FESOTERODINA NORMON 4 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACION PROLONGADA EFG
ATC: Fesoterodina |
PA: Fesoterodina fumarato |
EXC:
Fructosa Lactosa monohidrato y otros. |
Envases
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Fesoterodina Normon 4 mg comprimidos
Cada comprimido de liberación prolongada contiene 4 mg de fumarato de fesoterodina equivalentes a 3,1 mg de fesoterodina.
Fesoterodina Normon 8 mg comprimidos
Cada comprimido de liberación prolongada contiene 8 mg de fumarato de fesoterodina equivalentes a 6,2 mg de fesoterodina.
Excipientes con efecto conocido
Fesoterodina Normon 4 mg comprimidos
Cada comprimido de liberación prolongada de 4 mg contiene 72 mg de fructosa and 58,1 mg de lactosa.
Fesoterodina Normon 8 mg comprimidos
Cada comprimido de liberación prolongada de 8 mg contiene 72 mg de fructosa y 55,2 mg de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. - FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido de liberación prolongada.
Fesoterodina Normon 4 mg comprimidos
Los comprimidos de 4 mg son de color azul, elípticos, biconvexos, recubiertos con película, y marcados con F4 en una de las caras. Los comprimidos de liberación prolongada tienen una longitud de 13,1 mm y una anchura de 6,0 mm ± 10%
Fesoterodina Normon 8 mg comprimidos
Los comprimidos de 8 mg son de color azul oscuro, elípticos, biconvexos, recubiertos con película, y marcados con F8 en una de las caras. Los comprimidos de liberación prolongada tienen una longitud de 13,1 mm y una anchura de 6,0 mm ± 10%
4. - DATOS CLÍNICOS
4.1 - Indicaciones Terapéuticas de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
Fesoterodina Normon está indicado en adultos para el tratamiento de los síntomas (aumento de la frecuencia urinaria y/o de la urgencia y/o de la incontinencia de urgencia) que pueden producirse con el síndrome de vejiga hiperactiva.
4.2 - Posología y administración de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
4.3 - Contraindicaciones de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
incluidos en la sección 6.1
- Retención urinaria
- Retención gástrica
- Glaucoma de ángulo cerrado no controlado
- Miastenia gravis
- Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh grado C)
- Uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 en pacientes con insuficiencia renal o
- hepática de moderada a grave.
- Colitis ulcerosa grave
- Megacolon tóxico.
4.4 - Advertencias y Precauciones de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
Fesoterodina debe emplearse con precaución en pacientes con:
- Obstrucción significativa del tracto de salida vesical, con riesgo de retención urinaria (p.ej. agrandamiento clínicamente significativo de la próstata debido a hiperplasia benigna prostática, ver sección 4.3).
- Trastornos obstructivos gastrointestinales (por ejemplo, estenosis pilórica).
- Reflujo gastroesofágico y/o aquellos que toman al mismo tiempo medicamentos (como bisfosfonatos orales) que pueden causar o empeorar la esofagitis.
- Disminución de la motilidad gastrointestinal.
- Neuropatía autónoma.
- Glaucoma de ángulo cerrado controlado.
Se deberá tener precaución al prescribir o ajustar la dosis de fesoterodina en pacientes en los que se espera una mayor exposición al metabolito activo (ver sección 5.1):
- Insuficiencia hepática (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2)
- Insuficiencia renal (ver secciones 4.2, 4.3 y 5.2) - Administración concomitante de inhibidores potentes o moderados del CYP3A4 (ver secciones 4.2 y 4.5)
- Administración concomitante de inhibidores potentes del CYP2D6 (ver secciones 4.5 y 5.2).
Incrementos en la dosis
En pacientes que presenten varios de estos factores, se espera un incremento adicional en la exposición. Es posible que se produzcan reacciones adversas antimuscarínicas dosis-dependiente. En las poblaciones donde la dosis se aumente a 8 mg una vez al día, dicho aumento de dosis deberá ir precedido de una evaluación de la respuesta individual y de la tolerabilidad.
Se deberán descartar las causas orgánicas antes de considerar cualquier tratamiento con antimuscarínicos. No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia en pacientes con hiperactividad del detrusor de origen neurogénico.
Antes del tratamiento con fesoterodina, deberán valorarse otras posibles causas de micción frecuente (tratamiento de insuficiencia cardíaca o enfermedad renal). Si hay infección del tracto urinario, se debe iniciar el tratamiento médico/tratamiento antibacteriano apropiado.
Angioedema
Se han notificado casos de angioedema durante el tratamiento con fesoterodina y en algunos casos han ocurrido tras la administración de la primera dosis. En caso de que aparezca un angioedema, se debe interrumpir el tratamiento con fesoterodina y administrar inmediatamente un tratamiento adecuado.
Inductores potentes del CYP3A4
No se recomienda el uso concomitante de fesoterodina con un inductor potente del CYP3A4 (es decir, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, Hierba de San Juan) (ver sección 4.5).
Prolongación del intervalo QT
Fesoterodina se deberá utilizar con precaución en pacientes con riesgo de prolongación del QT (por ejemplo hipocaliemia, bradicardia y administración concomitante de fármacos que se sabe prolongan el intervalo QT) y enfermedades cardiacas relevantes preexistentes (por ejemplo isquemia miocárdica, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva), (ver sección 4.8). Esto debe tenerse presente especialmente cuando se están administrando inhibidores potentes del CYP3A4 (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.1).
Lactosa
Los comprimidos de liberación prolongada Fesoterodina Normon contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Fructosa
Los comprimidos de liberación prolongada Fesoterodina Normon contienen 72 mg de fructosa por comprimido.
4.5 - Interacciones con otros medicamentos de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
Interacciones farmacológicas
Se debe tener cuidado cuando se administre fesoterodina conjuntamente con otros antimuscarínicos y medicamentos que presenten propiedades anticolinérgicas (por ejemplo, amantadina, antidepresivos tricíclicos, ciertos neurolépticos), ya que ello puede provocar un aumento del efecto terapéutico y las reacciones adversas (por ejemplo, estreñimiento, boca seca, somnolencia, retención urinaria). Fesoterodina puede reducir el efecto de medicamentos que estimulan la motilidad del tracto gastrointestinal, como metoclopramida.
Interacciones farmacocinéticas
Los datos in vitro demuestran que el metabolito activo de la fesoterodina no inhibe el CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A4, ni induce el CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 o 3A4, a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes. Por lo tanto, es poco probable que fesoterodina altere el aclaramiento de medicamentos que sean metabolizados por estas enzimas.
Inhibidores del CYP3A4
Inhibidores potentes del CYP3A4
Después de la inhibición del CYP3A4 mediante la administración concomitante de 200 mg de ketoconazol dos veces al día, la Cmax y el AUC del metabolito activo de fesoterodina aumentaron 2,0 y 2,3 veces en metabolizadores rápidos del CYP2D6, y 2,1 y 2,5 veces en metabolizadores lentos del CYP2D6, respectivamente. Por lo tanto, la dosis máxima de fesoterodina se debe restringir a 4 mg si se utiliza en combinación con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir (incluyendo cualquier tratamiento con inhibidores de la proteasa potenciado con ritonavir), saquanivir, y telitromicina) (ver secciones 4.2 y 4.4)
Inhibidores moderados del CYP3A4
Después del bloqueo del CYP3A4 mediante la administración concomitante de 200 mg de fluconazol, inhibidor moderado del CYP3A4, dos veces al día durante 2 días, la Cmax y el AUC del metabolito activo de fesoterodina aumentaron aproximadamente 19% y 27%, respectivamente. No se recomiendan ajustes de dosis en presencia de inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, fluconazol, diltiazem, verapamilo y zumo de pomelo).
Inhibidores débiles del CYP3A4
No se ha estudiado el efecto de un inhibidor débil del CYP3A4 (por ejemplo, cimetidina); no se espera que sea superior al efecto del inhibidor moderado.
Inductores del CYP3A4
Después de la inducción del CYP3A4 mediante la administración concomitante de 600 mg de rifampicina una vez al día, la Cmax y el AUC del metabolito activo de fesoterodina disminuyeron aproximadamente en un 70% y un 75%, respectivamente, después de la administración por vía oral de 8 mg de fesoterodina.
La inducción del CYP3A4 puede llevar a niveles plasmáticos subterapéuticos. No se recomienda el uso concomitante con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fenitoína, Hierba de San Juan) (ver sección 4.4).
Inhibidores del CYP2D6
No se ha evaluado clínicamente la interacción con inhibidores del CYP2D6. La Cmax y el AUC medios del metabolito activo son del orden de 1,7 y 2 veces mayores, respectivamente, en los metabolizadores lentos del CYP 2D6 en comparación con los metabolizadores rápidos. La administración concomitante de un inhibidor potente del CYP2D6 puede provocar un aumento en la exposición y las reacciones adversas. Puede ser necesaria una reducción de la dosis a 4 mg (ver sección 4.4)
Anticonceptivos orales
La fesoterodina no afecta a la supresión de la ovulación producida por los anticonceptivos hormonales orales. En presencia de fesoterodina, no hay ningún cambio en la concentración plasmática de combinaciones de anticonceptivos orales que contengan etinilestradiol y levonorgestrel.
Warfarina
En un ensayo clínico con voluntarios sanos se ha demostrado que fesoterodina 8 mg una vez al día no produce un efecto significativo en la farmacocinética, ni en la actividad anticoagulante de una dosis única de warfarina.
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
4.6 - Embarazo y Lactancia de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
Embarazo
No existen datos suficientes sobre la utilización de fesoterodina en mujeres embarazadas. Los estudios de toxicidad reproductiva con fesoterodina en animales muestran una baja embriotoxicidad. En los estudios de reproducción animal, la administración oral de fesoterodina a ratones y conejas preñadas durante la organogénesis causó toxicidad fetal con exposiciones maternas entre 6 y 3 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH), respectivamente, en base al AUC (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. No se recomienda utilizar Fesoterodina durante el embarazo.
Lactancia
Se desconoce si la fesoterodina/metabolitos se excretan en la leche materna humana; por lo tanto, no se recomienda dar el pecho durante el tratamiento con Fesoterodina.
Fertilidad
No se han realizado estudios para evaluar el efecto de fesoterodina sobre la fertilidad en humanos. Los hallazgos en ratones con exposiciones aproximadamente entre 5 y 19 veces la DMRH demuestran un efecto sobre la fertilidad femenina. No obstante, se desconocen las implicaciones clínicas de estos hallazgos en animales (ver sección 5.3). Las mujeres en edad fértil deben ser informadas acerca de la ausencia de datos de fertilidad en humanos, y Fesoterodina debe ser administrado una vez considerados los riesgos y beneficios individuales.
4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
La influencia de Fesoterodina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.
Se debe tener cuidado al conducir o utilizar máquinas, debido a la posible aparición de efectos adversos como visión borrosa, mareos y somnolencia (ver sección 4.8).
4.8 - Reacciones Adversas de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
Resumen del perfil de seguridad
Se evaluó la seguridad de fesoterodina en ensayos clínicos, controlados con placebo, en un total de 2.859 pacientes con síntomas de vejiga hiperactiva, de los cuales 780 recibieron placebo.
Debido a las propiedades farmacológicas de fesoterodina, el tratamiento puede producir efectos antimuscarínicos de leves a moderados como boca seca, ojo seco, dispepsia y estreñimiento. Con poca frecuencia puede producirse retención urinaria.
La única reacción adversa muy frecuente fue boca seca y se produjo con una frecuencia del 28,8% en el grupo de fesoterodina, en comparación con un 8,5% en el grupo placebo. La mayoría de las reacciones adversas se produjeron durante el primer mes de tratamiento con la excepción de los casos 7 considerados como retención urinaria o con residuo post miccional superior a 200 ml, lo cual puede ocurrir tras un tratamiento de larga duración y que fue más frecuente en varones que en mujeres.
Lista tabulada de reacciones adversas
En la siguiente tabla se muestra la frecuencia de reacciones adversas que aparecieron durante el tratamiento con ensayos clínicos controlados con placebo y durante la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se incluyen en esta tabla con la siguiente frecuencia según lo establecido: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Clasificación de órganos del sistema | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raras |
Infecciones e infestaciones |
|
| Infección del tracto urinario |
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Trastornos psiquiátricos |
| Insomnio |
| Estado confusional |
Trastornos del sistema nervioso |
| Mareos; cefalea | Disgeusia; somnolencia |
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Trastornos oculares |
| Ojo seco | Visión borrosa |
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Trastornos del oído y del laberinto |
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| Vértigo |
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Trastornos cardiacos |
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| Taquicardia, palpitaciones |
|
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos |
| Garganta seca | Dolor faringolaríngeo; tos; sequedad nasal |
|
Trastornos gastrointestinales | Boca seca | Dolor abdominal; diarrea; dispepsia;estreñimiento; náuseas | Molestia abdominal, flatulencia,reflujo gastroesofágico |
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Trastornos hepatobiliares |
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| Aumento de la ALT; aumento de la GGT |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
|
| Erupción cutánea; piel seca; prurito | Angioedema; urticaria |
Trastornos renales y urinarios |
| Disuria | Retención urinaria (que incluye sensación de orina residual; trastorno de la micción); dificultad para iniciar la micción |
|
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
|
| Fatiga |
|
Descripción de determinadas reacciones adversas
En los ensayos clínicos con fesoterodina, se notificaron casos de marcada elevación de las enzimas hepáticas, pero su frecuencia de aparición no fue diferente con respecto a la del grupo placebo. No está clara la relación con el tratamiento con fesoterodina.
Se obtuvieron electrocardiogramas de 782 pacientes tratados con 4 mg de fesoterodina, de 785 tratados con 8 mg fesoterodina, de 222 tratados con 12 mg de fesoterodina y de 780 con placebo. El intervalo QT corregido según la frecuencia cardiaca en los pacientes tratados con fesoterodina no fue diferente del observado en los pacientes tratados con placebo. Las tasas de incidencia de QTc ≥ 500 ms post basal o el aumento del intervalo QTc de ≥ 60 ms es 1,9%, 1,3%, 1,4% y 1,5%, para 4 mg, 8 mg y 12 mg de fesoterodina, y para placebo, respectivamente. La relevancia clínica de estos hallazgos dependerá de los factores de riesgo y susceptibilidad presentes en cada paciente individual (ver sección 4.4).
Se han descrito casos post-comercialización de retención urinaria que requieren cateterización, generalmente durante la primera semana de tratamiento con fesoterodina. Principalmente han afectado a pacientes varones de edad avanzada (≥ 65 años) con historia de hiperplasia benigna prostática (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es
4.9 - Sobredosificación de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
La sobredosis con antimuscarínicos, incluyendo fesoterodina puede provocar efectos anticolinérgicos graves. El tratamiento deberá ser sintomático y de soporte. En caso de sobredosis, se recomienda la monitorización electrocardiográfica; se deben adoptar las medidas de soporte habituales para el manejo de la prolongación del intervalo QT. La fesoterodina se ha administrado de forma segura en ensayos clínicos con dosis de hasta 28 mg/día.
En caso de sobredosis de fesoterodina se debe realizar un lavado gástrico y administrar carbón activado. Los síntomas se tratarán como se indica a continuación:
- Efectos anticolinérgicos centrales graves (por ejemplo, alucinaciones, excitación grave): administrar fisostigmina.
- Convulsiones o excitación marcada: administrar benzodiacepinas.
- Insuficiencia respiratoria: tratamiento con respiración artificial.
- Taquicardia: administrar betabloqueantes.
- Retención urinaria: efectuar sondaje.
- Midriasis: administrar pilocarpina en gotas oftálmicas y/o colocar al paciente en una habitación oscura.
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 - Propiedades farmacodinámicas de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
Grupo farmacoterapéutico: Preparados urológicos, Antiespasmódicos urinarios, código ATC: G04B D11.
Mecanismo de acción
Fesoterodina es un antagonista competitivo específico de los receptores muscarínicos. Se hidroliza rápida y extensamente por esterasas plasmáticas inespecíficas dando lugar al derivado 5-hidroximetil, que es el metabolito activo mayoritario y principal responsable de la acción farmacológica de fesoterodina.
Eficacia clínica y seguridad
La eficacia de las dosis fijas de fesoterodina 4 mg y 8 mg se evaluó en dos ensayos fase 3, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, de 12 semanas de duración. Se incluyeron pacientes de ambos sexos (79% mujeres, 21% varones) con una edad media de 58 años (rango de edad: 19-91 años). Un 33% de los pacientes eran ≥ 65 años y el 11% eran ≥ 75 años.
Los pacientes tratados con fesoterodina presentaron una reducción media estadísticamente significativa en el número de micciones en 24 horas y en el número de episodios de incontinencia de urgencia en 24 horas al final del tratamiento, en comparación con placebo. De manera similar, la tasa de respuesta (% de pacientes que manifiestan que su situación ha “mejorado enormemente” o “mejorado”, usando una Escala de 4 puntos de Beneficio del Tratamiento) fue significativamente mayor para fesoterodina en comparación con placebo. Además, la fesoterodina mejoró el valor medio del cambio en el volumen eliminado en cada micción, y del número de días de continencia a la semana (ver tabla 1 a continuación).
Tabla 1: Cambios medios desde el inicio hasta el final del tratamiento para las variables principales y secundarias seleccionadas.
| Estudio 1 | Estudio 2 | |||||
Variable | Placebo | Fesoterodina 4 mg | Fesoterodina 8 mg | Comparador activo | Placebo | Fesoterodina 4 mg | Fesoterodina 8 mg |
Número de micciones/24 horas# | |||||||
| N=279 | N=265 | N=276 | N=283 | N=266 | N=267 | N=267 |
Basal | 12,0 | 11,6 | 11,9 | 11,5 | 12,2 | 12,9 | 12,0 |
Cambio respecto al basal | -1,02 | -1,74 | -1,94 | -1,69 | -1,02 | -1,86 | -1,94 |
Valor de p |
| <0.001 | <0.001 |
|
| 0.032 | <0,001 |
Tasa de pacientes que responden al tratamiento (respuesta al tratamiento)# | |||||||
| N=279 | N=265 | N=276 | N=283 | N=266 | N=267 | N=267 |
Tasa de pacientes que responden | 53,4% | 74,7% | 79,0% | 72,4% | 45,1% | 63,7% | 74,2% |
Valor de p |
| <0.001 | <0.001 |
|
| <0.001 | <0.001 |
Número de episodios de incontinencia de urgencia/24 horas | |||||||
| N=211 | N=199 | N=223 | N=223 | N=205 | N=228 | N=218 |
Basal | 3,7 | 3,8 | 3,7 | 3,8 | 3,7 | 3,9 | 3,9 |
Cambio respecto al basal | -1,20 | -2,06 | -2,27 | -1,83 | -1,00 | -1,77 | -2,42 |
Valor de p |
| 0,001 | <0,001 |
|
| 0,003 | <0,001 |
Número de días de continencia a la semana | |||||||
| N=211 | N=199 | N=223 | N=223 | N=205 | N=228 | N=218 |
Basal | 0,8 | 0,8 | 0,6 | 0,6 | 0,6 | 0,7 | 0,7 |
Cambio respecto al basal | 2,1 | 2,8 | 3,4 | 2,5 | 1,4 | 2,4 | 2,8 |
Valor de p |
| 0,007 | <0,001 |
|
| <0,001 | <0,001 |
Volumen eliminado en cada micción (ml) | |||||||
| N=279 | N=265 | N=276 | N=283 | N=266 | N=267 | N=267 |
Basal | 150 | 160 | 154 | 154 | 159 | 152 | 156 |
Cambio respecto al basal | 10 | 27 | 33 | 24 | 8 | 17 | 33 |
Valor de p |
| <0,001 | <0,001 |
|
| 0,150 | <0,001 |
# Variables principales
Electrofisiología cardiaca
Se evaluó exhaustivamente el efecto de 4 mg y de 28 mg de fesoterodina sobre el intervalo QT, en un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y con control positivo (400 mg de moxifloxacino), de grupos paralelos, con tratamiento una vez al día, durante un período de tres días, en 261 sujetos varones y mujeres de edades comprendidas entre 45 y los 65 años. El cambio en el intervalo QTc respecto al valor basal, según el método de corrección de Friedericia, no mostró diferencias entre los grupos de tratamiento y el grupo placebo.
5.2 - Propiedades farmacocinéticas de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
Absorción
No se detectó fesoterodina en plasma tras su administración por vía oral, debido a su rápida y extensa hidrólisis por esterasas plasmáticas inespecíficas.
La biodisponibilidad del metabolito activo es del 52%. Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo, tras la administración de dosis únicas o múltiples de fesoterodina en dosis comprendidas entre 4 mg y 28 mg, son proporcionales a la dosis. Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan después de aproximadamente 5 horas. Se alcanzan niveles plasmáticos terapéuticos tras la primera administración de fesoterodina. No se produce acumulación después de la administración de dosis múltiples.
Distribución
La unión del metabolito activo a las proteínas plasmáticas es baja; aproximadamente el 50% se une a la albúmina y a la alfa-1 glucoproteína ácida. El volumen de distribución medio en el estado estacionario tras infusión intravenosa del metabolito activo es de 169 l.
Biotransformación
Tras su administración por vía oral, fesoterodina se hidroliza rápida y extensamente a su metabolito activo. El metabolito activo se metaboliza posteriormente en el hígado a su metabolito carboxi, carboxi-N-desisopropilo y N-desisopropilo, con participación del CYP2D6 y del CYP3A4. Ninguno de estos metabolitos contribuye significativamente a la actividad antimuscarínica de la fesoterodina. Los valores medios de Cmax y AUC del metabolito activo son superiores en 1,7 y 2 veces, respectivamente, en metabolizadores lentos del CYP2D6, en comparación con los metabolizadotes rápidos.
Eliminación
El metabolismo hepático y la excreción renal contribuyen significativamente a la eliminación del metabolito activo. Tras la administración de fesoterodina por vía oral, aproximadamente el 70% de la dosis administrada se recuperó en la orina, como metabolito activo (16%), metabolito carboxi (34%), metabolito carboxi-N-desisopropilo (18%) o metabolito N-desisopropilo (1%), y una cantidad menor (7%) se recuperó en las heces. La vida media terminal del metabolito activo tras administración oral es de aproximadamente 7 horas y su absorción está limitada por la velocidad.
Edad y sexo
En estas subpoblaciones no se recomienda ningún ajuste de la dosis. Las propiedades farmacocinéticas de la fesoterodina no se afectan de manera significativa por la edad ni por el sexo.
Población pediátrica
No se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de la fesoterodina en pacientes pediátricos.
Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFG 30-80 ml/min), la Cmax y el AUC del metabolito activo aumentó hasta 1,5 y 1,8 veces, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. En pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml/min), la Cmax y el AUC aumentaron hasta 2,0 y 2,3 veces, respectivamente.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Chile-Pugh grado B), la Cmax y el AUC del metabolito activo aumentaron 1,4 y 2,1 veces, respectivamente, en comparación con sujetos sanos. No se han estudiado las propiedades farmacocinéticas de la fesoterodina en pacientes con insuficiencia hepática grave.
5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
Los estudios de reproducción han demostrado embriotoxicidad baja para dosis cercanas a las dosis tóxicas para la maternidad (aumento en el número de resorciones y de pérdidas pre-implantación y post-implantación).
Se ha observado que concentraciones supraterapéuticas del metabolito activo de la fesoterodina inhiben la corriente de K+ en los canales hERG -human ether-â-go-go-related gene- y prolongan la duración del potencial de acción (repolarización del 70 y 90%) en las fibras de Purkinje caninas aisladas. Sin embargo, en perros no anestesiados, el metabolito activo no tuvo ningún efecto sobre el intervalo QT ni sobre el intervalo QTc, a exposiciones plasmáticas por lo menos 33 veces más altas que la media de la concentración plasmática libre máxima en los humanos que son metabolizadores rápidos, y 21 veces más altas que la determinada en los metabolizadores lentos para el CYP2D6, tras la administración de 8 mg de fesoterodina una vez al día.
En un estudio sobre fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratones, fesoterodina no tuvo efectos sobre la función reproductiva o fertilidad masculinas a dosis de hasta 45 mg/kg/día. Con 45 mg/kg/día, se observó una disminución de los cuerpos lúteos, lugares de implantación y fetos viables en ratones hembra tratadas con fesoterodina durante 2 semanas antes del apareamiento y hasta el día 7 de gestación. El nivel sin efecto observable (NOEL) maternal y el NOEL para los efectos sobre la reproducción y desarrollo embrionario temprano fueron ambos 15 mg/kg/día. En base al área bajo la curva (AUC), la exposición sistémica fue de 0,6 a 1,5 veces superior en ratones que en humanos en el MRHD, mientras que en base al pico de concentración plasmática, la exposición en ratones fue de 5 a 9 veces superior.
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 - Lista de excipientes de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
Núcleo del comprimido
Fructosa
Lactosa monohidrato/ Celulosa microcristalina (75:25)
Hipromelosa
Glicerol dibehenato
Talco
Recubrimiento
Opadry II White 85F18422 (conteniendo: Polivinialcohol, Dióxido de titanio (E-171), Macrogol y Talco)
Talco
Laca indigotina (E-132)
6.2 - Incompatibilidades de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
No procede.
6.3 - Período de validez de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
2 años
6.4 - Precauciones especiales de conservación de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
No conservar a temperatura superior a 25 ºC.
Conservar en el embalaje original para proteger de la humedad.
6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
Fesoterodina Normon 4 mg and 8 mg comprimidos están acondicionados en blisters de aluminio-aluminio en envases de 28 comprimidos.
6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de FESOTERODINA NORMON 4 mg Comp. de liberación prolongada
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Laboratorios Normon, S.A.
Ronda de Valdecarrizo, 6
28760 Tres Cantos
Madrid-España
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Abril 2021
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Abril 2021
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es