LUMYKRAS 120 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

LUMYKRAS 120 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 120 mg de sotorasib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 114 mg de lactosa (como monohidrato).

LUMYKRAS 240 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 240 mg de sotorasib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 53 mg de lactosa (como monohidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido).

LUMYKRAS 120 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color amarillo, oblongo (7 mm × 16 mm), con «AMG» grabado en una cara y «120» en la otra cara.

LUMYKRAS 240 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color amarillo, ovalado (8 mm × 18 mm), con «AMG» grabado en una cara y «240» en la otra cara.

LUMYKRAS en monoterapia está indicado para el tratamiento de adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con mutación KRAS G12C y que hayan progresado tras, al menos, una línea de tratamiento sistémico previo.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hepatotoxicidad

Sotorasib puede producir hepatotoxicidad, lo que podría derivar en lesión hepática inducida por fármacos (LHIF) y hepatitis. Sotorasib se ha asociado con elevación de transaminasas séricas transitoria (ALT y AST). En los estudios clínicos estas elevaciones mejoraron o se resolvieron con el ajuste de dosis o con la interrupción permanente del tratamiento y no derivaron en ningún caso en insuficiencia hepática ni en desenlace mortal. Entre los pacientes que experimentaron hepatotoxicidad, el 38 % presentaron hepatotoxicidad que derivó en interrupción de la dosis o en reducción de dosis. En total, el 26 % de los pacientes con hepatotoxicidad recibieron corticoides de forma concomitante. Los casos de elevación de las enzimas hepáticas pueden ser asintomáticos. Se debe monitorizar la función hepática (ALT, AST y bilirrubina total) de los pacientes antes de iniciar el tratamiento con LUMYKRAS, cada 3 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, una vez al mes o según indicación clínica, y con mayor frecuencia en pacientes que desarrollen elevación de transaminasas y/o de bilirrubina. En función de la gravedad de las anomalías analíticas, se deberá detener el tratamiento con LUMYKRAS hasta que se produzca una recuperación a grado ≤ 1 o al grado basal; la dosis se deberá ajustar, o bien se deberá interrumpir permanentemente el tratamiento según se recomiende (ver sección 4.2).

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis

Se ha dado EPI/neumonitis en pacientes tratados con LUMYKRAS con exposición previa a inmunoterapia o radioterapia (ver sección 4.8). Monitorice a los pacientes para controlar la aparición inicial o el empeoramiento de síntomas pulmonares indicativos de EPI/neumonitis (p. ej., disnea, tos, fiebre). Suspenda de inmediato el tratamiento con LUMYKRAS en los pacientes con sospecha de EPI/neumonitis, e interrumpa permanentemente el tratamiento si no se identifican otras causas potenciales de la EPI/neumonitis (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

No existen datos sobre la seguridad y la eficacia clínicas de múltiples dosis de LUMYKRAS cuando se administran a pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave (Child?Pugh B y C). No se puede realizar una recomendación posológica.

Intolerancia a la lactosa

LUMYKRAS contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente «exento de sodio».

Los estudios in vitro indican que sotorasib es metabolizado por el citocromo P450 (CYP) 2C8, CYP3A4 y CYP3A5, y que es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp). Sotorasib actuó como inductor de CYP3A4, de CYP2B6, de CYP2C8, de CYP2C9 y de CYP2C19 in vitro. Sotorasib también es un inhibidor de CYP2C8, de CYP2D6 y de CYP3A in vitro. Los estudios in vitro indican que sotorasib es un inhibidor de la P-gp, de los transportadores de aniones orgánicos humanos OAT1/3 y OATP1B1 y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés).

Efectos de otros medicamentos sobre sotorasib

Agentes inhibidores de la secreción ácida

La administración concomitante de sotorasib con un IBP (omeprazol) o un antagonista del receptor H2 (famotidina) produjo un descenso en la concentración de sotorasib.

En condiciones postprandiales (comidas con aporte calórico estándar y cantidad moderada de grasas), la administración concomitante de múltiples dosis de omeprazol con una única dosis de 960 mg de sotorasib redujo la Cmáx de sotorasib en un 65 % y el AUC en un 57 %. La administración concomitante de una única dosis de famotidina administrada 10 horas antes y 2 horas después de una única dosis de 960 mg de sotorasib redujo la Cmáx de sotorasib en un 35 % y el AUC en un 38 %.

En ayunas, la administración concomitante de múltiples dosis de omeprazol con una única dosis de 960 mg de sotorasib redujo la Cmáx de sotorasib en un 57 % y el AUC en un 42 %. En ayunas, la administración concomitante de dosis repetidas de omeprazol con una única dosis de 960 mg de sotorasib y 240 ml de una bebida ácida (refresco de cola no dietética) redujo la Cmáx de sotorasib en un 32 % y el AUC en un 23 %. La relevancia clínica de la reducción de la exposición a sotorasib al ser administrado concomitantemente con omeprazol y refresco de cola no está clara y la eficacia se podría ver reducida.

Si es necesaria la administración concomitante de LUMYKRAS con un agente inhibidor de la secreción ácida (como un IBP o un antagonista del receptor H2), LUMYKRAS se debe tomar con una bebida ácida (como refresco de cola). Como alternativa, LUMYKRAS se deberá tomar 4 horas antes o 10 horas después de la administración de un antiácido local.

Inhibidores del CYP3A4

La administración concomitante de múltiples dosis de itraconazol (un potente inhibidor del CYP3A4 y de la P-gp) no aumentó la exposición a sotorasib de forma clínicamente significativa. No se recomienda el ajuste de dosis de LUMYKRAS cuando se administra concomitantemente con inhibidores del CYP3A4.

Inductores potentes del CYP3A4

La administración concomitante de sotorasib con múltiples dosis de un inductor potente del CYP3A4 (rifampicina) redujo la Cmáx de sotorasib en un 35 % y el AUC en un 51 %. No se recomienda la administración concomitante de LUMYKRAS con inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína y hierba de San Juan) dado que pueden reducir la exposición a sotorasib.

Efecto de sotorasib sobre otros medicamentos

Sustratos del CYP3A4

Sotorasib es un inductor moderado del CYP3A4. La administración concomitante de sotorasib con sustratos del CYP3A4 produjo un descenso de la concentración plasmática de estos, lo que puede reducir su eficacia.

La administración concomitante de sotorasib con midazolam (un sustrato sensible al CYP3A4 ) redujo la Cmáx de midazolam en un 48 % y el AUC en un 53 %.

Evite la administración concomitante de LUMYKRAS con sustratos del CYP3A4 con márgenes terapéuticos estrechos, incluidos, entre otros: alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo, anticonceptivos hormonales, pimozida, quinidina, sirólimus y tacrólimus. Si no se puede evitar la administración concomitante, ajuste la dosis del sustrato del CYP3A4 de acuerdo con la ficha técnica vigente.

Sustratos de CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19

Los datos in vitro indican que sotorasib puede tener la capacidad de inducir el CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19; se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Se recomienda realizar una monitorización adecuada cuando se administre sotorasib con medicamentos metabolizados por estas enzimas.

Sustratos del CYP2D6

Los datos in vitro indican que sotorasib puede tener la capacidad de inhibir el CYP2D6; se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. Se recomienda realizar una monitorización adecuada cuando se administre LUMYKRAS de forma concomitante con sustratos del CYP2D6 (p. ej., flecainida, propafenona, metoprolol).

Sustratos de la BCRP

LUMYKRAS es un inhibidor débil de la BCRP. La administración concomitante de LUMYKRAS con un sustrato de la BCRP produjo un aumento de las concentraciones en plasma del sustrato de la BCRP, lo que puede incrementar el efecto del sustrato.

La administración concomitante de LUMYKRAS con rosuvastatina (un sustrato de la BCRP) aumentó la Cmáx y el AUC de rosuvastatina en un 70 % y un 34 % respectivamente.

Cuando LUMYKRAS se administra de forma concomitante con un sustrato de la BCRP, incluidos, entre otros, lapatinib, metotrexato, mitoxantrona, rosuvastatina y topotecán, se deben monitorizar las reacciones adversas del sustrato de la BCRP y reducir la dosis del sustrato de la BCRP de acuerdo con su ficha técnica vigente.

Efecto de sotorasib en los sustratos de la P-gp

La administración concomitante de sotorasib con digoxina (un sustrato de la glucoproteína P [P-gp]) aumentó la Cmáx de digoxina 1,9 veces y el AUCinf 1,2 veces en comparación con la administración de digoxina sola. No se recomienda la administración concomitante de LUMYKRAS con sustratos de la P-gp con márgenes terapéuticos estrechos. Si no se puede evitar la administración concomitante, ajuste la dosis del sustrato de la P-gp de acuerdo con la ficha técnica vigente.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con LUMYKRAS. Las pacientes en edad fértil que reciban LUMYKRAS deben utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y hasta al menos 7 días tras la última dosis de LUMYKRAS. Puede que LUMYKRAS reduzca la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por ello, las mujeres que los utilicen deberán añadir un método de barrera.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de sotorasib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar LUMYKRAS durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe informar a las pacientes sobre los posibles riesgos para el feto si se utiliza LUMYKRAS durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con LUMYKRAS.

Lactancia

Se desconoce si sotorasib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños lactantes. LUMYKRAS no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No hay estudios clínicos que evalúen el efecto de sotorasib sobre la fertilidad.

La influencia de LUMYKRAS sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron diarrea (34 %), náuseas (25 %) y fatiga (21 %). Las reacciones adversas graves más frecuentes (grado ≥ 3) fueron elevación de ALT (5 %), elevación de AST (4 %) y diarrea (4 %). Las reacciones adversas más frecuentes que derivaron en la interrupción permanente del tratamiento fueron elevación de ALT (1 %), elevación de AST (1 %) y lesión hepática inducida por fármacos (1 %). Las reacciones adversas más frecuentes que derivaron en modificación de la dosis fueron elevación de ALT (6 %), diarrea (6 %), elevación de AST (6 %), náuseas (3 %), elevación de la fosfatasa alcalina en sangre (3 %) y vómitos (2 %).

Tabla de reacciones adversas

En la tabla 3 se muestran las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con LUMYKRAS. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100), raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada clasificación por órganos y sistemas.

La seguridad de LUMYKRAS se evaluó en 359 pacientes con tumores sólidos con mutación KRAS G12C que recibieron 960 mg por vía oral una vez al día en monoterapia. La mediana de la duración de la exposición a LUMYKRAS fue de 4,1 meses (rango: de 0,02 a 21).

Tabla 3. Reacciones adversas

a El dolor abdominal engloba el dolor abdominal, el dolor abdominal en la zona superior del abdomen y el dolor abdominal en la zona inferior del abdomen.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Enzimas hepáticas elevadas

En los ensayos clínicos se observó elevación de transaminasas séricas transitoria (ver sección 4.4). La  elevación de ALT se produjo en un 14 % de los sujetos y la elevación de AST se produjo en un 16 % de los sujetos, con una mediana de tiempo hasta la aparición de 8 semanas (rango: de 1 a 42) y 8 semanas (rango: de 0 a 42), respectivamente. La elevación de ALT derivó en la interrupción o la reducción de la dosis en el 6,1 % de los sujetos, y la elevación de AST derivó en la interrupción y/o la reducción de la dosis en el 6,1 % de los sujetos.

EPI/neumonitis

En ensayos clínicos, de los 359 pacientes que recibieron LUMYKRAS, solo un 0,8 % desarrollaron EPI/neumonitis; todos los casos fueron de grado inicial 3 o 4. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de EPI/neumonitis fue de 2 semanas (intervalo: de 2 a 18 semanas). Se interrumpió el tratamiento con LUMYKRAS debido a EPI/neumonitis en el 0,6 % de los pacientes (ver secciones 4.2 y 4.4).

Edad avanzada

En los ensayos clínicos no se observaron diferencias globales ni en la seguridad ni en la eficacia entre pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) y pacientes más jóvenes (ver secciones 4.2 y 5.2).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

En caso de sobredosis, se deben tratar los síntomas del paciente y se deben implementar las medidas de soporte necesarias. No existe un antídoto específico para la sobredosis de LUMYKRAS.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX73

Mecanismo de acción

Sotorasib es un inhibidor selectivo de KRAS G12C (homólogo del oncogén vírico de sarcoma de rata Kirsten), que se une de forma covalente e irreversible a la cisteína específica de KRAS G12C. La inactivación de KRAS G12C por parte de sotorasib bloquea la transmisión de señales y la supervivencia de las células tumorales, inhibe el crecimiento celular y favorece la apoptosis de manera selectiva en tumores que albergan KRAS G12C, un impulsor oncogénico de la tumorigénesis.

Eficacia clínica y seguridad

LUMYKRAS en el tratamiento de pacientes con CPNM con mutación KRAS G12C previamente tratados (CodeBreaK 100)

La eficacia de LUMYKRAS se estudió en un ensayo abierto, multicéntrico y de un solo brazo (CodeBreaK 100) en el que se incluyeron pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación KRAS G12C que habían progresado tras recibir tratamiento previo. Los principales criterios de inclusión fueron progresión con un inhibidor de puntos de control inmunológico y/o quimioterapia basada en platino y tras terapia dirigida en el caso de identificarse mutaciones oncogénicas conductoras accionables; estado funcional (EF) del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1; y al menos una lesión medible utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en los tumores sólidos (RECIST, por sus siglas en inglés) versión 1.1. Se requirió que todos los pacientes presentaran CPNM con mutación KRAS G12C previamente identificado en muestras tumorales mediante un test validado (Qiagen therascreen® KRAS RGQ PCR Kit) realizado en un laboratorio central. Se excluyó a los pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática y metástasis cerebrales activas.

Se incluyó un total de 126 pacientes que fueron tratados con LUMYKRAS 960 mg una vez al día en monoterapia hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable; 124 pacientes presentaban inicialmente al menos una lesión medible según RECIST v1.1, evaluado por una revisión central independiente y con enmascaramiento (RCIE), y fueron incluidos en el análisis de resultados de eficacia relacionados con la respuesta. La mediana de la duración del tratamiento fue de 5,5 meses (rango: de 0 a 15); se trataron a un 48 % de pacientes durante ≥ 6 meses y a un 33 % de pacientes durante ≥ 9 meses.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), definida como la proporción de pacientes que alcanzaron una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) de acuerdo con RECIST v1.1, según la RCIE. Las variables adicionales de eficacia incluyeron la duración de la respuesta (DR), la tasa de control de la enfermedad (TCE), definida como la proporción de pacientes que alcanzaron la RC, la RP y la enfermedad estable, el tiempo hasta la respuesta (TR), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).

Los datos demográficos y las características iniciales de la enfermedad en la población del estudio fueron los siguientes: mediana de edad de 64 años (rango: de 37 a 80); 50 % mujeres; 82 % de raza blanca, 15 % de raza asiática, 2 % de raza negra; 70 % con EF ECOG 1; 96 % con enfermedad en estadio IV; 99 % con histología no escamosa; 81 % de ex fumadores, 12 % de fumadores activos y 5 % de no fumadores.

Todos los pacientes habían recibido al menos 1 línea de tratamiento sistémico previo para el CPNM metastásico; el 43 % habían recibido solo 1 línea de tratamiento previo, el 35 % habían recibido 2 líneas de tratamiento previo, el 22 % habían recibido 3 líneas de tratamiento previo, el 91 % habían recibido inmunoterapia anti PD-1/PD-L1 previa, el 90 % habían recibido quimioterapia basada en platino y el 81 % habían recibido tanto quimioterapia basada en platino como tratamiento anti PD-1/PD-L1. La localización de las metástasis extratorácicas halladas fueron: 48 % hueso, 21 % cerebro y 21 % hígado.

Los resultados de eficacia se recogen en la tabla 4.

Tabla 4. Resultados de eficacia del CodeBreaK 100 en pacientes con CPNM con mutación

KRAS G12C

IC = intervalo de confianza; DR = duración de la respuesta; TRO = tasa de respuesta objetiva

a Resultado de eficacia relacionado con la respuesta

b Estimada con el método de Kaplan-Meier

c Basado en la fecha de corte de los datos de 1 de diciembre de 2020

d Basado en la fecha de corte de los datos de 20 de junio de 2021

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con LUMYKRAS en todos los grupos de la población pediátrica en CPNM (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Autorización de comercialización condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Absorción

No se ha investigado la biodisponibilidad de sotorasib en humanos. Tras la administración de una única dosis por vía oral, sotorasib se absorbió con un tiempo medio hasta la concentración máxima de 1 hora.

Efecto de los alimentos

Tras la administración de sotorasib con una comida altamente calórica y con gran cantidad de grasas, no se observó ningún efecto en la Cmáx y el AUC aumentó un 38 % en comparación con la administración en ayunas. Sotorasib se puede tomar con o sin alimentos.

Distribución

La media geométrica del volumen de distribución aparente tras 960 mg por vía oral una vez al día durante 8 días consecutivos fue de 211 l (determinada utilizando un análisis no compartimental). In vivo, la unión de sotorasib a proteínas plasmáticas fue del 97,6 % y sotorasib se unió preferentemente a la glucoproteína ácida alfa?1 in vitro.

Biotransformación

Las principales vías metabólicas de sotorasib fueron la conjugación no enzimática y el metabolismo oxidativo. Los datos in vitro indican que sotorasib es metabolizado por el citocromo P4502C8, CYP3A4 y CYP3A5, y que es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp). Tras la administración de una dosis radioactiva de 720 mg de sotorasib por vía oral, los principales metabolitos circulantes fueron un aducto de la cisteína (formado por hidrólisis de un aducto del glutatión) y un metabolito oxidativo resultante de la escisión mediada por el CYP3A de la fracción de acrilamida de la piperazina. Ninguno de estos metabolitos resultó farmacológicamente activo.

Eliminación

La media geométrica del aclaramiento aparente tras 960 mg por vía oral una vez al día durante 8 días consecutivos fue de 26,2 l/hora (determinada utilizando un análisis no compartimental). La semivida media es de 5 horas. El estado estacionario se alcanzó en un plazo de 22 días y se mantuvo estable. Sotorasib se elimina principalmente a través de las heces, con aproximadamente un 74 % de la dosis recuperada en heces y un 6 % (1 % inalterado) de la dosis recuperado en orina.

Linealidad/No linealidad

Sotorasib presentó una farmacocinética no lineal en un rango de dosis únicas y múltiples de administración oral estudiadas entre 180 y 960 mg una vez al día, ya que la Cmáx y el AUC0?24 h fueron inferiores a la dosis proporcional. Los valores medios de Cmáx y AUC0?24 horas tras múltiples dosis fueron similares para todas las pautas posológicas desde 180 mg por vía oral una vez al día hasta 960 mg por vía oral una vez al día. La exposición a sotorasib disminuye a lo largo del tiempo tras la pauta posológica de 960 mg por vía oral una vez al día hasta que se alcanza el estado estacionario. En los ensayos clínicos fase I y fase II se alcanzó el estado estacionario de las concentraciones en plasma en todas las dosis de sotorasib en aproximadamente 3 semanas.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Los resultados iniciales de un análisis farmacocinético de la población no sugieren diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de sotorasib en función de la edad, sexo, raza o etnia, peso corporal, línea de tratamiento, EF ECOG, albúmina sérica, insuficiencia renal leve (CrCl ≥ 60 ml/min), insuficiencia hepática leve (AST o ALT < 2,5 × LSN o bilirrubina total < 1,5 × LSN). No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal de moderada a grave sobre la farmacocinética de sotorasib.

Insuficiencia hepática

En comparación con sujetos con una función hepática normal, después de la administración de una dosis de 960 mg de LUMYKRAS, el AUCinf de la exposición sistémica media de sotorasib disminuyó un 25,4 % en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child?Pugh B) y aumentó un 3,6 % en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child?Pugh C). El AUCinf de la fracción libre de sotorasib aumentó  1,8 veces en sujetos con insuficiencia hepática moderada y 6 veces en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Mutagenicidad

Sotorasib no resultó mutagénico en un ensayo bacteriano de mutagenicidad (Ames). Tampoco resultó genotóxico en los ensayos in vivo de micronúcleo y en los ensayos Comet realizados en ratas.

Carcinogenicidad

No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con sotorasib.

Toxicidad para la reproducción

Sotorasib por vía oral no resultó teratogénico en los estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratas y conejos.

En ratas, no se observaron efectos sobre el desarrollo embriofetal hasta la dosis más alta analizada (3,9 veces superior a la exposición de la dosis máxima recomendada en humanos [DMRH] de 960 mg basada en el área bajo la curva [AUC]).

En conejos, únicamente con el nivel de dosis más alto analizado (2,2 veces superior a la exposición de la DMRH de 960 mg basada en el AUC) se observó disminución del peso corporal del feto y reducción del número de metacarpos osificados, hecho que se asoció con efectos en la madre, como disminución en la ganancia de peso e ingesta de alimentos reducida durante la fase de dosificación. La osificación disminuida, como evidencia del retraso en el crecimiento asociado a un peso corporal fetal reducido, se interpretó como un efecto no específico en presencia de una toxicidad materna significativa.

Deterioro de la fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad/desarrollo embrionario temprano con sotorasib. En los estudios toxicológicos generales realizados en perros y ratas no se observaron efectos adversos sobre los órganos genitales masculinos ni femeninos.

Otros datos de seguridad no clínicos

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes: ? Toxicidad renal observada en estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas.

Evaluación del riesgo medioambiental (ERA, por sus siglas en inglés)

Los estudios de evaluación del riesgo medioambiental han mostrado que sotorasib tiene potencial de ser muy persistente en el entorno (ver sección 6.6). No tiene potencial de bioacumulación ni de toxicidad.

Núcleo del comprimido

Celulosa, microcristalina (E460(i))

Lactosa monohidrato

Croscarmelosa sódica (E468)

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento con película

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 4000 (E1521)

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172)

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no se debe dispersar en líquidos distintos de los mencionados en la sección 4.2. También se deberían excluir las bebidas ácidas (p. ej., zumo de frutas).

3 años.

No requiere condiciones especiales de conservación.

LUMYKRAS 120 mg comprimidos recubiertos con película

Blísteres de PVC/PE/PVDC con una lámina de aluminio en la parte trasera que contienen 8 comprimidos recubiertos con película. Tamaños de envase de 240 comprimidos recubiertos con película (1 caja con 30 blísteres) y envase múltiple con 720 (3 × 240) comprimidos recubiertos con película.

Frasco de HDPE con tapa de polipropileno con seguro para niños y revestimiento con sellado de inducción de aluminio que contiene 120 comprimidos recubiertos con película. Tamaño de envase de 240 comprimidos recubiertos con película (1 caja con 2 frascos).

LUMYKRAS 240 mg comprimidos recubiertos con película

Blísteres precortados unidosis de PVC/Aclar con una lámina de aluminio en la parte trasera que contienen 8 comprimidos recubiertos con película. Tamaño de envase de 120 comprimidos recubiertos con película (1 caja con 15 blísteres).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Este medicamento puede suponer un riesgo para el medioambiente (ver sección 5.3). La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Amgen Europe B.V.,

Minervum 7061,

4817 ZK Breda,

Países Bajos

EU/1/21/1603/001

EU/1/21/1603/002

EU/1/21/1603/003

EU/1/21/1603/004

Fecha de la primera autorización: 6/enero/2022

Fecha de la última renovación: 20/noviembre/2023

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.