DAURISMO 25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA   

Daurismo 25 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene maleato de glasdegib equivalente a 25 mg de glasdegib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 1,3 mg de lactosa monohidrato.

Daurismo 100 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene maleato de glasdegib equivalente a 100 mg de glasdegib.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 5,0 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Daurismo 25 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color amarillo, redondo, de 7 mm y grabado con “Pfizer” en una cara y “GLS 25” en la otra cara.

Daurismo 100 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color naranja claro, redondo, de 11 mm y grabado con “Pfizer” en una cara y “GLS 100” en la otra cara.

Daurismo está indicado, en combinación con dosis bajas de citarabina, para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) de novo o secundaria de nuevo diagnóstico en pacientes adultos que no son candidatos para la quimioterapia de inducción estándar.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Prolongación del intervalo QT

En un estudio aleatorizado (estudio 1) de pacientes con LMA y SMD (síndrome mielodisplásico) de alto riesgo, tratados con Daurismo y citarabina a dosis bajas frente a citarabina a dosis bajas en monoterapia, se notificaron prolongaciones del QT de grado 3/4 en los ECG, en el 3,5% de los pacientes tratados con Daurismo con citarabina a dosis bajas en comparación con el 2,4% de los pacientes tratados con citarabina a dosis bajas en monoterapia.

Se deben evaluar los electrolitos antes del inicio del tratamiento con Daurismo, al menos una vez por semana durante el primer mes, y luego una vez al mes durante la duración del tratamiento. Se deben corregir las alteraciones electrolíticas.

Se deben evaluar los medicamentos concomitantes. Se deben considerar alternativas para aquellos medicamentos con efectos conocidos sobre la prolongación del QT y/o aquellos que sean potenciales inhibidores potentes del CYP3A4.

Se debe monitorizar el ECG antes del inicio del tratamiento con Daurismo, aproximadamente una semana después del inicio, y luego una vez al mes durante los siguientes dos meses para evaluar la prolongación del intervalo QTc. Se recomienda una monitorización más frecuente del ECG en pacientes con síndrome del QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, alteraciones electrolíticas o en aquellos que toman medicamentos con efectos conocidos sobre la prolongación del QT. Se debe repetir el ECG si es anómalo. Las anomalías se deben tratar inmediatamente y se debe considerar la modificación de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.5).

Acontecimientos adversos relacionados con los músculos

En el estudio 1, se observaron espasmos musculares en el 22,6% de los pacientes tratados con Daurismo y citarabina a dosis bajas en comparación con el 4,8% de los pacientes tratados con citarabina a dosis bajas en monoterapia.

Se debe informar a todos los pacientes que comienzan el tratamiento con Daurismo del riesgo de acontecimientos adversos relacionados con los músculos. Se les debe indicar que notifiquen inmediatamente cualquier dolor muscular, dolor a la palpación o debilidad sin causa aparente que aparezca durante el tratamiento con Daurismo o si los síntomas persisten después de suspender el tratamiento.

Se deben obtener los niveles séricos de CK antes de iniciar el tratamiento con Daurismo y según se indique clínicamente a partir de entonces (por ejemplo, si se notifican signos y síntomas musculares). Se recomienda el manejo de la elevación de la CK de alto grado de acuerdo a las normas actuales de práctica clínica y siguiendo las guías de tratamiento adecuadas. Se deben seguir las recomendaciones de modificación de dosis o de tratamiento (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia renal preexistente o factores de riesgo de disfunción renal. Se debe evaluar la función renal antes del inicio del tratamiento y al menos una vez por semana durante el primer mes de tratamiento con Daurismo. Los electrolitos y la función renal se deben vigilar una vez al mes durante toda la duración del tratamiento (ver sección 4.2).

Excipientes

Intolerancia a la lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Contenido en sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”. 

Efectos de otros medicamentos sobre la farmacocinética de glasdegib

In vitro, el CYP3A4 es responsable de la mayor parte de la disminución de glasdegib y contribuye a la formación de otros metabolitos oxidativos secundarios, mientras que el CYP2C8 y la UGT1A9 desempeñan una función menor en el metabolismo de glasdegib.

Fármacos que pueden aumentar la concentración plasmática de glasdegib

Inhibidores del CYP3A4

El ketoconazol, un inhibidor potente del CYP3A4, a una dosis de 400 mg una vez al día durante 7 días, aumentó la media del área bajo la curva (AUCinf) ~2,4 veces y la concentración plasmática máxima (Cmáx) en un 40% de una única dosis oral de 200 mg de glasdegib en sujetos sanos. Se debe tener precaución cuando se administre concomitantemente con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, boceprevir, cobicistat, conivaptán, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telaprevir, troleandomicina, voriconazol, ritonavir, pomelo o zumo de pomelo), ya que se puede producir un aumento en la concentración plasmática de glasdegib. Si es posible, se recomienda un medicamento concomitante alternativo con un potencial de inhibición del CYP3A4 nulo o mínimo (ver sección 4.4).

Medicamentos que alteran el pH gástrico

La administración conjunta de una dosis única de glasdegib de 100 mg en ayunas con múltiples dosis del inhibidor de la bomba de protones (IBP), rabeprazol, no produjo cambios en la exposición plasmática de glasdegib (cociente del AUCinf: 100,6%). Se permite la administración concomitante de glasdegib con reductores gástricos (incluidos los IBP, antihistamínicos H2 y antiácidos de acción local).

Fármacos que pueden disminuir la concentración plasmática de glasdegib

Inductores del CYP3A4

La rifampicina, un inductor potente del CYP3A4, administrada a una dosis de 600 mg una vez al día durante 11 días, redujo la media del AUCinf en un 70% y la Cmáx en un 35% de una dosis única de 100 mg de glasdegib en sujetos sanos. Se debe evitar el uso concomitante con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína y hierba de San Juan), ya que es probable que disminuyan las concentraciones plasmáticas de glasdegib.

Las simulaciones utilizando modelos farmacocinéticos basados en la fisiología sugirieron que la administración conjunta de efavirenz (un inductor moderado del CYP3A4) con glasdegib disminuyó el AUCinf de glasdegib en un 55% y la Cmáx en un 25%. Se debe evitar el uso concomitante de inductores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina), ya que también pueden reducir las concentraciones plasmáticas de glasdegib (ver sección 4.4). Si no se puede evitar el uso concomitante de inductores moderados del CYP3A4, se debe aumentar la dosis de Daurismo (ver sección 4.2).

Efecto de glasdegib sobre la farmacocinética de otros medicamentos.

Interacciones farmacodinámicas

Medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT

Glasdegib puede prolongar el intervalo QT. Por lo tanto, se debe considerar cuidadosamente el uso concomitante de glasdegib con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o inducen Torsade de Pointes (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

Transportadores de fármacos

Los estudios in vitro indicaron que glasdegib puede tener el potencial de inhibir el transporte mediado por la glucoproteína P (P-gp, tracto gastrointestinal [GI]) y el transporte mediado por la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés, de forma sistémica y en el tracto GI) a concentraciones clínicamente relevantes. Por lo tanto, los sustratos con índice terapéutico estrecho de la P-gp (por ejemplo, digoxina) o BCRP se deben usar con precaución en combinación con glasdegib.

Estudios in vitro de inhibición del transportador

Los estudios in vitro indicaron que glasdegib puede tener el potencial de inhibir el transportador de extrusión de multifármacos y toxinas (MATE)1 y MATE2K a concentraciones clínicamente relevantes.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en varones y mujeres

Si Daurismo se usa en mujeres en edad fértil, se les debe aconsejar que eviten quedarse embarazadas. Se debe comprobar si las pacientes en edad fértil están embarazadas antes de iniciar el tratamiento. Si la paciente se queda embarazada mientras toma Daurismo, se le debe informar sobre el peligro potencial para el feto.

Teniendo en cuenta su mecanismo de acción y los hallazgos de los estudios de desarrollo embriofetal en animales, Daurismo puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada. Las mujeres en edad fértil que reciben este medicamento siempre deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con Daurismo y durante al menos 30 días después de la última dosis. Si una paciente se queda embarazada o sospecha que está embarazada durante el tratamiento con Daurismo o durante los 30 días posteriores a la última dosis, debe notificárselo a su profesional sanitario inmediatamente (ver sección 4.4).

Hombres

Glasdegib puede estar presente en el semen. Los pacientes no deben donar semen durante el tratamiento con Daurismo y durante al menos 30 días después de la última dosis. Se debe informar a los pacientes con parejas femeninas sobre el riesgo potencial de exposición a través del semen y recomendarles utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces, incluido el preservativo (con espermicida, si está disponible), incluso después de una vasectomía, para evitar la exposición de una pareja embarazada o una pareja en edad fértil durante el tratamiento con Daurismo y durante al menos 30 días después de la última dosis. Los pacientes varones deben informar a su profesional sanitario inmediatamente si su pareja se queda embarazada durante el tratamiento con Daurismo o durante los 30 días posteriores a la última dosis (ver sección 4.4).

Embarazo

No hay datos sobre el uso de Daurismo en mujeres embarazadas. Teniendo en cuenta su mecanismo de acción y los hallazgos en los estudios de toxicidad del desarrollo embriofetal en animales, glasdegib puede causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada (ver sección 5.3). Daurismo no se debe usar durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen anticonceptivos (ver sección 4.4).

Lactancia

No se han realizado estudios en humanos para evaluar el efecto de glasdegib en la producción de leche, su presencia en la leche materna o sus efectos en el lactante. Se desconoce si glasdegib o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Dado el potencial de reacciones adversas graves en lactantes con glasdegib, no se recomienda dar el pecho durante el tratamiento con Daurismo y durante al menos una semana después de la última dosis (ver sección 5.3). 

Fertilidad

De acuerdo a los hallazgos de seguridad preclínicos, glasdegib tiene el potencial de afectar a la función reproductiva en los hombres. Los hombres deben buscar asesoramiento sobre la preservación eficaz de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento con Daurismo. Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, Daurismo puede dañar a la fertilidad femenina (ver sección 5.3).

La influencia de Daurismo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Sin embargo, los pacientes que experimentan fatiga u otros síntomas (por ejemplo, calambres musculares, dolor, náuseas) que afectan a la capacidad de reaccionar normalmente mientras toman Daurismo deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas.

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de Daurismo se basa en los datos de estudios clínicos, incluyendo el estudio 1 en 84 pacientes con LMA (N = 75) y SMD de alto riesgo (N = 9). La mediana de exposición a Daurismo en el conjunto de datos fue de 75,5 días.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥ 20%) en pacientes que recibieron Daurismo fueron anemia (45,2%), hemorragias (45,2%), neutropenia febril (35,7%), náuseas (35,7%), disminución del apetito (33,3%), fatiga (30,9%), espasmos musculares (30,9%), trombocitopenia (30,9%), pirexia (29,7%), diarrea (28,5%), neumonía (28,5%), disgeusia (26,1%), edema periférico (26,1%), estreñimiento (25,0%), dolor abdominal (25,0%), erupción cutánea (25,0%), disnea (25,0%), vómitos (21,4%) y disminución del peso corporal (20,2%).

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia que condujeron a reducciones de dosis en pacientes que recibieron Daurismo fueron espasmos musculares (4,7%), fatiga (3,5%), neutropenia febril (3,5%), anemia (2,3%), trombocitopenia (2,3%) y prolongaciones del QT en el electrocardiograma (2,3%). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia que condujeron a la suspensión permanente en pacientes que recibieron Daurismo fueron neumonía (5,9%), neutropenia febril (3,5%) y náuseas (2,3%).

Tabla de reacciones adversas

La tabla 6 presenta las reacciones adversas notificadas con Daurismo. Las reacciones adversas se enumeran según el sistema de clasificación de órganos y categorías de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥1/10) y frecuentes (≥1/100 a <1/10). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencias de cualquier grado.

Tabla 6: Reacciones adversas notificadas en los estudios clínicos (N=84)

1.                Disgeusia incluye los siguientes términos preferidos: disgeusia, ageusia.
2.               Electrocardiograma con intervalo QT prolongado incluye los siguientes términos preferidos: electrocardiograma con intervalo QT prolongado, taquicardia ventricular.
3.                Hemorragias incluye los siguientes términos preferidos: petequias, epistaxis, contusión, hematoma, hemorragia intracraneal, púrpura, hemorragia rectal, hemorragia anal, equimosis, hemorragia gastrointestinal, sangrado gingival, hematuria, hemorragia, hemorragia bucal, hemorragia cerebral, hemorragia conjuntival, contusión ocular, hemorragia ocular, hemorragia gástrica, hematemesis, hemoptisis, hemorragia hemorroidal, hematoma en la zona del implante, hematoma en la zona de inyección, hematoma retroperitoneal, hemorragia subaracnoidea, púrpura trombocitopénica trombótica, hemorragia traqueal, hemorragia uretral.

4. Dolor abdominal incluye los siguientes términos preferidos: dolor abdominal, dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior.
5. Erupción incluye los siguientes términos preferidos: eritema, prurito, erupción cutánea, erupción macular, erupción maculopapular, erupción pruriginosa.
6. Calambres musculares incluye los siguientes términos preferidos: contracciones musculares involuntarias, calambres musculares, tirantez muscular, dolor musculoesquelético, mialgia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Calambres musculares

En el estudio 1, se notificaron calambres musculares (todos los grados) en el 22,6% de los pacientes en el grupo de Daurismo con citarabina a dosis bajas en comparación con el 4,8% en el grupo de citarabina a dosis bajas en monoterapia. Se notificaron calambres musculares de grado 3 y 4 en el 4,7% de los pacientes en el grupo de Daurismo con citarabina a dosis bajas en comparación con ninguno en el grupo de citarabina a dosis bajas en monoterapia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una vigilancia continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

No existe un antídoto específico para Daurismo. El tratamiento de la sobredosis de Daurismo debe consistir en un tratamiento sintomático y una vigilancia del ECG.

Glasdegib se ha administrado en estudios clínicos hasta una dosis de 640 mg/día. Las toxicidades limitantes de dosis notificadas fueron náuseas, vómitos, deshidratación, hipotensión, fatiga, mareos, hipoxia, derrame pleural y edema periférico.

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos, código ATC:

L01XJ03.

Mecanismo de acción

Glasdegib es un inhibidor de la vía de transducción de señales Hedgehog (Hh) que se une a Smoothened (SMO), una proteína transmembrana, lo que conduce a una disminución de la actividad del factor de transcripción del oncogén asociado a glioma (GLI, por sus siglas en inglés) y la vía de señalización descendiente. La vía de transducción de señales Hh es necesaria para mantener una población de células madre leucémicas (CML); por lo tanto, la unión de glasdegib a SMO y su inhibición reduce los niveles de GLI1 en las células de la LMA y el potencial iniciador leucémico de las células de la LMA. La vía de transducción de señales Hh también está involucrada en la resistencia a la quimioterapia y el tratamiento dirigido. En un modelo preclínico de LMA, glasdegib en combinación con citarabina a dosis bajas inhibió el aumento del tamaño del tumor en mayor medida que glasdegib o citarabina a dosis bajas en monoterapia. Sin embargo, el mecanismo de acción de la combinación no se conoce por completo.

Electrofisiología cardíaca

Se ha observado una prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) en pacientes tratados con Daurismo a una dosis supraterapéutica > 270 mg. El efecto de la administración de glasdegib sobre el intervalo QT corregido se evaluó en un estudio aleatorizado, de dosis única, doble ciego, cruzado de 4 vías, controlado con placebo y abierto y controlado con moxifloxacino, en 36 sujetos sanos. A concentraciones plasmáticas terapéuticas (que se alcanzaron con una dosis única de 150 mg), el mayor cambio del intervalo QT corregido ajustado respecto a placebo y al valor inicial fue de 8,03 mseg (IC del 90%: 5,85; 10,22 mseg). A aproximadamente el doble de la concentración terapéutica (supraterapéutica, alcanzada con una dosis única de 300 mg), el cambio de QTc fue de 13,43 mseg (IC del 95%: 11,25; 15,61 mseg). Moxifloxacino (400 mg), utilizado como control positivo, mostró un cambio promedio del QTc respecto al valor inicial de 13,87 mseg. Ninguno de los sujetos cumplió el criterio categórico de intervalo QT corregido absoluto ≥ 480 mseg o un aumento respecto al valor inicial en el intervalo QT corregido ≥ 30 mseg después de recibir cualquier tratamiento. El investigador no consideró clínicamente significativa ninguna de las anomalías del ECG ni las notificó como acontecimientos adversos (ver sección 4.4).

Además, se recopilaron ECG por triplicado en serie después de una dosis única y múltiple para evaluar el efecto de glasdegib en monoterapia sobre el intervalo QT corregido en 70 pacientes con cáncer avanzado (de 5 mg a 640 mg una vez al día). Según el análisis de exposición-respuesta, el cambio medio estimado en el QTc respecto a los valores iniciales fue de 5,30 mseg (IC del 95%: 4,40;

6,24 mseg) a la Cmáx media observada en el estado de equilibrio después de la administración a la dosis recomendada de 100 mg una vez al día de glasdegib.

Eficacia clínica y seguridad

Se investigó Daurismo en combinación con citarabina a dosis bajas en un estudio en fase 2, multicéntrico, aleatorizado y abierto (estudio 1) en un total de 132 pacientes, que incluyó a 116 pacientes con LMA de novo o secundaria no tratados previamente que no eran aptos para recibir quimioterapia intensiva según se define cumpliendo al menos uno de los siguientes criterios: a) edad >75 años, b) enfermedad cardíaca grave, c) estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG, por sus siglas en inglés) al inicio del estudio de 2, o d) creatinina sérica al inicio del estudio de >1,3 mg/dl. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir Daurismo (100 mg por vía oral una vez al día) con citarabina a dosis bajas (20 mg por vía subcutánea dos veces al día en los días 1 a 10 del ciclo de 28 días) (n = 78) o citarabina a dosis bajas en monoterapia (n = 38) en ciclos de 28 días hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes fueron estratificados en la aleatorización en función del factor de riesgo pronóstico (bueno/intermedio o malo) según la citogenética.

Los datos demográficos y las características de la enfermedad al inicio del estudio se muestran en la tabla 7. Los dos grupos de tratamiento estuvieron, en general, equilibrados con respecto a los datos demográficos y las características de la enfermedad al inicio del estudio. En ambos grupos, el 40% de los pacientes con LMA tenían un riesgo citogenético malo y el 60% tenían un riesgo citogenético bueno/intermedio.

La eficacia se estableció como una mejora en la supervivencia global (SG definida desde la fecha de aleatorización hasta la muerte por cualquier causa) en el grupo de Daurismo con citarabina a dosis bajas en comparación con citarabina a dosis bajas en monoterapia. Después de una mediana de seguimiento de aproximadamente 20 meses con un 81% de muertes observadas, el grupo de Daurismo con citarabina a dosis bajas fue superior a citarabina a dosis bajas en monoterapia en pacientes con LMA (Figura 1). Los resultados de eficacia se muestran en la tabla 8.

Tabla 7. Datos demográficos y características de la enfermedad en pacientes con LMA al inicio del estudio

Abreviaturas: LMA = leucemia mieloide aguda; ECOG = Grupo Oncológico Cooperativo del Este; N = número de pacientes.

a No se notificó el estado funcional del ECOG al inicio del estudio para un paciente en el grupo de Daurismo con citarabina a dosis bajas.

Tabla 8. Resultados de eficacia en LMA del estudio 1

Abreviaturas: LMA = leucemia mieloide aguda; IC = intervalo de confianza; N = número de pacientes; SG = supervivencia global.

1. Cociente de riesgo (Daurismo con citarabina a dosis bajas/citarabina a dosis bajas en monoterapia) según el modelo de riesgo proporcional de Cox estratificado por el pronóstico.
2. Valor p unilateral de la prueba del orden logarítmico estratificada basada en el riesgo citogenético.

Figura 1. Gráfica de Kaplan-Meier de supervivencia global para pacientes con LMA

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza; DBC = dosis bajas de citarabina; SG = supervivencia global.

La mejora en la SG fue uniforme en todos los subgrupos de pacientes preespecificados según el riesgo citogenético.

De acuerdo a la respuesta notificada por el investigador, se alcanzó una tasa de respuesta completa (RC) numéricamente más alta (definida como recuento absoluto de neutrófilos ≥1.000/μl, recuento de plaquetas ≥100.000/μl, <5% de blastocitos de médula ósea, independencia transfusional y no enfermedad extramedular) en los pacientes con LMA del grupo de Daurismo con citarabina a dosis bajas (17,9% [IC del 95%: 9,4%; 26,5%]) frente al grupo de citarabina a dosis bajas en monoterapia (2,6% [IC del 95%: 0,0%; 7,7%]).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Daurismo en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de LMA (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Absorción

Tras una dosis única de 100 mg de glasdegib, la concentración máxima plasmática se alcanza rápidamente con una mediana de Tmáx de 2 horas. Después de repetir la dosis de 100 mg una vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, la mediana de Tmáx de glasdegib osciló entre aproximadamente 1,3 horas y 1,8 horas.

Efecto de los alimentos

Tras la administración oral de comprimidos de glasdegib, la media de la biodisponibilidad absoluta es del 77,1% en comparación con la administración intravenosa. La administración de glasdegib con una comida alta en grasas y en calorías dio lugar a una exposición un 16% inferior (AUCinf) en comparación con el ayuno nocturno. El impacto de los alimentos en la farmacocinética de glasdegib no se considera clínicamente relevante. Glasdegib se puede administrar con o sin alimentos.

Tras una dosis de glasdegib de 100 mg una vez al día, la media (coeficiente de variación, % CV) de la Cmáx de glasdegib fue de 1,252 ng/ml (44%) y el AUCΤ fue de 17,210 ng•h/ml (54%) en pacientes con cáncer.

Distribución

Glasdegib se une en un 91% a las proteínas plasmáticas humanas in vitro. La media (% CV) del volumen de distribución aparente (VDA) fue de 188 (20) l tras una dosis única de 100 mg de glasdegib en pacientes con neoplasias hematológicas.

Biotransformación

Las vías metabólicas primarias para glasdegib incluyen N-desmetilación, glucuronidación, oxidación y deshidrogenación. En plasma, los metabolitos de glasdegib, N-desmetilo y N-glucurónido, representaron el 7,9% y el 7,2% de la radioactividad circulante, respectivamente. Otros metabolitos en plasma representaron individualmente <5% de la radioactividad circulante.

Estudios de interacción in vitro

Inhibición e inducción in vitro del CYP

Los estudios in vitro indicaron que glasdegib no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4/5 a concentraciones clínicamente relevantes. Los estudios in vitro indicaron que glasdegib no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 a concentraciones clínicamente relevantes.

Estudios in vitro de la inhibición del UGT

Los estudios in vitro indicaron que glasdegib no es un inhibidor de la uridina-difosfato glucuroniltransferasa (UGT)1A4, UGT1A6, UGT2B7 y UGT2B15 a concentraciones clínicamente relevantes. Glasdegib puede tener el potencial de inhibir la UGT1A1 y posiblemente UGT1A9; sin embargo, no se esperan interacciones farmacológicas clínicamente relevantes.

Estudios in vitro de la inhibición de transportadores de aniones y cationes orgánicos

Los estudios in vitro indicaron que glasdegib no es un inhibidor del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP)1B1, OATP1B3, del transportador de aniones orgánicos (OAT)1, OAT3 o del transportador de cationes orgánicos (OCT)2, a concentraciones clínicamente relevantes.

Eliminación

La media (± DE) de la semivida plasmática de glasdegib fue de 17,4 ± 3,7 horas después de una dosis única de 100 mg de glasdegib en pacientes. La media geométrica del aclaramiento oral tras varias dosis fue de 6,45 l/h. Tras la administración oral de una dosis de glasdegib radiomarcada de 100 mg a sujetos sanos, una media del 48,9% y el 41,7% de la radioactividad administrada se recuperó en orina y heces, respectivamente. La media del balance de masas global en heces de la radioactividad administrada fue del 90,6%. El glasdegib inalterado fue el componente principal del plasma humano, y representó el 69,4% del material total asociado con el fármaco. El glasdegib inalterado recuperado en orina y en heces representó el 17,2% y el 19,5% de la dosis, respectivamente.

Linealidad/no linealidad

La exposición sistémica a glasdegib en el estado de equilibrio (Cmáx y AUCΤ) aumentó de forma proporcional a la dosis en el intervalo de dosis de 5 mg a 600 mg una vez al día.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

Los datos de un ensayo farmacocinético específico han demostrado que las exposiciones plasmáticas a glasdegib total (AUCinf y Cmáx) fueron similares entre sujetos con una función hepática normal y sujetos con una insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), si bien los valores de la media geométrica del AUCinf y la Cmáx fueron un 24% y 42% más bajos, respectivamente, para los sujetos con una insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), en comparación con el grupo de función hepática normal. La exposición a glasdegib libre (AUCinf libre) aumentó en un 18% y un 16% en sujetos con una insuficiencia moderada y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos con una función hepática normal. La exposición máxima a glasdegib libre (Cmáx libre) aumentó en un 1% en el grupo de insuficiencia hepática moderada y disminuyó en un 11% en el grupo de insuficiencia hepática grave, en comparación con los sujetos con una función hepática normal. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes.

Insuficiencia renal

Los datos de un ensayo farmacocinético específico en sujetos con diversos grados de insuficiencia renal indican que la exposición total a glasdegib (AUCinf) aumentó en un 105% y un 102% con insuficiencia renal moderada (30 ml/min ≤FGe <60 ml/min) y grave (FGe <30 ml/min), respectivamente, en comparación con los sujetos con una función renal normal (FGe ≥90 ml/min). La exposición máxima a glasdegib (Cmáx) aumentó en un 37% y en un 20% en sujetos con una insuficiencia renal moderada y grave, respectivamente, en comparación con los sujetos con una función renal normal. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes asignados al tratamiento con Daurismo y citarabina a dosis bajas (n = 88; estudio 1), el 97,7% de los pacientes tenía 65 años o más y el 60,2% de los pacientes tenía 75 años o más. El estudio 1 no incluyó un número suficiente de pacientes menores de 65 años para determinar diferencias en las reacciones adversas notificadas en pacientes mayores de 65 años.

Edad, raza, sexo y peso corporal

Hay datos limitados en pacientes con una edad inferior a 65 años. Los análisis farmacocinéticos de población en pacientes adultos (n = 269) indican que no hay efectos clínicamente relevantes asociados a la edad, el sexo, la raza y el peso corporal sobre la farmacocinética de glasdegib. 

Los hallazgos principales de órganos afectados después de la administración oral repetida de glasdegib en ratas y perros durante un máximo de 26 y 39 semanas, respectivamente, incluyeron riñón (degeneración/necrosis) en ratas y perros, hígado (necrosis/inflamación) únicamente en perros, y testículos (degeneración), dientes incisivos en crecimiento (necrosis/rotura), huesos en crecimiento (cierre de parcial a total de la epífisis) y nervios periféricos (degeneración axónica) únicamente en ratas. Se constataron observaciones clínicas adicionales, en ambas especies, de alopecia, pérdida de peso y temblores/contracciones musculares, efectos de clase conocidos de los inhibidores de SMO. Estas toxicidades sistémicas fueron generalmente dependientes de la dosis y se observaron en exposiciones que variaron de aproximadamente <0,03 a 8 veces la exposición clínicamente relevante basada en la comparación preclínica a clínica del AUC libre observada a la dosis clínica recomendada de 100 mg una vez al día.

Se demostró la reversibilidad completa de las toxicidades en riñón (degeneración/necrosis), nervios periféricos (degeneración axónica), túbulos seminíferos (degeneración testicular) y las observaciones clínicas de temblores/contracciones musculares tras una recuperación de hasta 16 semanas, si bien se demostró una recuperación parcial en el hígado (necrosis/inflamación). La observación de alopecia, efectos en huesos y dientes e hipoespermatogénesis testicular no se recuperó. Además, se identificó prolongación de QTc en estudios telemedidos con perros a exposiciones de Cmáx libre aproximadamente 4 veces la exposición de Cmáx libre observada a la dosis clínica recomendada de 100 mg una vez al día.

Glasdegib no fue mutagénico in vitro en el ensayo bacteriológico de mutación reversa (Ames) ni clastogénico en el ensayo de aberración cromosómica de linfocitos humanos in vitro. Glasdegib no fue clastogénico ni aneugénico en el ensayo de micronúcleos de rata. 

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con glasdegib.

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, los hallazgos observados en el aparato reproductor masculino incluyeron cambios testiculares adversos con glasdegib a dosis de 50 mg/kg/día, y consistieron en hipoespermatogénesis de mínima a grave caracterizada por pérdida parcial o completa de espermatogonias, espermatocitos y espermátides y degeneración testicular. La hipoespermatogénesis no remitió, mientras que la degeneración testicular sí se recuperó. La dosis a la que se observaron efectos testiculares adversos en ratas macho se identificó como 50 mg/kg/día con exposiciones sistémicas correspondientes que fueron aproximadamente 8 veces las relacionadas con la exposición humana observada a la dosis de 100 mg una vez al día (según el AUC libre en las respectivas especies). El margen de seguridad para la NOAEL (10 mg/kg/día) es de 0,6, por tanto, inferior a lo que es clínicamente relevante.

En los estudios de toxicidad del desarrollo embriofetal realizados en ratas y conejos, glasdegib fue gravemente tóxico para el feto, como lo demuestra la resorción completa y/o el aborto de fetos, y los efectos teratogénicos a niveles de dosis más bajos. Los efectos teratogénicos incluyeron anomalías craneofaciales, malformaciones en miembros, patas/dedos, tronco y cola, dilatación del cerebro, ojos mal posicionados/anómalos, cabeza deforme, lengua pequeña, paladar, dientes y vísceras ausentes, hernia diafragmática, edema, tronco arterioso persistente, afecciones cardíacas, pulmón ausente, tráquea ausente, anomalías en costillas y vértebras, y estructuras anómalas o ausentes en los huesos de las extremidades (especialmente los huesos largos). Se observaron anomalías del desarrollo graves a exposiciones sistémicas maternas inferiores a la exposición humana relevante a la dosis recomendada de 100 mg una vez al día.

Núcleo del comprimido

Almidón glicolato sódico

Celulosa microcristalina (E460(i))

Hidrogenofosfato de calcio (anhidro) (E341ii)

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento

Lactosa monohidrato

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (E1521)

Triacetina (E1518)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172) (solo los comprimidos de 100 mg)

No procede. 

4 años.  

No requiere condiciones especiales de conservación. 

Blíster de PVC (cloruro de polivinilo) sellado con lámina de aluminio con 10 comprimidos recubiertos con película, o frasco de polietileno de alta densidad (HDPE, por sus siglas en inglés) con cierre de polipropileno con 30 o 60 comprimidos recubiertos con película.

Daurismo 25 mg comprimidos recubiertos con película

Un envase contiene 60 comprimidos recubiertos con película en 6 blísteres.

Un envase contiene 60 comprimidos recubiertos con película en un frasco de HDPE.

Daurismo 100 mg comprimidos recubiertos con película

Un envase contiene 30 comprimidos recubiertos con película en 3 blísteres.

Un envase contiene 30 comprimidos recubiertos con película en un frasco de HDPE.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases. 

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

Daurismo 25 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/20/1451/001

EU/1/20/1451/002

Daurismo 100 mg comprimidos recubiertos con película

EU/1/20/1451/003

EU/1/20/1451/004

Fecha de la primera autorización: 26/junio/2020

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.