TOOKAD 183 MG POLVO PARA SOLUCION INYECTABLE   

TOOKAD 183 mg polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 183 mg de padeliporfina (en forma de sal dipotásica).

TOOKAD 366 mg polvo para solución inyectable

Cada vial contiene 366 mg de padeliporfina (en forma de sal dipotásica).

Un ml de solución reconstituida contiene 9,15 mg de padeliporfina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Polvo para solución inyectable. El polvo es un liofilizado oscuro.

TOOKAD está indicado en monoterapia para pacientes adultos con adenocarcinoma de próstata unilateral de bajo riesgo, no tratados previamente, con una esperanza de vida igual o superior a 10 años y:

-        Estadio clínico T1c o T2a,

-        Índice de Gleason ≤ 6, utilizando un método de biopsia de alta resolución,

-        PSA ≤ 10 ng/ml,

-              Tres cilindros positivos para cáncer con una longitud máxima del cilindro con cáncer de 5 mm en cualquiera de los cilindros ó 1-2 cilindros positivos para cáncer con afectación cancerosa ≥ 50 % en cualquiera de los cilindros o una densidad de PSA ≥ 0,15 ng/ml/cm3.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Cualquier intervención previa en la próstata que pueda haber dañado el esfínter urinario interno, como una resección transuretral de la próstata (RTUP) para la hipertrofia benigna de próstata.

Tratamiento actual o previo para el cáncer de próstata.

Pacientes con diagnóstico de colestasis.

Exacerbación actual de una enfermedad intestinal inflamatoria rectal (ver sección 4.4).

Cualquier problema médico que impida la administración de un anestésico general o procedimientos invasivos.

Localización del tumor

Antes del tratamiento, se debe localizar el tumor con exactitud y confirmarlo utilizando un método de biopsia de alta resolución basado en las mejores prácticas actuales, como son la RM multiparamétrica o la biopsia guiada por plantilla.

El tratamiento simultáneo de los dos lóbulos de la próstata se ha asociado a un peor resultado en ensayos clínicos y no debe realizarse.

El número de pacienes que repitieron el tratamiento del lóbulo ipsilateral o recibieron tratamiento secuencial del lóbulo contralateral es insuficiente para evaluar la eficacia y la seguridad de un segundo procedimiento VTP con TOOKAD.

Seguimiento posterior a TOOKAD-VTP

Se dispone de datos limitados de biopsias realizadas más de 2 años después del tratamiento con TOOKAD, por lo que no se ha establecido su eficacia a largo plazo. Se ha detectado tumor residual en biopsias del lóbulo tratado realizadas como seguimiento al cabo de 12 y 24 meses, normalmente fuera del volumen tratado, pero en ocasiones dentro de la zona de necrosis.

Se dispone de datos limitados sobre los resultados a largo plazo y las posibles consecuencias de una fibrosis local posterior al tratamiento con TOOKAD en caso de progresión de la enfermedad.

En la actualidad, se ha demostrado que la administración de TOOKAD-VTP retrasa la necesidad de tratamiento radical y su toxicidad asociada. Hará falta un seguimiento más largo para determinar si el tratamiento con TOOKAD-VTP será curativo en una proporción de pacientes.

Después del tratamiento con TOOKAD-VTP, se debe realizar a los pacientes un examen rectal digital (ERD)  y vigilar  su  PSA en  suero, incluida  una evaluación de la dinámica del PSA (tiempo  de duplicación del PSA y velocidad del PSA). Se debe analizar el PSA cada 3 meses durante los 2 años siguientes a la VTP y posteriormente cada 6 meses para evaluar la dinámica de este antígeno (tiempo de duplicación del PSA (TD) y velocidad del PSA). Se recomienda realizar un examen rectal digital (ERD) al menos una vez al año y con más frecuencia siempre que esté clínicamente justificado. Se recomienda realizar también una biopsia de rutina 2-4 años y 7 años después de la VTP y biopsias adicionales dependiendo de la evaluación del PSA. Se puede realizar una resonancia multiparamétrica (RMmp) para mejorar la toma de decisiones, aunque de momento no para reemplazar a la biopsia. En caso de obtenerse biopsias positivas, se debe recomendar un tratamiento radical a los pacientes que excedan  el  umbral  de  la  enfermedad  de  bajo  riesgo  (esto  es,  un  índice  de GS > 6, > 3 cilindros positivos o una longitud > 5 mm en cualquiera de los cilindros).

Tratamiento radical después del procedimiento VTP

La seguridad y la eficacia de un tratamiento radical (cirugía o radioterapia) posterior no están claras. Se dispone de información limitada sobre la seguridad y la eficacia de la prostatectomía radical después del tratamiento con TOOKAD-VTP. En pequeñas series quirúrgicas, se han dado casos de tumores T3, márgenes positivos e impotencia. En los 24 meses del estudio pivotal de fase 3 realizado a escala europea, ningún paciente se sometió a radioterapia radical después del tratamiento con TOOKAD-VTP.

Fotosensibilidad

Existe riesgo de fotosensibilidad cutánea y ocular con exposición a la luz después del tratamiento con TOOKAD-VTP.

Es importante que todos los pacientes sigan las precauciones siguientes respecto a la luz en las 48 horas siguientes al procedimiento para reducir el riesgo de lesiones en la piel y los ojos.

Los pacientes deben evitar la exposición a la luz solar directa (incluso a través de las ventanas) y toda fuente de luz intensa, tanto en interiores como al aire libre. Se incluyen aquí camas solares, pantallas de ordenador con brillo y luces de exploración médica, como oftalmoscopios, otoscopios y equipos de endoscopia, en las 48 horas siguientes al procedimiento VTP.

Las cremas con filtro solar no protegen contra la luz del infrarrojo cercano y, en consecuencia, no proporcionan protección suficiente.

Si el paciente siente molestias en la piel o los ojos durante su hospitalización, se deberá reducir el nivel de iluminación y adoptar medidas adicionales para proteger al paciente de la luz artificial y natural.

Primeras 12 horas después del procedimiento VTP

El paciente deberá usar gafas protectoras y se le debe mantener bajo vigilancia médica durante al menos 6 horas en una habitación en penumbra.

Podrá recibir el alta por la noche de ese mismo día, a criterio del médico.

El paciente deberá permanecer en un lugar en penumbra sin exposición directa de la piel y los ojos a la luz diurna. El paciente podrá utilizar únicamente bombillas de luz incandescente con una potencia máxima de 60 vatios o equivalente (esto es, 6 vatios para las luces LED, 12 vatios para las luces fluorescentes de baja energía).

El paciente podrá ver la televisión a una distancia de 2 metros y, a partir de las 6 horas, utilizar dispositivos electrónicos como móviles, tabletas y ordenadores. Si el paciente tiene que salir al exterior durante el día, deberá usar prendas de protección y gafas de elevada protección para protegerse la piel y los ojos.

Primeras 12-48 horas después del procedimiento VTP

El paciente podrá salir al exterior durante el día, pero solo en zonas de sombra y cuando esté nublado. Deberá usar prendas oscuras y tener cuidado cuando exponga las manos y el rostro al sol.

El paciente podrá volver a su actividad normal y tolerar la luz solar directa 48 horas después del procedimiento.

Ningún paciente con dermatitis fotosensible, enfermedades de la piel como porfiria o antecedentes de sensibilidad a la luz solar ha recibido TOOKAD en estudios clínicos. Sin embargo, la corta duración de la acción de TOOKAD significa que el riesgo de que aumente la fototoxicidad debe ser pequeño, siempre que estos pacientes sigan estrictamente las precauciones para evitar la exposición a la luz.

Podría existir un riesgo adicional de fotosensibilidad ocular en pacientes que hayan recibido tratamiento intraocular anti-VEGF. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con VEGF deben tener especial cuidado en protegerse los ojos de la luz en las 48 horas siguientes a la inyección de TOOKAD.  No se recomienda el uso concomitante de inhibidores sistémicos del VEGF con TOOKAD.

Ver en la sección 4.5 las interacciones con medicamentos fotosensibilizantes.

Disfunción eréctil

Puede haber disfunción eréctil aunque se evite una prostatectomía radical.

Es posible que haya cierto grado de disfunción eréctil poco después del procedimiento y que dure más de 6 meses (ver sección 4.8).

Necrosis extraprostática

Puede haber necrosis extraprostática en la grasa periprostática no asociada a síntomas clínicos.

Puede producirse una excesiva necrosis extraprostática como resultado de la calibración incorrecta del láser o la colocación incorrecta de las fibras ópticas (ver sección 4.8). En consecuencia, existe un riesgo potencial de daños en las estructuras adyacentes, como la vejiga o el recto, y la aparición de una fístula rectouretral o externa. Se ha producido un caso de fístula urinaria como consecuencia de la colocación incorrecta de las fibras.

El equipo debe calibrarse con cuidado y emplear el programa informático que sirve para guiar el tratamiento y reducir el riesgo de necrosis extraprostática clínicamente significativa.

Retención urinaria y estenosis uretral

Los pacientes con antecedentes de estenosis uretral o con problemas de flujo urinario pueden tener un mayor riesgo de flujo insuficiente y retención de orina después del procedimiento VTP con TOOKAD. La retención de orina inmediatamente después del procedimiento se ha atribuido a edema prostático transitorio y generalmente bastó con volver a colocar una sonda durante un corto período.

Algunos meses después del procedimiento apareció flujo insuficiente de orina por estenosis uretral. En algunos casos, la localización bulbar sugirió que la estenosis estaba causada por el sondaje vesical. En otros casos, la estenosis uretral podría haber sido una consecuencia tardía de necrosis inducida por TOOKAD-VTP.

Aunque se excluyeron de los ensayos clínicos, existe un riesgo potencial de aumento de la estenosis después del procedimiento VTP con TOOKAD en pacientes con estenosis previa (ver sección 4.8).

Incontinencia urinaria

El riesgo de causar daños en el esfínter puede minimizarse mediante una cuidadosa programación del posicionamiento de las fibras con el programa informático que ayuda a guiar el tratamiento. Se observó incontinencia urinaria intensa de larga duración en un paciente que se había sometido a una prostatectomía transuretral previa (RTUP). Este episodio no se consideró relacionado con un fallo del procedimiento, sino más bien con daños previos en el esfínter uretral interno como consecuencia de la RTUP.  El procedimiento VTP con TOOKAD está contraindicado en pacientes con intervenciones prostáticas previas que puedan haber dañado el esfínter urinario interno, como una resección transuretal de la próstata (RTUP) por hipertrofia benigna de próstata (ver sección 4.3).

Enfermedad intestinal inflamatoria

El tratamiento con TOOKAD-VTP debe administrarse únicamente después de una minuciosa evaluación clínica a pacientes con antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria rectal activa o cualquier circunstancia que pueda aumentar el riesgo de formación de una fístula recto-uretral (ver sección 4.3).

Uso en pacientes con anomalías de la coagulación

Los pacientes con anomalías de la coagulación pueden presentar hemorragia excesiva debido a la inserción de las agujas necesarias para el posicionamiento de las fibras ópticas. Esto puede causar también hematomas, hematuria o dolor localizado. No se espera que un retraso en la coagulación vaya a reducir la eficacia del tratamiento con TOOKAD-VTP; sin embargo, se recomienda interrumpir la administración de fármacos que afectan a la coagulación antes y durante el período inmediatamente posterior al procedimiento VTP (ver sección 4.5).

Uso en pacientes con una dieta baja en potasio

Este medicamento contiene potasio, pero, en general, la dosis administrada (3,66 mg/kg) contiene menos de 1 mmol (39 mg); es decir, esencialmente «no contiene potasio». No obstante, dicha cantidad se excederá en pacientes con un peso superior a 115 kg. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una función renal reducida o en pacientes que sigan una dieta baja en potasio en los que un aumento del potasio sérico sería perjudicial para su salud (ver sección 4.2).

Transportadores OATP1B1 y OATP1B3

Los estudios in vitro predicen que es improbable que TOOKAD en concentraciones terapéuticas vaya a inhibir a las enzimas del citocromo P450, pero podría inhibir a los transportadores OATP1B1 y OATP1B3 (ver sección 5.2).

No se ha investigado clínicamente la magnitud de la interacción, pero no puede descartarse un aumento transitorio de la concentración plasmática de sustratos de OATP1B1 y OATP1B3 administrados conjuntamente. El uso de medicamentos que son sustratos de OATP1B1 o OATP1B3 (repaglinida, atorvastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina, bosentán, gliburida), con los que se han observado acontecimientos adversos graves dependientes de la concentración, debe evitarse el día de la perfusión de TOOKAD y hasta por lo menos 24 horas después de la administración. La administración conjunta debe hacerse con precaución y se recomienda una estrecha vigilancia del paciente.

Fotosensibilizantes

La administración de medicamentos que pueden tener efectos fotosensibilizantes (como tetraciclinas, sulfonamidas, quinolonas, fenotiazinas, hipoglucémicos derivados de la sulfonilurea, diuréticos tiazídicos, griseofulvina o amiodarona) debe evitarse desde por lo menos 10 días antes del procedimiento con TOOKAD, hasta por lo menos 3 días después del procedimiento o sustituirlo por otros tratamientos sin propiedades fotosensibilizadores. Si no se puede suspender un medicamento fotosensibilizante (como la amiodarona), se deberá advertir al paciente del posible aumento de la sensibilidad a la luz solar y de que posiblemente tenga que protegerse de la exposición a la luz directa del sol durante un período de tiempo más largo (ver sección 4.2).

Anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios:

Los medicamentos anticoagulantes y los que reducen la agregación plaquetaria (como el ácido acetilsalicílico) deberán suspenderse al menos 10 días antes del procedimiento con TOOKAD. Los medicamentos que previenen o reducen la agregación plaquetaria no deberán iniciarse hasta por lo menos 3 días después del procedimiento.

Anticoncepción

Si el paciente es sexualmente activo con una mujer que pueda quedarse embarazada, él o su pareja deberán usar un método anticonceptivo eficaz para prevenir el embarazo hasta 90 días después del procedimiento VTP.

Embarazo y lactancia

TOOKAD no está indicado para el tratamiento de mujeres.

Fertilidad

No se ha determinado la toxicidad reproductiva de la padeliporfina, ni sus efectos en la fertilidad. Ahora bien, en animales se han observado todas las etapas de la espermatogénesis. Se registró también un caso de degeneración epitelial seminífera mínima con vacuolación en un varón que había recibido dosis altas. Todos estos cambios se consideraron incidentales y probablemente relacionados con el procedimiento de administración intravenosa.

La influencia de TOOKAD sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula. No obstante, como el procedimiento se realiza con anestesia general, los pacientes no deben realizar tareas complejas como conducir o utilizar máquinas hasta 24 horas después del uso de un anestésico general.

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en estudios clínicos de fase 2 y 3 fueron trastornos urinarios y del aparato reproductor: disuria (25,1 %), disfunción eréctil (21,1 %), hematuria (19,6 %), dolor/hematoma perineal (15,3 %), retención urinaria (13,3 %), micción imperiosa (9,0 %), polaquiuria (7,3 %), infección urinaria (5,5 %), incontinencia (5,3 %) e incapacidad eyaculatoria (5,0 %).

Se observaron también acontecimientos adversos inespecíficos probablemente asociados a la anestesia general: amnesia global transitoria, bradicardia, arritmia sinusal, fibrilación auricular, hipotensión, broncoespasmo, inflamación de la faringe, congestión de las vías respiratorias, náuseas, vómitos, estreñimiento, fiebre, hipotensión relacionada con un procedimiento. Asimismo, se describieron algunos casos de hepatotoxicidad (1,5 %), como elevación de las transaminasas. Todos ellos fueron de intensidad leve.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas se presentan en la tabla 1 siguiente según la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad descendente. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100).

Tabla 1: Resumen de las reacciones adversas que se consideran relacionadas con TOOKAD o con el dispositivo o el procedimiento utilizado en el estudio en el análisis de seguridad combinado (N = 398).

Los términos siguientes representan un grupo de acontecimientos relacionados que describen un cuadro médico más que un único episodio.

1  Infección genitourinaria (infección urinaria, orquitis, epididimitis, cistitis).

2  Molestias anorrectales (proctalgia, tenesmo rectal).

3  Hemorragia rectal (hemorragia anal).

4  Hepatotoxicidad (aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa).

5  Dolor de espalda (protusión de un disco intervertebral).

6  Disuria (dolor de vejiga, espasmo de vejiga, vejiga hipertónica, espasmo uretral, dolor de las vías urinarias).

7  Trastornos de la micción (micción imperiosa, polaquiuria, nocturia, disminución del flujo urinario, esfuerzo para orinar).

8  Incontinencia urinaria (incontinencia con tenesmo, incontinencia, incontinencia urinaria de esfuerzo).

9  Dolor perineal (dolor pélvico).

10 Disfunción sexual masculina (disfunción eréctil, incapacidad eyaculatoria, dispareunia, trastorno de la eyaculación, hipospermia, eyaculación dolorosa, eyaculación retrógrada, disfunción sexual, disminución del volumen de semen).

11 Dolor genital (dolor en el pene, dolor testicular, dolor escrotal, orquitis no infecciosa, inflamación del cordón espermático, contusión genital).

12 Dolor prostático (prostatismo, trastornos prostáticos, fibrosis prostática).

13 Inflamación del pene (balanopostitis)

14 Coagulación anormal (aumento del dímero D de la fibrina, TTPa prolongado, aumento del CIN).

15 Lesión perineal (hematoma posterior al procedimiento, necrosis, hematoma perineal, hematoma pélvico).

Descripción de determinadas reacciones adversas

Disfunción eréctil

En el estudio europeo de fase 3, 60 (30,5 %) pacientes del grupo de TOOKAD-VTP experimentaron disfunción eréctil y 16 (8,1 %) experimentaron incapacidad eyaculatoria. Cincuenta y tres (26,9 %) pacientes presentaron disfunción eréctil durante más de 6 meses, entre ellos 34 (17,3 %) en los que la disfunción eréctil no se había resuelto al final del estudio. Cuando el análisis se limitó a los pacientes que se sometieron a una VTP unilateral, 33 (16,8 %) pacientes presentaron disfunción eréctil durante más de 6 meses, entre ellos 17 (8,6 %) en los que la disfunción eréctil no se había resuelto al final del estudio.

Retención urinaria

En el estudio europeo de fase 3, 30 (15,2 %) pacientes presentaron retención urinaria. La mediana del tiempo hasta la aparición de la retención urinaria fue de 3 días (1-417). La mediana de la duración fue de 10 días (1-344).

Infecciones genitourinarias

Las infecciones más frecuentes fueron orquitis, epididimitis e infecciones urinarias, incluidas cistitis. En el estudio europeo de fase 3, 20 (10,2 %) pacientes en el grupo de TOOKAD-VTP experimentaron infección genitourinaria. En 5 (2,5 %) pacientes, la infección se consideró grave. La mediana del tiempo hasta la aparición de infecciones genitourinarias fue de 22,5 días (4-360). La duración de la mediana fue de 21 días (4-197).

Incontinencia urinaria

En el estudio europeo de fase 3, 25 (12,7 %) pacientes presentaron incontinencia urinaria (incluida incontinencia, incontinencia urinaria de esfuerzo e incontinencia con tenesmo). La mediana del tiempo hasta la aparición de la retención urinaria fue de 4 días (1-142). En 18 pacientes, el acontecimiento adverso remitió con una mediana de duración de 63,5 días (1-360) y el acontecimiento adverso persistía al final del estudio en 7 pacientes. Solo 1 (0,5 %) paciente presentó incontinencia urinaria (grado 3) intensa. Ninguno de estos pacientes necesitó cirugía por incontinencia.

Lesión perineal, dolor perineal y prostatitis

Se produjo lesión perineal y dolor perineal en 46 (23,4 %) pacientes en el estudio europeo de fase 3 controlado. En algunos casos, fue necesario un analgésico para aliviar el dolor perineal o las molestias anorrectales. Un paciente presentó dolor perineal que comenzó 35 semanas después del procedimiento VTP y duró cerca de 35 semanas antes de resolverse sin secuelas.

Siete (3,6 %) pacientes en el estudio europeo de fase 3 controlado presentaron prostatitis. Un paciente presentó prostatitis de grado 3 considerada grave, que comenzó 4 días después del procedimiento VTP y duró cerca de 31 días antes de resolverse sin secuelas.

Estenosis uretral

En el estudio pivotal europeo de fase 3, se observó estenosis uretral moderada o intensa en 2 (1,0 %) pacientes entre 5 y 6 meses después del procedimiento. Estos dos pacientes precisaron dilatación uretral (ver sección 4.4).

Otras reacciones adversas en los estudios de fase 2 del cáncer de próstata y autorización especial

Necrosis extraprostática

Se produjeron dos casos de necrosis extraprostática excesiva debido a una calibración incorrecta del láser, sin secuelas clínicas. Se produjo un caso de fístula uretral externa debido a una mala colocación de las fibras (ver sección 4.4).

Fototoxicidad

En un paciente tratado con 2 mg/kg de TOOKAD, se notificó un caso de neuropatía óptica isquémica de grado 3, 33 días después del procedimiento VTP. La neuropatía se resolvió con un pequeño defecto en el campo visual.

Absceso prostático

En el estudio realizado en Latinoamérica se notificó un acontecimiento adverso grave de absceso prostático que se consideró intenso en un paciente sometido a un procedimiento VTP unilateral. El caso remitió en tres días.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

Se dispone de información limitada sobre las sobredosis de TOOKAD. Sujetos sanos han estado expuestos a dosis de hasta 15 mg/kg de padeliporfina dipotásica (lo que corresponde a 13,73 mg/kg de padeliporfina) sin activación luminosa y 23 pacientes han recibido tratamiento con 6 mg/kg de padeliporfina dipotásica (lo que corresponde a 5,49 mg/kg de padeliporfina) sin problemas de seguridad importantes.

No obstante, la fotosensibilización podría prolongarse y las precauciones adoptadas para evitar la exposición a la luz deben mantenerse durante otras 24 horas (ver sección 4.4). Una sobredosis de luz láser puede aumentar el riesgo de necrosis extraprostática no deseable (ver sección 4.4).

Grupo farmacoterapéutico: Sensibilizantes utilizados en terapia fotodinámica/radioterapia, código

ATC: L01XD07

Mecanismo de acción

La padeliporfina es retenida en el sistema vascular. Cuando se activa mediante luz láser con una longitud de onda de 753 nm, desencadena una cascada de reacciones fisiopatológicas que producen necrosis focalizada al cabo de unos días. La activación en el interior de la vasculatura tumoral iluminada genera radicales de oxígeno que causan hipoxia local, con lo que se liberan radicales de óxido nítrico (•NO). El resultado es una vasodilatación arterial transitoria que desencadena la liberación de un vasoconstrictor, la endotelina-1. El rápido consumo de radicales •NO por los radicales de oxígeno lleva a la formación de especies de nitrógeno reactivo (ENR) (como peroxinitrito), en paralelo a la constricción arterial. Además, se cree que la deformabilidad alterada favorece la agregabilidad de los eritrocitos y que la formación de coágulos de sangre en la interfaz de la irrigación arterial (arterias que riegan la zona) y la microcirculación tumoral produce oclusión de la vasculatura tumoral. Este proceso se ve favorecido por la apoptosis de las células endoteliales inducida por las ENR y el inicio de la necrosis autopropagada de las células tumorales mediante peroxidación de sus membranas.

Efectos farmacodinámicos

En pacientes con cáncer de próstata localizado que recibieron TOOKAD-VTP, se observó necrosis en la resonancia magnética (RM) realizada el día 7. Existió una correlación entre la energía total administrada y el volumen de la necrosis observada el día 7. El IDL se corresponde con el cociente de la longitud acumulada de las puntas de iluminación de las fibras (cm) y el volumen (cc) de la zona tratada. La zona tratada se corresponde con el lóbulo que contiene las biopsias positivas. Su volumen se mide después de la delineación de la próstata utilizando el programa informático que ayuda a guiar el tratamiento. En estudios de fase 2, las condiciones de tratamiento correspondientes a un IDL≥ 1 se asociaron a un porcentaje medio de necrosis de la zona tratada el día 7 del 89 % ± 20,75 con tratamiento unilateral. Aparentemente, el IDL ≥ 1 se asoció a un mayor volumen de necrosis en la RM del día 7 y a una mayor proporción de pacientes con biopsia negativa a los 6 meses en comparación con un IDL < 1 (ver sección 4.2).

No hubo ninguna correlación significativa entre el porcentaje de necrosis de la próstata en la RM del día 7 y la probabilidad de una biopsia de próstata negativa en el seguimiento.

Eficacia clínica y seguridad

Estudio de fase 3 (PCM301)

En el estudio pivotal de fase 3, abierto (PCM301), realizado en 10 países europeos, se aleatorizaron 413 pacientes a un grupo de TOOKAD-VTP o a un grupo de SA.

El criterio de inclusión principal fue la presencia de cáncer de próstata de bajo riesgo con adenocarcinoma de próstata con un índice de Gleason 3 + 3 como máximo, dos de tres cilindros positivos para cáncer y longitud máxima de un cilindro con cáncer de 5 mm en cualquiera de los cilindros (como mínimo 3 mm en los pacientes con solo un cilindro positivo), estadio clínico de hasta T2a, PSA ≤ 10 ng/ml y volumen de la próstata igual o superior a 25 cc e inferior a 70 cc.

Los criterios principales de exclusión fueron cualquier tratamiento previo o actual para el cáncer de próstata, cualquier intervención quirúrgica para la hipertrofia benigna de próstata, una esperanza de vida inferior a 10 años o trastornos médicos que impiden el uso de anestesia general.

El procedimiento VTP consistió en la inyección IV durante 10 minutos de 4 mg/kg de TOOKAD, seguida de iluminación durante 22 minutos y 15 segundos con luz láser de 753 nm a 200 J/cm de fibra aplicada mediante fibras ópticas intersticiales que se habían insertado transperinealmente en la glándula prostática. En caso de enfermedad unilateral, se aplicaría tratamiento focalizado en un lóbulo. En caso de enfermedad bilateral (descubierta al inicio del tratamiento o durante el seguimiento), se aplicaría un tratamiento bilateral, de forma simultánea o consecutiva. Se permitió la repetición del tratamiento de lóbulos que dieran positivo para el cáncer en el seguimiento realizado a los 12 meses.

La SA consistió en determinaciones seriadas absolutas del PSA y biopsia de próstata guiada por ultrasonidos a los 12 y 24 meses.

El estudio tuvo dos variables principales para TOOKAD-VTP en comparación con SA:

-        A: Tasa de ausencia de cáncer confirmado según la histología realizada a los 24 meses.

-              B: Diferencia en la tasa de fracaso del tratamiento asociado a progresión observada de la enfermedad en pacientes con cáncer de próstata de riesgo bajo frente a los pacientes con cáncer de próstata de riesgo moderado o alto. El cáncer de próstata de riesgo moderado o alto se definió como cualquiera de lo siguiente: > 3 cilindros claramente positivos para cáncer; patrón primario o secundario de Gleason ≥ 4; al menos un cilindro con cáncer con una longitud > 5 mm; PSA > 10 ng/ml en 3 mediciones consecutivas; cáncer de próstata en estadio T3; metástasis y muerte relacionada con el cáncer de próstata.

Todos los pacientes tenían un índice de Gleason ≤ 3 + 3 en el momento basal.

En cada tabla se presentan también los resultados de los pacientes que cumplieron los criterios de la indicación (pacientes con cáncer de próstata localizado de bajo riesgo unilateral, excluidos los de muy bajo riesgo).

En la tabla 2 pueden verse las características basales según el grupo de tratamiento.

Tabla 2: PCM301 – Características basales de la población por intención de tratar (IT) y los pacientes que cumplían los criterios de la indicación, según el grupo de tratamiento

Diez de los 206 sujetos aleatorizados a TOOKAD-VTP no recibieron tratamiento por distintas razones, como la retirada del estudio, el incumplimiento de los criterios de exclusión, la falta de cumplimiento terapéutico y otros episodios médicos.

En la tabla 3 se describen las variables principales de eficacia en la totalidad de la glándula prostática y en el lóbulo tratado (población IT y pacientes que cumplían los criterios de la indicación).

Tabla 3: PCM301 – Co-variables principales de eficacia – Totalidad de la glándula prostática y lóbulo(s) tratado(s)* – Población IT y pacientes que cumplían los criterios de la indicación.

* El lóbulo(s) tratado en el grupo SA se definió como el lóbulo(s) con enfermedad en el momento basal.

Un objetivo secundario fue determinar la diferencia entre los dos grupos en lo que respecta a la tasa de tratamiento radical posterior para el cáncer de próstata. De los 58 pacientes que presentaron progresión de la enfermedad en el grupo de TOOKAD-VTP, solo 11 se sometieron a tratamiento radical, 18 se sometieron a un segundo procedimiento VTP y 29 no habían recibido ningún otro tratamiento al final del estudio. De los 121 pacientes que presentaron progresión de la enfermedad en el grupo de SA, 54 se sometieron a tratamiento radical y 67 no habían recibido ningún tratamiento activo al final del estudio. A los pacientes del grupo de SA no se les ofreció una VTP posterior. A la hora de evaluar la tolerabilidad global el mes 24, se contabilizó también a los pacientes ya reclutados que se sometieron a un tratamiento radical en la puntuación de los síntomas prostáticos y la función eréctil.

Tabla 4: PCM301 – Número de sujetos con tratamiento radical a los 24 meses - Población IT y pacientes que cumplían los criterios de la indicación

Efecto en la morbilidad urinaria (IPSS) y en la función eréctil (IIEF) tras el tratamiento con

TOOKAD-VTP.

Como se muestra en la tabla 5, en el estudio PCM301 la puntuación internacional de los síntomas prostáticos (IPSS) registró un aumento moderado 7 días después del procedimiento VTP tanto en la población IT como en los pacientes que cumplían los criterios de la indicación. Estos resultados habían mejorado en el mes 3, retornaron a los valores basales en el mes 6 y siguieron mejorando hasta el mes 24. En el grupo de vigilancia activa, la puntuación IPSS empeoró ligeramente a lo largo del tiempo hasta el mes 24.

Tabla 5: PCM301 – Efecto en la morbilidad urinaria (IPSS) - Población IT y pacientes que cumplían los criterios de la indicación

*Las puntuaciones en el mes 24 incluyen a pacientes que se sometieron a un tratamiento radical.

Como se muestra en la tabla 6, en el grupo de VTP del estudio PCM301, las puntuaciones del dominio de la función eréctil del Índice Internacional de la Función Eréctil de 15 preguntas (IIEF-15) registraron una marcada disminución 7 días después del procedimiento VTP, que fue seguida de una mejoría posterior en los meses siguientes hasta el mes 24 en la población IT y en los pacientes que cumplían los criterios de la indicación.

Tabla 6: PCM301 – Efecto en la función eréctil (IIEF) – Población IT y pacientes que cumplían los criterios de la indicación

Las puntuaciones en el mes 24 incluyen a pacientes que se sometieron a un tratamiento radical.

Las propiedades farmacocinéticas de TOOKAD se estudiaron en 42 varones sanos (sin fotoactivación) y en 70 pacientes con cáncer de próstata localizado (después de fotoactivación).

Distribución

En los varones sanos, el volumen medio de distribución varió entre 0,064-0,279 l/kg, con dosis de 1,25 a 15 mg/kg de padeliporfina dipotásica, lo que indica su distribución en el líquido extracelular. Se observó un volumen medio de distribución similar en los pacientes con cáncer de próstata localizado que recibieron dosis de 2 y 4 mg/kg de padeliporfina dipotásica (0,09-0,10 l/kg respectivamente).

La padeliprofina dipotásica se une en una proporción elevada a las proteínas plasmáticas humanas (99 %).

Estudios in vitro indican que es poco probable que TOOKAD sea un sustrato de los transportadores de captación hepática OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, gp-P, BCRP, MRP2 o BSEP.

Biotransformación

Se observó un metabolismo mínimo de la padeliporfina en estudios de metabolismo in vitro realizados en microsomas hepáticos humanos y fracciones S9. En estos estudios no se observaron metabolitos de la padeliporfina.

No se han realizado estudios in vitro ni in vivo con padeliporfina marcada radiactivamente. En consecuencia, no puede descartarse la posibilidad de un cierto metabolismo in vivo de la padeliporfina.

Estudios in vitro indican que es poco probable que TOOKAD sea un inhibidor de las enzimas CYP450.

Estudios in vitro indican que TOOKAD no es un inhibidor de gp-P, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, BCRP y BSEP, pero podría serlo de los transportadores OATP1B1 y OATP1B3 (ver sección 4.5).

Eliminación

El aclaramiento de la padeliporfina dipotásica en varones sanos tratados con dosis de 1,25 mg/kg a 15 mg/kg de padeliporfina dipotásica varió entre 0,0245 y 0,088 l/h/kg. Según los análisis de FC poblacional, la semivida estimada es de 1,19 h ± 0,08 con una dosis de 4 mg/kg de padeliporfina dipotásica. Se observó un intervalo similar del aclaramiento medio en pacientes con cáncer de próstata localizado tratados con 4 mg/kg y 2 mg/kg de padeliporfina dipotásica (0,04-0,06 l/h/kg, respectivamente). La excreción urinaria de padeliporfina en sujetos sanos fue muy pequeña (< 0,2 % de la dosis). Teniendo en cuenta su masa molecular y la excreción urinaria tan pequeña de la molécula, la eliminación fecal es la vía de eliminación más probable en el ser humano.

Población de edad avanzada

Muy pocos pacientes mayores de 75 años participaron en estudios en los que se realizaron determinaciones farmacocinéticas, por lo que no se sabe si existe alguna diferencia entre esos pacientes de más edad y los pacientes menores de 75 años (ver secciones 4.2 y 5.1).

Linealidad/No linealidad

En varones sanos, se demostró que la Cmáx era lineal entre 1,25 mg/kg y 15 mg/kg de padeliporfina dipotásica y abarcaba el intervalo terapéutico.

Efectos de covariables en las propiedades farmacocinéticas

Se investigaron los efectos de la edad, el peso y la raza en voluntarios sanos y en pacientes.

Los resultados del estudio de FC poblacional indicaron que era poco probable que la edad, la raza, el estado de salud y los marcadores de la función hepática tuvieran un efecto importante y biológicamente significativo en la farmacocinética de TOOKAD.

El peso corporal de los pacientes (intervalo de 60 a 120 kg) tuvo un efecto sin importancia en los parámetros farmacocinéticos de TOOKAD con dosis de hasta 5 mg/kg de padeliporfina dipotásica.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.

En los ensayos de genotoxicidad in vitro se determinó que la padeliporfina tiene una capacidad débil para inducir clastogenicidad cuando se le aplica luz ultavioleta (UV); esto se correlaciona con el mecanismo de acción (formación de especies reactivas del oxígeno).

Se demostró que la padeliporfina era citotóxica en presencia de radiación UV (in vitro) y se consideró fototóxica en la cobaya (in vivo).

No se han realizado estudios de carcinogenicidad ni de toxicidad para la reproducción con padeliporfina.

Manitol (E421)

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

Vial sin abrir:

5 años

Después de la reconstitución

Se ha demostrado la estabilidad química y física de TOOKAD tras su reconstitución con solución de glucosa al 5 %, en su vial, durante 8 horas a 15-25 ºC y a 5 ± 3 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento se debe usar de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de uso y las condiciones de almacenamiento antes del uso son responsabilidad del usuario.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

TOOKAD 183 mg polvo para solución inyectable

Vial de vidrio ámbar de tipo I, cerrado con un tapón de caucho y un precinto de aluminio, cubiertos por una tapa levadiza de plástico azul, que contiene 183 mg de padeliporfina.

Tamaño de envase: 1 vial

TOOKAD 366 mg polvo para solución inyectable

Vial de vidrio ámbar de tipo I, cerrado con un tapón de caucho y un precinto de aluminio, cubiertos por una tapa levadiza de plástico blanco, que contiene 366 mg de padeliporfina.

Tamaño de envase: 1 vial

La preparación de la solución debe tener lugar en un lugar en penumbra.

TOOKAD se prepara mediante reconstitución del polvo para solución inyectable con:

-        20 ml de solución de glucosa al 5 % para TOOKAD 183 mg,

-        40 ml de solución de glucosa al 5 % para TOOKAD 366 mg,

Seguidamente debe removerse el vial suavemente durante 2 minutos. Cada ml de la solución resultante contendrá 9,15 mg de padeliporfina. El vial debe mantenerse boca arriba durante 3 minutos sin agitarlo ni moverlo. Debido a las propiedades fotosensibilizantes de TOOKAD, el contenido del vial debe transferirse seguidamente a una jeringa opaca que se mantendrá boca arriba durante 3 minutos para asegurarse de que desaparezca cualquier espuma que pudiera haberse formado. Debe utilizarse un filtro de inyección de 0,22 µm y tubos opacos para administrar el medicamento al paciente. Deben seguirse las normas habituales para la manipulación de las jeringas.

La solución reconstituida es oscura. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de uso y las condiciones de almacenamiento antes del uso serán responsabilidad del usuario.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Steba Biotech S.A.

14a Rue des Bains L-1212 Luxemburgo

Luxemburgo

EU/1/17/1228/001

EU/1/17/1228/002

  Fecha de la primera autorización: 10 noviembre 2017

  Fecha de la última renovación: 26 septiembre 2022

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.