tóxico no hematológico grave (de grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) por tercera vez, un efecto tóxico grave que no se recupere en un plazo de 14 días (con la excepción de náuseas/vómitos) o un  efecto tóxico no infeccioso y no hematológico potencialmente mortal o discapacitante (de grado 4 según los CCT del NCI de los EE.UU.) (ver sección 4.2).

Los pacientes que han recibido previamente un trasplante de células madre hematopoyéticas pueden presentar un riesgo más elevado de hepatotoxicidad que sugiera una enfermedad venooclusiva (EVO), tras el tratamiento con clofarabina (40 mg/m2) utilizada en combinación con etopósido (100 mg/m2) y ciclofosfamida (440 mg/m2). En el período de poscomercialización , después del tratamiento con clofarabina, las reacciones adversas hepatotóxicas graves de EVO en pacientes pediátricos y adultos se  han asociado con un desenlace mortal. Se han notificado casos de hepatitis y fallo hepático, incluyendo casos con desenlace mortal, con el tratamiento con clofarabina (ver sección 4.8).

La mayor parte de los pacientes recibieron regímenes de acondicionamiento que incluían busulfan, melfalan, y/o la combinación de ciclofosfamida e irradiación corporal total. Se han notificado varios acontecimientos hepatotóxicos en un estudio de poliquimioterapia en fase 1/2 de clofarabina en  pacientes pediátricos con leucemia aguda en recaída o resistente.

Los datos disponibles en la actualidad acerca de la seguridad y la eficacia de clofarabina cuando ésta  se administra durante más de 3 ciclos de tratamiento son escasos.

Excipiente con efectos conocidos

Cada vial de Ivozall contiene 70,77 mg de sodio. Esto equivale a 3,08 mmol de sodio, lo que corresponde al 3,53 % de la ingesta máxima diaria recomendada por la OMS de 2 g de sodio en adultos, y debe tenerse en cuenta en aquellos pacientes que sigan una dieta con contenido restringido de sodio.

No se han realizado estudios de interacciones. No obstante, no se conoce ninguna interacción  clínicamente significativa de clofarabina con otros medicamentos o pruebas de laboratorio.

No existe un metabolismo detectable del fármaco por parte del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP). Por lo tanto, es improbable que interaccione con aquellos principios activos capaces de inducir  o inhibir las enzimas del citocromo P450. Además, es improbable que clofarabina produzca una inhibición de cualquiera de las 5 principales isoformas humanas del CYP (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4) o una inducción de 2 de estas isoformas (1A2 y 3A4) a las concentraciones plasmáticas alcanzadas tras una perfusión intravenosa de 52 mg/m2/día. Por consiguiente, no es de esperar que afecte al metabolismo de aquellos principios activos que se sabe son sustratos de estas enzimas.

Clofarabina se excreta predominantemente a través de los riñones. Por ello, se debe evitar el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados con efectos tóxicos renales, así como de aquellos que se eliminen mediante secreción tubular, como AINEs, anfotericina B, metotrexato, aminósidos, derivados del platino, foscarnet, pentamidina, ciclosporina, tacrolimus, aciclovir y valganciclovir, especialmente durante el periodo de administración de 5 días del fármaco (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

El hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a sus efectos tóxicos. Por ello, se debe evitar  siempre que sea posible el uso concomitante de aquellos medicamentos que hayan sido asociados a efectos tóxicos hepáticos (ver secciones 4.4 y 4.8).

Durante el tratamiento con clofarabina se debe monitorizar estrechamente a aquellos pacientes que estén tomando medicamentos con efectos conocidos sobre la presión arterial o la función cardiaca (ver  secciones 4.4 y 4.8).

Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido al riesgo genotóxico de la clofarabina (ver sección 5.3), las mujeres en edad fértil tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento con clofarabina y durante los 6 meses  posteriores a la finalización del tratamiento.

Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y se les debe recomendar que no  intenten concebir un hijo mientras reciben clofarabina, y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento.

Embarazo

No se dispone de datos sobre el uso de clofarabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales  han mostrado toxicidad reproductiva, incluida teratogenicidad (ver sección 5.3). Clofarabina puede provocar graves defectos de nacimiento si se administra durante el embarazo. Por ello, Ivozall no debería utilizarse durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre, excepto si fuese claramente necesario (es decir, sólo cuando el beneficio potencial para la madre sea mayor que el riesgo al que se expone al feto). Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con clofarabina, es preciso explicarle los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

No se sabe si clofarabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se ha estudiado la excreción de clofarabina a través de la leche en los animales. No obstante, debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves en los lactantes, la paciente debe dejar de  dar el pecho al bebé antes, durante y después del tratamiento con Ivozall (ver sección 4.3).

Fertilidad

Se han observado efectos tóxicos relacionados con la dosis en los órganos reproductores masculinos de ratones, ratas y perros y en los órganos reproductores femeninos de ratones (ver sección 5.3). Dado  que se desconoce el efecto del tratamiento con clofarabina sobre la fertilidad humana, la planificación  reproductiva debe ser discutida con los pacientes cuando sea pertinente.

No se han realizado estudios con clofarabina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, es preciso advertir a los pacientes de que pueden sufrir reacciones adversas tales como mareo, sensación inminente de pérdida del conocimiento o desmayos durante el tratamiento e indicarles que no deben conducir o utilizar máquinas en tales circunstancias.

Resumen del perfil de seguridad

Casi todos los pacientes (98%) sufrieron al menos una reacción adversa considerada por el investigador del ensayo como relacionada con clofarabina. Las reacciones notificadas con más frecuencia fueron náuseas (61% de los pacientes), vómitos (59%), neutropenia febril (35%), cefalea (24%), exantema (21%), diarrea (20%), prurito (20%), pirexia (19%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (15%), cansancio (14%), ansiedad (12%), inflamación de las mucosas (11%) y rubefacción (11%). Un total de 68 pacientes (59%) sufrieron al menos una reacción adversa grave relacionada con clofarabina. Un paciente interrumpió el tratamiento tras recibir 52 mg/m2/día de clofarabina y sufrir una hiperbilirrubinenia de grado 4 que se consideró relacionada con clofarabina. Tres pacientes fallecieron debido a reacciones adversas consideradas por el investigador del ensayo como relacionadas con el tratamiento con clofarabina: uno debido a dificultad respiratoria, daño hepatocelular y síndrome de extravasación capilar; otro paciente debido a sepsis por ERV y fallo multiorgánico; y otro paciente debido a shock séptico y fallo multiorgánico.

Tabla de reacciones adversas

La información proporcionada se basa en los datos obtenidos a partir de una serie de ensayos clínicos  en los que 115 pacientes (> 1 y ≤ 21 años de edad) con LLA o leucemia mieloide aguda (LMA) recibieron al menos una dosis de clofarabina a la dosis recomendada de 52 mg/m2 al día x 5.

Las reacciones adversas se detallan en la siguiente tabla según el Sistema de Clasificación de Órganos y presentadas según la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas descritas durante el periodo de postcomercialización también se incluyen en la siguiente tabla  bajo la categoría de frecuencia “no conocida” (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Los pacientes con LLA o LMA en estadio avanzado pueden sufrir condiciones médicas confusas que dificulten la evaluación de la causalidad de los acontecimientos adversos debido a la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración concomitante  de numerosos medicamentos.

* = ver más abajo

** En esta tabla se incluyen todas las reacciones adversas aparecidas al menos dos veces (es decir, 2 o  más reacciones (1,7%)).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos hematológicos y del sistema linfático

Las anomalías analíticas hematológicas más frecuentes observadas en pacientes tratados con clofarabina fueron anemia (83,3%; 95/114), leucopenia (87,7%; 100/114), linfopenia (82,3%; 93/113), neutropenia (63,7%; 72/113) y trombocitopenia (80,7%; 92/114). La mayoría de estos acontecimientos  fueron de grado ≥3.

Durante el periodo de postcomercialización, se han notificado citopenias prolongadas (trombocitopenia, anemia, neutropenia y leucopenia) y fallo medular. Se han observado episodios hemorrágicos en el contexto de la trombocitopenia. Se han notificado hemorragias, incluyendo hemorragia cerebral, gastrointestinal y pulmonar, que pueden estar asociadas a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Trastornos vasculares

Sesenta y cuatro pacientes de 115 (55,7%) sufrieron al menos una reacción adversa constituida por un trastorno vascular. Veintitrés pacientes de 115 sufrieron un trastorno vascular considerado como relacionado con clofarabina; los más frecuentemente notificados fueron la rubefacción (13 acontecimientos, ninguno de ellos grave) y la hipotensión (5 acontecimientos, todos ellos considerados graves; ver sección 4.4). No obstante, la mayoría de estos casos de hipotensión se notificaron en pacientes con infecciones graves, que pudieron inducir a confusión.

Trastornos cardiacos

El 50% de los pacientes sufrió al menos una reacción adversa constituida por un trastorno cardiaco. Se consideraron relacionados con clofarabina 11 acontecimientos acaecidos en 115 pacientes, ninguno de los cuales se consideró grave, siendo el trastorno cardiaco más frecuentemente notificado la taquicardia (35%) (ver sección 4.4): el 6,1% (7/115) de las taquicardias de los pacientes se consideraron como relacionadas con clofarabina. La mayoría de las reacciones adversas cardiacas se  notificaron en los 2 primeros ciclos.

Se notificaron como reacciones adversas el derrame pericárdico y pericarditis en el 9% (10/115) de los pacientes. Tres de estos acontecimientos se evaluaron posteriormente como relacionados con clofarabina: derrame pericárdico (2 acontecimientos, 1 de ellos considerado grave) y pericarditis (1 acontecimiento que no fue considerado grave). En la mayoría de los pacientes (8/10), el derrame pericárdico y la pericarditis fueron asintomáticos y de nula o escasa significación clínica en la evaluación ecocardiográfica. No obstante, el derrame pericárdico fue clínicamente significativo en 2 pacientes, en los que produjo un cierto grado de compromiso hemodinámico.

Infecciones e infestaciones

El 48% de los pacientes tenía una o más infecciones en curso antes de recibir el tratamiento con clofarabina. Un total del 83% de los pacientes sufrió al menos una infección después del tratamiento  con clofarabina, incluidas infecciones micóticas, víricas y bacterianas (ver sección 4.4). Se consideraron relacionados con clofarabina 21 (18,3%) acontecimientos, de los cuales fueron considerados graves los casos de infección relacionada con un catéter (1 acontecimiento), sepsis (2 acontecimientos) y shock séptico (2 acontecimientos; un paciente falleció [ver más arriba]).

Durante el periodo de postcomercialización, se han notificado infecciones bacterianas, fúngicas y víricas, que podrían ser mortales. Estas infecciones pueden provocar shock séptico, insuficiencia respiratoria, insuficiencia renal y/o fallo multiorgánico.

Trastornos renales y urinarios

Cuarenta y un pacientes de 115 (35,7%) sufrieron al menos una reacción adversa constituida por un trastorno renal o urinario. La nefrotoxicidad más frecuente en los pacientes pediátricos fue el aumento  de la creatinina. El aumento de creatinina de grado 3 ó 4 se observó en el 8% de los pacientes. Los medicamentos nefrotóxicos, la lisis tumoral y la lisis tumoral con hiperuricemia pueden contribuir a la nefrotoxicidad (ver secciones 4.3 y 4.4). En el 13% de los pacientes totales se observó hematuria. Se consideraron relacionadas con clofarabina 4 reacciones adversas acaecidas en 115 pacientes, ninguna de las cuales se consideró grave: hematuria (3 acontecimientos) e insuficiencia renal aguda (1 acontecimiento) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Trastornos hepatobiliares

El hígado es potencialmente un órgano diana para los efectos tóxicos de clofarabina y el 25.2% de los pacientes sufrió al menos una reacción adversa constituida por un trastorno hepatobiliar (ver secciones 4.3 y 4.4). Se consideraron relacionados con clofarabina 6 acontecimientos, de los cuales se consideraron graves la colecistitis (1 acontecimiento), la colelitiasis (1 acontecimiento), el daño hepatocelular (1 acontecimiento; el paciente falleció [ver arriba]) y la hiperbilirrubinemia (1 acontecimiento; el paciente abandonó la terapia [ver arriba]). Se notificaron 2 casos de enfermedad venooclusiva (EVO) en pacientes pediátricos considerados como relacionados con el fármaco del estudio (1,7%).

Los casos de EVO notificados durante el periodo de postcomercialización en pacientes pediátricos y  adultos se han asociado a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Además, 50/113 pacientes tratados con clofarabina presentaron al menos una elevación de grado grave (de al menos grado 3 según los CCT del NCI de los EE.UU.) de las concentraciones de ALT, 36/100 una elevación de las concentraciones de AST y 15/114 una elevación de las concentraciones de bilirrubina. La mayoría de las elevaciones de la ALT y la AST tuvieron lugar durante los primeros 10 días de administración de clofarabina y se recuperaban a un grado ≤ 2 en 15 días. Cuando se disponía de datos de seguimiento, la mayoría de las elevaciones de bilirrubina se recuperaban a un grado ≤ 2 en  10 días.

Síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) o síndrome de extravasación capilar

Se notificó una reacción adversa etiquetada como SRIS, síndrome de extravasación capilar (signos y síntomas de liberación de citocinas, por ejemplo, taquipnea, taquicardia, hipotensión, edema pulmonar) en el 5% (6/115) de los pacientes pediátricos (5 con LLA y 1 con LMA) (ver sección 4.4). Se han notificado 13 acontecimientos de síndrome de lisis tumoral, síndrome de extravasación capilar  o SRIS: SRIS (2 acontecimientos, ambos considerados graves), síndrome de extravasación capilar (4 acontecimientos, 3 de ellos considerados graves y relacionados con clofarabina) y síndrome de lisis tumoral (7 acontecimientos, 6 de ellos considerados como relacionados con clofarabina y 3 de ellos graves).

Los casos de síndrome de extravasación capilar notificados durante el periodo de postcomercialización  se han asociado a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Trastornos gastrointestinales

Se ha notificado la aparición de enterocolitis, incluida la colitis neutropénica, la tiflitis y la colitis por C. difficile, durante el tratamiento con clofarabina. La enterocolitis puede provocar necrosis, perforación o complicaciones por sepsis, y puede estar asociada a un desenlace mortal (ver sección 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Se han notificado síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), incluso casos mortales, en pacientes que estaban recibiendo tratamiento o han sido tratados recientemente con clofarabina. Se han notificado también otros trastornos exfoliativos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Síntomas

No se han notificado casos de sobredosis. No obstante, es de esperar que entre los posibles síntomas de sobredosis se encuentren náuseas, vómitos, diarrea y depresión grave de la médula ósea. Hasta la fecha, la dosis diaria más alta administrada a seres humanos ha sido de 70 mg/m2 durante 5 días consecutivos (2 pacientes pediátricos con LLA). Los efectos tóxicos observados en estos pacientes incluían vómitos, hiperbilirrubinemia, elevación de las concentraciones de transaminasas y exantema  maculopapular.

Tratamiento

No existe un antídoto específico. Se recomienda suspender inmediatamente el tratamiento, observar cuidadosamente al paciente e instaurar las medidas de apoyo pertinentes.

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de purinas, Código ATC: L01BB06.

Mecanismo de acción

Clofarabina es un antimetabolito nucleósido purínico. Se cree que su actividad antitumoral se debe a 3 mecanismos:

• Inhibición de la ADN polimerasa , que da lugar a una terminación de la elongación de la cadena de ADN y/o de la síntesis / reparación del ADN.
• Inhibición de la ribonucleótido reductasa, con la consiguiente disminución de los depósitos celulares de desoxinucleótido trifosfato (dNTP).
• Ruptura de la integridad de la membrana mitocondrial, con liberación de citocromo C y de otros factores proapoptóticos que llevan a la muerte programada de la célula, incluso de los linfocitos no  proliferativos.

Clofarabina tiene que difundir o ser transportada primero a las células diana, donde las cinasas intracelulares la fosforilan secuencialmente a sus formas mono y difosfato y, finalmente, al conjugado  activo, clofarabina 5’-trifosfato. Clofarabina presenta una elevada afinidad por una de las enzimas activadoras de fosforilación, la desoxicitidina cinasa, que incluso supera a la de su sustrato natural, la desoxicitidina.

Además, clofarabina presenta una mayor resistencia a la degradación celular por parte de la adenosina desaminasa y una menor susceptibilidad a la escisión fosforolítica que otros principios activos de su clase, mientras que la afinidad de clofarabina trifosfato por la ADN polimerasa y por la ribonucleótido reductasa es similar o superior a la de la desoxiadenosina trifosfato.

Efectos farmacodinámicos

Los estudios in vitro han demostrado que clofarabina inhibe el crecimiento celular y que es citotóxica para diversas líneas celulares rápidamente proliferativas, tanto hematológicas como de tumores sólidos. También ha mostrado ser activa frente a macrófagos y linfocitos quiescentes. Además, clofarabina retrasó el crecimiento tumoral y, en algunos casos, provocó la regresión del tumor en una  serie de injertos tumorales humanos y murinos implantados en ratones.

Eficacia clínica y seguridad

Eficacia clínica: a fin de posibilitar la evaluación sistemática de las respuestas observadas en los pacientes, un Panel Independiente de Revisión de las Respuestas (PIRR) que conocía las asignaciones del tratamiento determinó las siguientes tasas de respuesta de acuerdo con las definiciones establecidas  por el Grupo de Oncología Pediátrica:

Se evaluaron la seguridad y la eficacia de clofarabina en un estudio de fase I en régimen abierto, no comparativo y de dosis escalonada, en el que participaron 25 pacientes pediátricos con leucemia recidivada o refractaria (17 LLA, 8 LMA) en los que la terapia estándar había fracasado o para los que  no existía de otra terapia. La dosis inicial fue de 11,25 con un aumento escalonado a 15, 30, 40, 52 y 70 mg/m2/día, administrados mediante perfusión intravenosa durante 5 días cada 2 a 6 semanas, dependiendo de los efectos tóxicos y de la respuesta. A 9 de los 17 pacientes con LLA se les trató con 52 mg/m2/día de clofarabina. De los 17 pacientes con LLA, 2 alcanzaron una remisión completa (12%; RC) y 2 una remisión parcial (12%; RP) en relación con dosis variables. Los efectos tóxicos que limitaron las dosis en este estudio fueron hiperbilirrubinemia, elevación de las concentraciones de transaminasas y exantema maculopapular, cuya aparición tuvo lugar en pacientes tratados con 70 mg/m2/día (2 pacientes con LLA; ver sección 4.9).

Se realizó un estudio multicéntrico, abierto y no comparativo de fase II con clofarabina para determinar la tasa de remisión global (RG) en los pacientes intensamente pretratados (edad ≤ 21 años en el momento del diagnóstico inicial) con LLA recidivada o refractaria definida según la clasificación FAB (franco-americano-británica). Se administró la dosis máxima tolerada según los datos obtenidos en el estudio de fase I, es decir, tal como se ha descrito previamente, 52 mg/m2/día de clofarabina administrados mediante perfusión intravenosa durante 5 días consecutivos cada 2 a 6 semanas. En la tabla que figura a continuación se resumen los resultados fundamentales de eficacia de este estudio.

Los pacientes con LLA tenían que cumplir el no haber sido seleccionados para otras terapias de mayor potencial curativo y estar sufriendo al menos una segunda recaída y/o ser refractarios al tratamiento, es  decir, no haber alcanzado una remisión tras al menos dos regímenes terapéuticos previos. Antes de su inclusión en el ensayo, 58 de los 61 pacientes (95%) habían recibido de 2 a 4 regímenes de inducción diferentes y 18/61 (30%) de estos pacientes habían sido sometidos a al menos un trasplante previo de células madre hematológicas (TCMH). La mediana de la edad de los pacientes tratados (37 varones, 24 mujeres) era 12 años.

La administración de clofarabina dio lugar a una reducción drástica y rápida de las células leucémicas periféricas en 31 de los 33 pacientes (94%) que tenían un recuento absoluto de blastos mensurable en condiciones basales. La mediana del tiempo de supervivencia de los 12 pacientes que alcanzaron una remisión global (RC + RCp) era de 66,6 semanas en la fecha de corte para la recogida de datos. Se observaron respuestas en distintos inmunofenotipos de LLA, incluidos los de células pre-B y los de células T. Aunque la tasa de trasplante no era un criterio de valoración del estudio, 10/61 pacientes (16%) fueron sometidos a un TCMH tras el tratamiento con clofarabina (3 tras alcanzar una RC, 2 tras una RCp, 3 tras una RP, 1 paciente en el que el PIRR consideró que el tratamiento había fracasado y 1 paciente que el PIRR consideró no evaluable). En los pacientes sometidos a TCMH, existen factores de confusión a la hora de valorar la duración de las respuestas.

                         Datos individuales de la duración de la remisión y supervivencia de pacientes que

                                                              consiguieron una RC o RCp

* Duración de la remisión censurada en el momento del trasplante

** Los pacientes se sometieron a trasplante después del tratamiento alternativo

*** Los pacientes recibieron un trasplante después de la recaída.

El medicamento de referencia que contiene clofarabina se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa del medicamento de referencia. La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario de conformidad con el RCP del medicamento de referencia.

Absorción y distribución

La farmacocinética de clofarabina se estudió en 40 pacientes de edades comprendidas entre 2 y 19 años con LLA o LMA recidivada o refractaria. Se incluyó a los pacientes en un estudio de eficacia y seguridad de fase I (n = 12) o en dos estudios de eficacia y seguridad de fase II (n = 14 / n = 14) y se  les administraron dosis múltiples de clofarabina mediante perfusión intravenosa (ver sección 5.1).

El análisis multifactorial mostró que la farmacocinética de clofarabina varía en función del peso y que aunque se observó que el recuento leucocitario (RL) influía sobre la farmacocinética de clofarabina, la magnitud de su impacto no era lo suficientemente grande como para individualizar la pauta de dosificación de un paciente de acuerdo con su RL. La perfusión intravenosa de 52 mg/m2 de clofarabina generó una exposición equivalente en pacientes con un amplio intervalo de pesos. Sin embargo, la Cmáx es inversamente proporcional al peso del paciente, por lo que en los niños pequeños la Cmáx alcanzada al final de la perfusión puede ser mayor que la obtenida en un típico niño de 40 kg al que se le haya administrado la misma dosis de clofarabina por m2. Por consiguiente, se debe considerar el uso de tiempos más prolongados de perfusión en los niños de peso < 20 kg (ver sección 4.2).

Biotransformación y eliminación

La eliminación de clofarabina tiene lugar a través de una combinación de excreción renal y de excreción extrarrenal. Alrededor del 60% de la dosis se excreta sin cambios por la orina en un plazo de  24 horas. Las tasas de aclaramiento de clofarabina parecen ser mucho mayores que las tasas de filtración glomerular, lo que sugiere que tanto la filtración como la secreción tubular actúan como mecanismos de eliminación renal. No obstante, dado que no existe un metabolismo detectable de clofarabina por parte del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP), las vías de eliminación extrarrenal siguen sin conocerse.

No se observaron diferencias manifiestas en la farmacocinética del fármaco entre los pacientes con  LLA y con LMA ni entre varones y mujeres.

No se ha establecido ninguna relación entre la exposición a clofarabina o a clofarabina trifosfato y la  eficacia o la toxicidad en esta población.

Poblaciones especiales:

Adultos ( >21 y < 65 años)

En la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia de clofarabina en los pacientes adultos. No obstante, la farmacocinética de clofarabina en adultos con LMA recidivada o refractaria tras la administración de una sola dosis de 40 mg/m2 en perfusión intravenosa a lo largo de 1 hora fue comparable a la previamente descrita en este documento para los pacientes de 2 a 19 años de edad con LLA o LMA recidivada o refractaria tras la administración de 52 mg/m2 de clofarabina en perfusión intravenosa a lo largo de un intervalo de 2 horas durante 5 días consecutivos.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)

En la actualidad, no se dispone de datos suficientes para establecer la seguridad y la eficacia de clofarabina en los pacientes de 65 o más años de edad.

Insuficiencia renal

Hasta la fecha, se dispone de escasos datos acerca de la farmacocinética de clofarabina en los pacientes pediátricos con aclaramiento de creatinina disminuido. No obstante, estos datos indican que  es posible que clofarabina se acumule en dichos pacientes (ver la siguiente figura).

Los datos farmacocinéticos de población de pacientes adultos y pediátricos sugieren que los pacientes  con insuficiencia renal moderada estable (aclaramiento de creatinina 30 – < 60 ml/min) que reciben una reducción del 50% de la dosis alcanzan una exposición a la clofarabina similar a los que tienen una función renal normal que reciben una dosis estándar.

ABC0-24 horas de clofarabina según el aclaramiento de creatinina estimado en condiciones basales

            en pacientes de edades comprendidas entre 2 y 19 años con LLA o LMA recidivada o

      refractaria (n = 11 / n = 12) tras la administración de múltiples dosis de clofarabina mediante

    perfusión intravenosa (aclaramiento de creatinina calculado mediante la fórmula de Schwartz)

Insuficiencia hepática

No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica > 1,5 veces por encima del límite superior de la normalidad más AST y ALT > 5 veces por encima del límite superior de la normalidad) y el hígado es un posible órgano diana en lo que respecta a efectos tóxicos (ver secciones  4.3 y 4.4).

Los estudios toxicológicos con clofarabina en ratones, ratas y perros mostraron que los tejidos  rápidamente proliferativos eran los órganos diana primarios en términos de toxicidad.

En las ratas, se observaron efectos cardiacos consistentes en una miocardiopatía y estos efectos contribuyeron a los signos de insuficiencia cardiaca que aparecieron tras varios ciclos repetidos de tratamiento. La incidencia de estos efectos tóxicos dependía tanto de la dosis de clofarabina administrada como de la duración del tratamiento. Se comunicaron en relación con niveles de exposición (Cmáx) aproximadamente 7 a 13 veces (tras 3 o más ciclos de dosificación) o 16 a 35 veces (tras uno o más ciclos de dosificación) mayores que los niveles de exposición clínicos. Los efectos mínimos observados en relación con dosis más bajas sugieren que existe un umbral para la aparición de efectos tóxicos cardiacos y que la farmacocinética plasmática no lineal de la rata puede desempeñar un papel en los efectos observados. Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.

Se comunicó la presencia de glomerulonefropatía en ratas expuestas a niveles 3 a 5 veces más altos que el ABC clínica, tras la administración de 6 ciclos de clofarabina. Se caracterizaba por un leve engrosamiento de la membrana basal glomerular acompañado de un daño tubular de grado ligero y no  se asociaba con cambios en la bioquímica sérica.

Se han observado efectos hepáticos en las ratas tras la administración crónica de clofarabina. Estos efectos probablemente sean el resultado de la superposición de una serie de cambios degenerativos y  regenerativos como consecuencia de los ciclos de tratamiento y no se asociaron con cambios en la bioquímica sérica. En los perros, se observaron datos histológicos indicativos de afectación hepática tras la administración aguda de dosis altas, pero no se acompañaron de cambios en la bioquímica sérica.

Se constataron efectos tóxicos relacionados con la dosis sobre los órganos reproductores masculinos en ratones, ratas y perros. Entre estos efectos se encontraban una degeneración bilateral del epitelio seminífero con retención de espermátides y una atrofia de las células intersticiales en ratas sometidas a niveles de exposición muy elevados (150 mg/m2/día), así como una degeneración celular del epidídimo y una degeneración del epitelio seminífero en perros sometidos a niveles de exposición clínicamente relevantes ( ≥ 7,5 mg/m2/día de clofarabina).

Asimismo, en las hembras de ratón se constató una atrofia ovárica diferida o una degeneración y  apoptosis de la mucosa uterina en relación con la única dosis utilizada de 225 mg/m2/día de clofarabina.

Clofarabina fue teratógena en ratas y conejos. Se comunicó un aumento de las pérdidas postimplantación, una reducción del peso corporal fetal y una disminución del tamaño de las camadas, junto con un aumento del número de malformaciones (malformaciones externas muy evidentes, malformaciones de partes blandas) y de alteraciones esqueléticas (incluida la osificación retardada), en  ratas tratadas con dosis que generaban una exposición aproximadamente 2 a 3 veces mayor que la exposición clínica (54 mg/m2/día) y en conejos tratados con 12 mg/m2/día de clofarabina (no se dispone de los datos relativos a la exposición en conejos). Se consideró que el umbral para la aparición de efectos tóxicos sobre el proceso de desarrollo era de 6 mg/m2/día en las ratas y de 1,2 mg/m2/día en los conejos. El nivel de efectos no observables para la toxicidad materna fue de 18 mg/m2/día en las ratas y de más de 12 mg/m2/día en los conejos. No se han realizado estudios de fertilidad.

Los estudios de genotoxicidad demostraron que clofarabina no era mutágena en el ensayo de mutación bacteriana reversa, pero sí indujo efectos clastogénicos en la prueba de aberración cromosómica no activada en las células de ovario de hámster chino y en el ensayo con micronúcleos de rata in vivo.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Cloruro sódico

Agua para preparaciones inyectables

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir

3 años.

Después de la dilución

Se ha demostrado la estabilidad química y física una vez abierto el envase durante siete días a temperatura ambiente y en condiciones refrigeradas (2-8 ºC) para un intervalo de concentraciones de  0,15 mg/ml a 0,83 mg/ml después de la dilución con cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %).

Desde el punto de vista microbiológico, se debe utilizar de forma inmediata. De no ser así, los tiempos  de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad del usuario y no deben exceder habitualmente las 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se haya efectuado en condiciones asépticas controladas y validadas.

No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

Vial de vidrio de tipo I con tapón de goma de clorobutilo gris recubierto con fluoropolímero, cápsula  de cierre “flip-off” de polipropileno y sellado externo de aluminio.

Los viales contienen 20 ml de concentrado para soluciones para perfusión y se suministran embalados  en una caja. Cada caja contiene 1 vial.

Precauciones especiales para la administración

Ivozall 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión se debe diluir antes de su administración. Se  debe hacer pasar a través de un filtro para jeringa estéril de 0,2 micras (se recomienda el uso de un filtro para jeringa hidrófilo de PVDF), para a continuación diluirlo en unas bolsas transparentes de PVC o poliolefina (polipropileno) para perfusión intravenosa con cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) hasta obtener el volumen total necesario de acuerdo con los ejemplos proporcionados en la tabla que figura a continuación. No obstante, el volumen de dilución final puede variar en función del estado  clínico del paciente y del criterio del médico.

El concentrado diluido debe ser una solución clara e incolora. Es preciso inspeccionarla visualmente  antes de su administración a fin de descartar la presencia de partículas o de signos de decoloración.

La conservación a bajas temperaturas, es decir, por debajo de 15 ºC, puede dar lugar a la formación de partículas, que pueden volver a disolverse dejando el vial a temperatura ambiente y agitándolo suavemente hasta que se disuelvan todas las partículas visibles.

Instrucciones para la manipulación

Se debe obrar conforme a los procedimientos recomendados para la adecuada manipulación de los  agentes antineoplásicos. Los medicamentos citotóxicos se deben manipular con precaución.

Se recomienda el uso de guantes desechables y de prendas de protección durante la manipulación de Ivozall. Si el producto entra en contacto con los ojos, la piel o las membranas mucosas, enjuague inmediatamente la zona con agua abundante.

Las mujeres embarazadas no deben manipular Ivozall.

Eliminación

Ivozall es para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

ORPHELIA Pharma

85 boulevard Saint-Michel

75005 PARÍS

Francia

EU/1/19/1396/001

Fecha de la primera autorización: 14 de noviembre de 2019

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea  de Medicamentos http://www.ema.europa.eu..