CESIVA 150 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG
ATC: Lacosamida |
PA: Lacosamida |
Envases
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
3. - FORMA FARMACÉUTICA
4. - DATOS CLÍNICOS
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
1. - NOMBRE DEL MEDICAMENTO
CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
2. - COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película de Cesiva 50 mg contiene 50 mg de lacosamida.
Cada comprimido recubierto con película de Cesiva 100 mg contiene 100 mg de lacosamida.
Cada comprimido recubierto con película de Cesiva 150 mg contiene 150 mg de lacosamida.
Cada comprimido recubierto con película de Cesiva 200 mg contiene 200 mg de lacosamida.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. - FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Cesiva 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Comprimidos recubiertos con película ovalados, de color rosado, con dimensiones aproximadas de 10 mm x 5 mm y grabados con “LAC” en una cara y “50” en la otra.
Cesiva 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Comprimidos recubiertos con película ovalados, de color amarillo oscuro, con dimensiones aproximadas de 13 mm x 6 mm y grabados con “LAC” en una cara y “100” en la otra.
Cesiva 150 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Comprimidos recubiertos con película ovalados, de color salmón, con dimensiones aproximadas de 15 mm x 7 mm y grabados con “LAC” en una cara y “150” en la otra.
Cesiva 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Comprimidos recubiertos con película ovalados, de color azul, con dimensiones aproximadas de 16,5 mm x 7,5 mm y grabados con “LAC” en una cara y “200” en la otra.
4. - DATOS CLÍNICOS
4.1 - Indicaciones Terapéuticas de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Lacosamida está indicado en monoterapia de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad con epilepsia.
Lacosamida está indicado como terapia concomitante:
- En el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años de edad, con epilépsia.
- En el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en adultos, adolescentes y niños a partir de 4 años de edad con epilepsia generalizada idiopática.
4.2 - Posología y administración de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
4.3 - Contraindicaciones de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado conocido.
4.4 - Advertencias y Precauciones de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Pensamientos y comportamientos suicidas
Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en varias indicaciones. Un metanálisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con medicamentos antiepilépticos ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con lacosamida.
Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas (ver sección 4.8).
Ritmo y conducción cardiaca
En ensayos clínicos con lacosamida se han observado prolongaciones dosis-dependientes en el intervalo PR. Lacosamida debe usarse con precaución en pacientes con afecciones proarrítmicas subyacente, como pacientes con problemas de conducción cardíaca conocidos o enfermedad cardiaca grave (p.ej. isquemia/infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardíaca estructural o canalopatías cardíacas que afectan a los canales de sodio), o pacientes tratados con medicamentos que afectan a la conducción cardíaca, incluyendo antiarrítmicos y medicamentos antiepilépticos bloqueantes de canales de sodio (ver sección 4.5), así como en pacientes de edad avanzada.
En estos pacientes se debe considerar la realización de un ECG antes del aumento de dosis de lacosamida por encima de 400 mg/día y tras el ajuste de dosis de lacosamida al estado estacionario.
En los ensayos clínicos de lacosamida controlados con placebo en pacientes con epilepsia, no se notificó fibrilación o flutter auricular, sin embargo, ambas se han notificado en los ensayos de fase abierta y en la experiencia post-comercialización (ver sección 4.8).
Se debe avisar a los pacientes de los síntomas de bloqueo AV de segundo grado o mayor (por ejemplo, pulso lento o irregular, sensación de mareo o desmayo). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen el asesoramiento del médico si sufren cualquiera de estos síntomas.
Mareo
El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareo, lo que puede aumentar la aparición de lesiones accidentales o caídas. Por tanto, los pacientes deben de tener precaución hasta que estén familiarizados con los efectos potenciales del medicamento (ver sección 4.8).
Posibilidad de nueva aparición o empeoramiento de crisis mioclónicas
Se ha notificado nueva aparición o empeoramiento de crisis miclónicas en pacientes tanto adultos como pediátricos con CTCGP, especialmente durante el ajuste de la dosis. En los pacientes con más de un tipo de crisis, es necesario sopesar el beneficio observado del control de un tipos de crisis y el empeoramiento observado de un tipo de crisis.
Posibilidad de empeoramiento electroclínico en algunos síndromes epilépticos pediátricos específicos
No se ha establecido la seguridad y eficacia de lacosamida en pacientes pediátricos con síndromes epilépticos en los que pueden coexistir crisis focales y generalizadas.
4.5 - Interacciones con otros medicamentos de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Lacosamida debe usarse con precaución en pacientes tratados con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongación del PR (ej. carbamazepina, lamotrigina, eslicarbazepina, pregabalina) y en pacientes tratados con antiarrítmicos de clase I. Sin embargo, el análisis por subgrupos en ensayos clínicos no identificó, en pacientes con administración concomitante de carbamazepina o lamotrigina, un incremento en la prolongación del PR.
Datos In vitro
Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interacción. Estudios in vitro indican que los enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP2C9 no se inducen y que los CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y CYP2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmáticas observadas en los ensayos clínicos. Un estudio in vitro indicó que lacosamida no es transportada por la glicoproteína P en el intestino. Los datos in vitro demuestran que CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 son capaces de catalizar la formación del metabolito O-desmetilado.
Datos In vivo
Lacosamida no inhibe ni induce CYP2C19 y CYP3A4 en un grado clínicamente relevante.
Lacosamida no afectó el AUC de midazolam (metabolizado por CYP3A4, cuando se administró 200 mg de lacosamida dos veces al día), pero la Cmax de midazolam se incrementó ligeramente (30 %).
Lacosamida no afectó a la farmacocinética de omeprazol (metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, cuando se administró 300 mg de lacosamida dos veces al día).
Omeprazol (40 mg una vez al día), inhibidor del CYP2C19, no ocasionó un cambio clínicamente significativo en la exposición a lacosamida. Por lo que, es poco probable que inhibidores moderados de CYP2C19 afecten a la exposición sistémica a lacosamida en un grado clínicamente relevante.
Se recomienda precaución en el tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol) y CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina), los cuales pueden conducir a un incremento de la exposición sistémica a lacosamida. Tales interacciones no se han establecido in vivo pero son posibles en base a los datos in vitro.
Los inductores enzimáticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir moderadamente la exposición sistémica a lacosamida. Por tanto, el inicio o el final del tratamiento con estos inductores enzimáticos debe hacerse con precaución.
Medicamentos antiepilépticos
En ensayos de interacción lacosamida no afectó significativamente las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y ácido valproico. Las concentraciones plasmáticas de lacosamida no se vieron afectadas por carbamazepina ni por ácido valproico. Los análisis farmacocinéticos de población en diferentes grupos de edad se estimaron que el tratamiento concomitante con otros medicamentos antiepilépticos conocidos por ser inductores enzimáticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, en varias dosis) disminuyeron la exposición sistémica global de lacosamida un 25 % en adultos y un 17 % en pacientes pediátricos.
Anticonceptivos orales
En un ensayo de interacción no hubo interacción clínicamente relevante entre lacosamida y los anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel. Las concentraciones de progesterona no se vieron afectadas cuando los medicamentos se administraron conjuntamente.
Otras
Ensayos de interacción mostraron que lacosamida no tiene efecto sobre la farmacocinética de digoxina. No hubo interacción clínicamente relevante entre lacosamida y metformina.
La administración concomitante de warfarina con lacosamida no da como resultado un cambio clínicamente relevante en la farmacocinética y farmacodinamia de la warfarina.
Aunque no hay disponibles datos farmacocinéticos sobre la interacción de lacosamida con alcohol, no se puede excluir un efecto farmacodinámico.
Lacosamida tiene una baja unión a proteínas, de menos del 15 %. Por tanto, se consideran improbables las interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos mediante competición por los sitios de unión a proteínas.
4.6 - Embarazo y Lactancia de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Mujeres en edad fertil
los médicos deben hablar de planificación familiar y anticoncepción con las mujeres en edad fertil que toman lacosamida (ver Embarazo).
Si una mujer decide quedarse embarazada, el uso de lacosamida debe replantearse minuciosamente.
Embarazo
Riesgo relacionado con la epilepsia y los medicamentos antiepilépticos en general
Todos los medicamentos antiepilépticos han mostrado en la descendencia de las mujeres epilépticas tratadas, una prevalencia de malformaciones de dos a tres veces mayor que la tasa en la población general, que es aproximadamente un 3 %. En la población tratada se ha observado un aumento de malformaciones con politerapia, sin embargo, no ha sido aclarado en que grado es responsable el tratamiento y/o la enfermedad.
Además, el tratamiento antiepiléptico efectivo no se debe interrumpir, ya que el agravamiento de la enfermedad es perjudicial tanto para la madre como para el feto.
Riesgo relacionado con lacosamida
No hay suficientes datos sobre el uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales no han indicado ningún efecto teratogénico en ratas o conejos, pero se observó embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis maternas tóxicas (ver sección 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos.
Lacosamida no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario (si el beneficio para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto). Si la mujer decide quedarse embarazada, el uso de este medicamento debe ser cuidadosamente revaluado.
Lactancia
Lacosamida se excreta por la leche materna humana. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con lacosamida.
Fertilidad
No se han observado reacciones adversas sobre la fertilidad en los machos y hembras de las ratas y sobre la reproducción de las mismas a dosis que producen una exposición plasmática (AUC) aproximadamente hasta 2 veces la AUC plasmática obtenida en humanos con la máxima dosis recomendada en humanos (DMR).
4.7 - Efectos sobre la capacidad de conducción de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Lacosamida puede tener una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareo o visión borrosa.
Por ello, los pacientes deben ser advertidos de no conducir o manejar otra maquinaria potencialmente peligrosa hasta que estén familiarizados con los efectos de lacosamida sobre su habilidad para llevar a cabo dichas actividades.
4.8 - Reacciones Adversas de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Resumen del perfil de seguridad
De acuerdo al análisis conjunto de ensayos clínicos en terapia adyuvante controlados con placebo en 1.308 pacientes con crisis de inicio parcial, un 61,9 % de los pacientes aleatorizados a lacosamida y un 35,2 % de los pacientes aleatorizados a placebo notificaron al menos una reacción adversa. Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (≥ 10 %) con el tratamiento de lacosamida fueron mareo, dolor de cabeza, náuseas y diplopía. Fueron normalmente de leve a moderadas en intensidad.
Algunas fueron dosis-dependientes y mejoraron al reducir la dosis. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) y gastrointestinal (GI) normalmente disminuyeron con el tiempo.
En todos estos estudios clínicos controlados, la tasa de interrupción debida a reacciones adversas fue 12,2% para los pacientes aleatorizados a lacosamida y 1,6 % para los pacientes aleatorizados a placebo. La reacción adversa más frecuente que condujo a la interrupción del tratamiento con lacosamida fue el mareo.
La incidencia de reacciones adversas en el SNC, como mareo, puede ser mayor después de una dosis de carga.
Teniendo en cuenta el análisis de los datos de un ensayo clínico de no inferioridad, en monoterapia comparando lacosamida frente a carbamazepina de liberación controlada (LC), las reacciones adversas más frecuentemente notificadas (≥ 10 %) para lacosamida fueron dolor de cabeza y mareos. La tasa de abandono debido a reacciones adversas fue 10,6% en pacientes tratados con lacosamida y 15,6 % en pacientes tratados con carbamazepina LC.
El perfil de seguridad de lacosamida observado en un estudio realizado en pacientes a partir de 4 años de edad con epilepsia generalizada idiopática y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (CTCG) coincidió con el perfil de seguridad observado en los estudios clínicos controlados con placebo en crisis de inicio parcial. Otras reacciones adversas notificadas en pacientes con CTCGP fueron epilepsia mioclónica (2,5 % en el grupo de lacosamida y 0 % en el grupo de placebo) y ataxia (3,3 % en el grupo de lacosamida y 0 % en el grupo de placebo). Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron mareo y somnolencia. Las reacciones advesas más frecuentes que causaron la suspensión permanente del tratamiento con lacosamida fueron mareo y pensamientos suicidas. La tasa de abandono debido a reacciones adversas se situó en el 9,1 % en el grupo de lacosamida y en el 4,1 % en el grupo de placebo.
Tabla de reacciones adversas
La siguiente tabla muestra la frecuencia de reacciones adversas que se han notificado en los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización. Las frecuencias se definen de la siguiente forma:
muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Sistema de clasificación de órganos | Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Frecuencia no conocida |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático |
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| Agranulocitosis(1) |
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| Hipersensibilidad al fármaco(1) | Reacción de hipersensibilidad al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)(1,2) | |
Trastornos psiquiátricos |
| Depresión Estado de confusion Insomnio(1) | Agresividad(1) Agitación(1) Estado de euforia(1) Trastornos psicóticos(1) Intento de suicidio(1) Pensamientos suicidas(1) Alucinaciones(1) |
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Trastornos del sistema nervioso | Mareo Dolor de cabeza
| Trastornos del equilibrio Alteraciones de la coordinación Deterioro de la memoria Trastornos cognitivos Somnolencia Temblor Nistagmo Hipoestesia Disartria Trastorno de la atención Parestesia | Síncope(2) | Convulsiones(3) |
Trastornos oculares | Diplopía | Visión borrosa |
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Trastornos del oído y del laberinto |
| Vértigo Tinnitus |
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Trastornos cardiacos |
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| Bloqueo auriculo-ventricular(1,2) Bradicardia(1,2) Fibrilación auricular(1,2) Flutter auricular(1,2) |
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Trastornos gastrointestinales | Nauseas
| Vómitos Estreñimiento Flatulencia Dispepsia Sequedad de boca Diarrea |
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Trastornos hepatobiliares |
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| Resultados anormales en las pruebas de función hepática(2) Aumento de la enzima hepática (> 2x LSN)(1) |
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Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo |
| Prurito Rash(1) | Angioedema(1) Urticaria(1) | Síndrome de Stevens-Johnson(1) Necrólisis epidérmica tóxica |
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo |
| Espasmos musculares |
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Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración |
| Alteraciones de la marcha Astenia Fatiga Irritabilidad Sensación de embriaguez |
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Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos |
| Caídas Laceraciones en la piel Contusión |
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(1) Reacciones adversas notificadas en experiencia pos-comercialización.
(2)Ver la descripción de reacciones adversas seleccionadas.
(3) Notificada en estudios abiertos.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
El uso de lacosamida está asociado con un aumento dosis-dependiente en el intervalo PR. Pueden ocurrir reacciones adversas asociadas con la prolongación del intervalo PR (ej. Bloqueo auriculoventricular, síncope, bradicardia).
En los ensayos clínicos, con terapia concomitante, la tasa de incidencia en los pacientes epilépticos del bloqueo AV de primer grado notificado es poco frecuente, 0,7 %, 0 %, 0,5 % y 0 % para lacosamida 200 mg, 400 mg, 600 mg o placebo, respectivamente. No se observó bloqueo AV de segundo grado o superior en estos ensayos. Sin embargo, en la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de bloqueo AV de segundo y tercer grado asociados al tratamiento con lacosamida. En el ensayo clínico en monoterapia comparando lacosamida con carbamazepina LC el grado de aumento en el intervalo PR fue comparable entre lacosamida y carbamazepina.
La tasa de incidencia para el síncope notificada en una agrupación de ensayos clínicos con terapia concomitante es poco frecuente y no difiere entre los pacientes epilépticos (n= 944) tratados con lacosamida (0,1 %) y los pacientes epilépticos (n= 364) tratados con placebo (0,3 %). En los ensayos clínicos de monoterapia que comparan lacosamida con carbamazepina LC, se notificó síncope en 7/444 (1,6 %) de pacientes tratados con lacosamida y en 1/442 (0,2 %) de los pacientes tratados con carbamazepina LC.
En ensayos clínicos de corta duración no se notificaron fibrilación o flutter auricular, sin embargo, ambos se han notificado en los ensayos de fase abierta de epilepsia y en la experiencia post-comercialización.
Resultados anormales de laboratorio
En ensayos controlados, se han observado resultados anormales en las pruebas de función hepática en pacientes adultos con crisis de inicio parcial tratados con lacosamida que estaban tomando concomitantemente de 1 a 3 medicamentos antiepilepticos. Se produjeron aumentos de la ALT ≥ 3x LSN del 0,7 % (7/935) en los pacientes tratados con lacosamida y del 0 % (0/356) en los pacientes tratados con placebo.
Reacciones de hipersensibilidad multiorgánicas
Se han notificado reacciones de hipersensibilidad multiórgánicas (también conocida como Reacción de hipersensibilidad al medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos, DRESS) en pacientes tratados con algunos medicamentos antiepilépticos. Estas reacciones son variables en expresión, pero típicamente se presentan con fiebre y rash y pueden asociarse con implicaciones en diferentes sistemas de órganos. Si se sospecha de reacciones de hipersensibilidad multiórgánicas, se debe interrumpir el tratamiento con lacosamida.
Población pediátrica
En estudios controlados con placebo (255 pacientes de 1 mes a menos de 4 años de edad y 343 pacientes de 4 años a menos de 17 años de edad) y en estudios clínicos abiertos (847 pacientes de 1 mes a 18 años de edad o menos) de terapia concomitante en pacientes pediátricos con crisis de inicio parcial, el perfil de seguridad de lacosamida fue coherente con el perfil de seguridad observado en adultos. Como los datos disponibles en pacientes pediátricos menores de 2 años son limitados, lacosamida no está indicada en esta franja de edad.
Las reacciones adversas adicionales observadas en la población pediátrica fueron pirexia, nasofaringitis, faringitis, disminución del apetito, comportamiento anormal y letargo. La somnolencia se notificó con mayor frecuencia en la población pediátrica (≥1/10) en comparación con la población adulta (≥1/100 a <1/10).
Población de edad avanzada
En un estudio de monoterapia comparando lacosamida con carmabazepina LC, el tipo de reacciones adversas relacionadas con lacosamida en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad) parece ser similar al que se observó en pacientes menores de 65 años de edad. Sin embargo, se ha notificado una mayor incidencia (con una diferencia ≥ 5 %) de caídas, diarrea y temblor en pacientes de edad avanzada comparados con pacientes adultos más jovenes. La reacción adversa cardiaca notificada, de forma más frecuente, en la población de edad avanzada, comparada con la población adulta más joven fue el bloqueo AV de primer grado. Esto se notificó con lacosamida en un 4,8 % (3/62) de pacientes de edad avanzada, frente a un 1,6% (6/382) en pacientes adultos jóvenes. La tasa de abandono debido a las reacciones adversas observadas con lacosamida fue de un 21,0 % (13/62) en pacientes de edad avanzada, frente a un 9,2 % (35/382) en pacientes adultos jóvenes. Estas diferencias entre pacientes de edad avanzada y adultos jóvenes fueron similares a las observadas en el grupo del comparador activo.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano www.notificaRAM.es.
4.9 - Sobredosificación de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Síntomas
Los síntomas observados después de una sobredosis accidental o intencionada de lacosamida se asocian pricipalmente con el SNC y el sistema gastrointestinal.
• Los tipos de reacciones adversas experimentadas por los pacientes expuestos a dosis superiores a 400 mg hasta 800 mg no fueron clínicamente diferentes de las de aquellos pacientes a los que se administró la dosis recomendada de lacosamida.
• Las reacciones adversas después de la ingesta de más de 800 mg son mareos, náuseas, vómitos, crisis (crisis tónico-clónicas generalizadas, status epilepticus). También, se han observado trastornos de la conducción cardiaca, shock y coma. Se ha notificado la muerte de pacientes tras la ingesta de una sobredosis única de varios gramos de lacosamida.
Tratamiento
No hay un antídoto específico para sobredosis con lacosamida. El tratamiento de la sobredosis con lacosamida debe incluir medidas generales de soporte y puede incluir hemodiálisis si fuera necesario (ver sección 5.2).
5. - PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 - Propiedades farmacodinámicas de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Grupo farmacoterapéutico: antiepilepticos, otros antiepilépticos, código ATC: N03AX18
Mecanismo de acción
El principio activo lacosamida (R-2-acetamido-N-bencil-3-metoxipropionamida), es un aminoácido funcionalizado.
El mecanismo exacto por el cual lacosamida ejerce su efecto antiepiléptico en humanos aún no ha sido establecido. Estudios electrofisiológicos in vitro han mostrado que lacosamida aumenta selectivamente la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes de voltaje, produciendo estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables.
Efectos farmacodinámicos
Lacosamida protegió frente a las crisis en una amplia variedad de modelos animales de crisis parciales y generalizadas primarias así como frente al desarrollo tardío de potenciación prolongada (kindling).
En experimentos preclínicos lacosamida, en combinación con con levetiracetam, carbamazepina, fenitoína, valproato, lamotrigina, topiramato o gabapentina, mostró efectos anticonvulsivantes sinérgicos o aditivos.
Eficacia clínica y seguridad (crisis de inicio parcial)
Población adulta
Monoterapia
La eficacia de lacosamida como monoterapia se estableció en un estudio comparativo de no inferioridad, doble ciego, de grupos paralelos con carbamazepina LC en 886 pacientes de 16 años de edad o más con epilepsia de nuevo o reciente diagnóstico. Los pacientes tenían que presentar crisis de inicio parcial no provocadas con o sin generalización secundaria. Los pacientes se aleatorizaron a carbamazepina LC o lacosamida, proporcionados en forma de comprimidos, en una proporción de 1:1.
La dosis se basó en dosis-respuesta y varió desde 400 hasta 1200 mg/día para carbamazepina LC y de 200 a 600 mg/día para lacosamida. La duración del tratamiento fue de hasta 121 semanas dependiendo de la respuesta.
La tasa estimada de crisis epilépticas durante 6 meses fueron de 89,8 % para los pacientes tratados con lacosamida y 91,1 % para los pacientes tratados con carbamazepina LC utilizando el método de análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. La diferencia absoluta ajustada entre tratamientos fue - 1,3 % (95% IC: -5,5; 2,8). Las tasas estimadas de Klapan-Meier libres de crisis durante 12 meses fueron 77.8 % para los pacientes tratados con lacosamida y 82,7 % para los pacientes tratados con carbamazepina LC.
Las tasas libres de crisis durante 6 meses en pacientes de edad avanzada de 65 años o mayores (62 pacientes con lacosamida, 57 pacientes con carbamazepina LC) fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Las tasas fueron también similares a las observadas en la población general. En la población de edad avanzada, la dosis de mantenimiento de lacosamida fue de 200 mg/día en 55 pacientes (88,7 %), 400 mg/día en 6 pacientes (9,7 %) y la dosis se incrementó por encima de 400 mg/día en 1 paciente (1,6 %).
Conversión a monoterapia
La eficacia y seguridad de lacosamida en la conversión a monoterapia ha sido evaluada en un ensayo con control histórico, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado. En este estudio, 425 pacientes con edades comprendidas entre los 16 y 70 años con crisis de inicio parcial no controladas tomando dosis estables de 1 o 2 medicamentos antiepilépticos comercializados se aleatorizaron para cambiar a la monoterapia con lacosamida (con 400 mg/día o 300 mg/día en una proporción de 3:1). En los pacientes tratados que completaron el ajuste de dosis y comenzaron la retirada de los medicamentos antiepilépticos (284 y 99 respectivamente), se mantuvo la monoterapia en el 71,5 % y 70,7 % de pacientes respectivamente durante 57 – 105 días (mediana de 71 días), sobre el período de observación estipulado de 70 días.
Terapia concomitante
La eficacia de lacosamida como tratamiento concomitante a las dosis recomendadas (200 mg/día, 400 mg/día) fue establecida en 3 ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, controlados con placebo, con un periodo de mantenimiento de 12 semanas. Lacosamida 600 mg/día también mostró ser eficaz en ensayos controlados de tratamiento concomitante, aunque la eficacia fue similar a 400 mg/día y los pacientes toleraron peor esta dosis debido a las reacciones adversas relacionadas con el SNC y el gastrointestinal. Por ello no se recomienda la dosis de 600 mg/día. La dosis máxima recomendada es de 400 mg/día. Estos ensayos, que implicaron 1.308 pacientes con una media de 23 años con crisis de inicio parcial, fueron diseñados para evaluar la eficacia y seguridad de lacosamida cuando se administra conjuntamente con 1-3 medicamentos antiepilépticos en pacientes con crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria no controladas. En general, la proporción de sujetos con una reducción del 50 % en la frecuencia de las crisis fue 23 %, 34 % y 40% para placebo, lacosamida 200 mg/día y lacosamida 400 mg/día.
La farmacocinética y seguridad de una única dosis de carga de lacosamida intravenosa se determinó en un estudio multicentro, abierto diseñado para evaluar la seguridad y tolerabilidad del inicio rápido con lacosamida utilizando una dosis de carga intravenosa (que incluye 200 mg) seguido por dos dosis diarias orales (equivalente a la dosis intravenosa) como tratamiento adyuvante en sujetos adultos de entre 16 y 60 años con crisis de inicio parcial.
Población pediátrica
La expresión clínica y fisiopatología de las crisis de inicio parcial es similar en los niños a partir de 2 años de edad y en adultos. La eficacia de lacosamida en niños de 2 años y mayores se ha extrapolado a partir de datos de adolescentes y adultos con crisis de inicio parcial, en los que se espera una respuesta similar siempre que se establezcan las adaptaciones de dosis pediátricas (ver sección 4.2) y se haya demostrado la seguridad (ver sección 4.8).
La eficacia sustentada por el principio de extrapolación mencionado anteriormente se confirmó mediante un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo. El estudio constaba de un periodo inicial de 8 semanas, seguido de un periodo de ajuste posológico de 6 semanas. Los pacientes aptos que estaban recibiendo una pauta posológica estable con 1 a ≤3 medicamentos antiepilépticos, y que todavía experimentaron un mínimo de 2 crisis de inicio parcial durante las 4 semanas previas a la selección, con una fase libre de crisis de no más de 21 días en el periodo de 8 semanas antes de la inclusión en el periodo inicial, fueron aleatorizados para recibir placebo (n=172) o lacosamida (n=171).
La administración se inició con una dosis de 2 mg/kg/día en sujetos que pesaban menos de 50 kg o 100 mg/día en sujetos que pesaban 50 kg o más en 2 dosis divididas. Durante el periodo de ajuste posológico, las dosis de lacosamida se ajustaron en incrementos de 1 o 2 mg/kg/día en los sujetos que pesaban menos de 50 kg o 50 o 100 mg/día en sujetos que pesaban 50 kg o más en intervalos semanales, para alcanzar el intervalo de dosis objetivo del periodo de mantenimiento.
Los sujetos debían haber alcanzado la dosis mínima objetivo en su categoría de peso corporal para los últimos 3 días del periodo de ajuste posológico con el fin de ser aptos para la inclusión en el periodo de mantenimiento de 10 semanas. Los sujetos debían continuar con la dosis estable de lacosamida durante todo el periodo de mantenimiento o eran retirados y entraban en el periodo enmascarado de disminución progresiva de la dosis.
Se observó una reducción estadísticamente significativa (p=0,0003) y clínicamente relevante en la frecuencia de crisis de inicio parcial por cada 28 días, desde el periodo inicial hasta el periodo de mantenimiento, entre el grupo de lacosamida y el de placebo. La reducción porcentual respecto al placebo, según el análisis de la covarianza, fue del 31,72 % (IC del 95 %: 16,342; 44,277).
En conjunto, la proporción de sujetos con al menos un 50 % de reducción en la frecuencia de crisis de inicio parcial por cada 28 días, desde el periodo inicial hasta el periodo de mantenimiento, fue del 52,9 % en el grupo de lacosamida en comparación con el 33,3 % en el grupo de placebo.
La calidad de vida evaluada mediante el Inventario de Calidad de Vida Pediátrico indicó que los sujetos de ambos grupos, lacosamida y placebo, tuvieron una calidad de vida relacionada con la salud similar y estable durante todo el periodo de tratamiento.
Eficacia clínica y seguridad (crisis tónico-clónicas generalizadas primarias)
La eficacia de lacosamida como tratamiento concomitante en pacientes a partir de 4 años de edad con epilepsia generalizada idiopática que experimentan crisis tónico-clónicas generalizadas primarias (CTCGP) se demostró en un estudio de 24 semanas, aleatorizado, controlado, doble ciego y multicéntrico con grupos paralelos. El estudio consistió en un período inicial histórico de 12 semanas, un período inicial prospectivo de 4 semanas y un período de tratamiento de 24 semanas (que incluyó un período de ajuste de la dosis de 6 semanas y un período de mantenimiento de 18 semanas). Los pacientes aptos con una dosis estable de entre 1 y 3 antiepilépticos que experimentaron al menos 3 CTCGP documentadas durante el período inicial combinado de 16 semanas fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 a recibir lacosamida o placebo (pacientes del grupo completo de análisis: lacosamida, n = 118, placebo n = 121; de ellos, 8 pacientes del grupo de edad de ≥4 a <12 años y 16 pacientes del intervalo de edad de ≥12 a <18 años recibieron tratamiento con LCM y 9 y 16 pacientes, respectivamente, con placebo).
La dosis de los pacientes se incrementó gradualmente hasta la dosis diana del período de mantenimiento de 12 mg/kg/día en los pacientes que pesaban menos de 30 kg, 8 mg/kg/día en los pacientes que pesaban de 30 a menos de 50 kg o 400 mg/día en los pacientes que pesaban 50 kg o más.
Variable de la eficacia Parámetro | Placebo N = 121 | Lacosamida N = 118 | ||
Tiempo hasta la segunda CTCGP |
|
| ||
Mediana (días) | 77,0 | - | ||
IC 95% | 49,0, 128,0 | - | ||
Lacosamida - Placebo |
|
| ||
Cociente de riesgos |
| 0,540 |
| |
IC 95% |
| 0,377, 0,774 |
| |
Valor de p |
| <0,001 |
| |
Ausencia de crisis |
|
|
|
|
Estimación de Kaplan-Meier estratificada | 17,2 |
|
| 31,3 |
IC 95% | 10,4, 24,0 |
|
| 22,8, 39,9 |
Lacosamida - Placebo |
| 14,1 |
| |
IC 95% |
| 3,2, 25,1 |
| |
Valor de p |
| 0,011 |
|
Nota: En el grupo de lacosamida, la mediana del tiempo hasta la segunda CTCGP no pudo estimarse con los métodos de Kaplan-Meier porque >50% de los pacientes no experimentaron una segunda CTCGP antes del día 166.
Los resultados del subgrupo pediátrico coincidieron con los de la población general en las variables de la eficacia principales, secundarias y otros.
5.2 - Propiedades farmacocinéticas de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Absorción
Lacosamida se absorbe rápida y completamente tras administración oral. La biodisponibilidad oral de los comprimidos de lacosamida es aproximadamente del 100 %. La concentración plasmática de lacosamida inalterada aumenta rápidamente y alcanza la Cmax entre 0,5 y 4 horas tras la administración oral. Los alimentos no afectan a la velocidad de absorción ni a la cantidad absorbida.
Distribución
El volumen de distribución es aproximadamente 0,6 l/kg. Lacosamida se une a proteínas plasmáticas en menos de un 15 %.
Biotransformación
El 95 % de la dosis se excreta en la orina como lacosamida y metabolitos. El metabolismo de lacosamida no ha sido completamente caracterizado.
Los principales compuestos excretados en la orina son lacosamida inalterada (aproximadamente el 40 % de la dosis) y su metabolito O-desmetilado (menos del 30 %).
Una fracción polar, probablemente derivados de la serina, supone aproximadamente el 20 % de los metabolitos obtenidos en orina, aunque fueron detectados sólo en pequeñas cantidades (0-2 %) en el plasma de algunos sujetos. Se encontraron pequeñas cantidades (0,5-2 %) de metabolitos adicionales en la orina.
Los datos in vitro demuestran que el CYP2C19, el CYP2C9 y el CYP3A4 son capaces de catalizar la formación del metabolito O-desmetilado, pero no se ha confirmado in vivo la isoenzima que contribuye mayoritariamente. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la exposición a lacosamida comparando su farmacocinética en metabolizadores rápidos (EMs, con un CYP2C19 funcional) y metabolizadores pobres (PMs, ausencia de CYP2C19 funcional). Además, un ensayo de interacción con omeprazol (inhibidor del CYP2C19) no demostró cambios clínicamente relevantes en las concentraciones plasmáticas de lacosamida, lo que indica la poca importancia de esta ruta. La concentración plasmática de O-desmetil-lacosamida es aproximadamente el 15 % de la concentración de lacosamida en plasma. Este principal metabolito no tiene actividad farmacológica conocida.
Eliminación
Lacosamida se elimina de la circulación sistémica principalmente por excreción renal y biotransformación. Tras la administración oral e intravenosa de lacosamida radiomarcada, aproximadamente el 95 % de la radioactividad administrada se recuperó en la orina y menos del 0,5% en las heces. La semivida de eliminación de la lacosamida es de 13 horas aproximadamente. La farmacocinética es lineal y constante en el tiempo, con una baja variabilidad intra e intersujetos. Tras una administración de la dosis dos veces al día, las concentraciones plasmáticas del estado estacionario se alcanzan tras un periodo de 3 días. Las concentraciones plasmáticas aumentan con un factor de acumulación de 2 aproximadamente.
Una única dosis de carga de 200 mg se aproxima a las concentraciones del estado estacionario comparables a la administración oral de 100 mg dos veces al día.
Farmacocinética en grupos especiales de pacientes
Sexo
Los ensayos clínicos indican que el sexo no tiene influencia, clínicamente significativa, en las concentraciones plasmáticas de lacosamida.
Insuficiencia renal
El AUC de lacosamida aumentó aproximadamente un 30 % en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada y un 60 % en pacientes con insuficiencia renal grave y en pacientes con enfermedad renal terminal que requerían hemodiálisis, en comparación con sujetos sanos, mientras que la Cmax no se vio afectada.
Lacosamida es eficazmente eliminada del plasma por hemodiálisis. Tras un tratamiento de hemodiálisis de 4 horas, el AUC de lacosamida se reduce aproximadamente un 50 %. Por tanto, tras hemodiálisis se recomienda complementar la dosis (ver sección 4.2). La exposición al metabolito O-desmetilado estaba aumentada varias veces en pacientes con insuficiencia renal moderada y grave. En pacientes con enfermedad renal terminal, en ausencia de hemodiálisis, los niveles estaban aumentados y se elevaron continuamente durante las 24 horas de muestreo. Se desconoce si la elevada exposición al metabolito en sujetos con enfermedad renal terminal puede ocasionar efectos adversos, pero no se ha identificado actividad farmacológica del metabolito.
Insuficiencia hepática
Los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) mostraron concentraciones plasmáticas de lacosamida superiores (aproximadamente 50 % superior del AUCnorm). Esta mayor exposición fue debida en parte a la función renal reducida de los sujetos estudiados. Se estima que el descenso del aclaramiento no renal en los pacientes del estudio produjo un aumento del 20 % en el AUC de lacosamida. La farmacocinética de lacosamida no ha sido evaluada en insuficiencia hepática grave (ver sección 4.2).
Personas de edad avanzada (mayores de 65 años)
En un estudio en hombres y mujeres de edad avanzada incluyendo 4 pacientes > 75 años, el AUC estuvo aumentado alrededor de un 30 y un 50 % respectivamente en comparación con hombres jóvenes. Esto está parcialmente relacionado con el menor peso corporal. La diferencia de peso corporal normalizada es 26 y 23 % respectivamente. También se observó una mayor variabilidad en la exposición. En este estudio el aclaramiento renal de lacosamida estuvo sólo ligeramente reducido en pacientes de edad avanzada.
Una reducción general de la dosis no se considera necesaria a no ser que esté indicado debido a una función renal reducida (ver sección 4.2).
Población pediátrica
El perfil farmacocinético pediátrico de lacosamida se determinó en un análisis farmacocinético de población en el que se usaron los escasos datos de concentraciones plasmáticas obtenidos en dos estudios abiertos en 79 niños con epilepsia de 6 meses a 17 años de edad. Las dosis de lacosamida administradas fueron de 2 a 12 mg/kg/día (independientemente de la franja de peso del niño), en dos tomas al día, con una dosis máxima de 400 mg/día en los niños que pesan 50 kg o más.
El aclaramiento plasmático típico fue de 1,08 l/h, 1,40 l/h y 1,92 l/h en los niños de 20 kg, 30 kg y 50 kg de peso, respectivamente. En comparación, el aclaramiento plasmático de los pacientes adultos (peso corporal de 70 kg) se estimó en 1,92 l/h.
5.3 - Datos preclínicos sobre seguridad de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
En los estudios de toxicidad, las concentraciones plasmáticas de lacosamida obtenidas fueron similares o sólo ligeramente superiores a las observadas en los pacientes, lo que deja un margen escaso o nulo a fenómenos de exposición en humanos.
Un estudio de seguridad farmacológicacon administración intravenosa de lacosamida en perros anestesiados mostró aumentos transitorios en la duración del intervalo PR y del complejo QRS y descensos en la tensión arterial problamente debidos a una acción cardiodepresora. Estos cambios transitorios comenzaron en el mismo intervalo de concentración que tras la dosificación clínica máxima recomendada. En perros y monos Cynomolgus anestesiados, a una dosis intravenosas de 15-60 mg/kg, se observó un enlentecimiento de la conductividad auricular y ventricular, bloqueo auriculoventricular y disociación auriculoventricular.
En los estudios de toxicidad a dosis repetidas se observaron cambios hepáticos leves reversibles en ratas comenzando a alrededor de 3 veces la exposición clínica. Estos cambios incluyeron un aumento en el peso del órgano, hipertrofia de hepatocitos, aumento en las concentraciones séricas de enzimas hepáticos y aumento del colesterol total y de los triglicéridos. Aparte de la hipertrofia de hepatocitos no se observaron otros cambios histopatológicos.
En estudios de toxicidad sobre la reproducción y el desarrollo en roedores y conejos, no se observaron efectos teratógenos pero si se observó un aumento en el número de crías nacidas muertas y de muerte de crías en el periodo periparto, y una ligera reducción en el tamaño y peso de las crías vivas a dosis maternas tóxicas en ratas, correspondientes a niveles de exposición sistémica similares a la exposición clínica esperada. Puesto que no se han podido estudiar niveles de exposición mayores en animales debido a la toxicidad materna, los datos son insuficientes para caracterizar completamente el potencial embriofetotoxico y teratógeno de lacosamida.
Estudios en ratas revelaron que lacosamida y/o sus metabolitos atraviesan fácilmente la barrera placentaria.
En ratas y perros jóvenes, los tipos de toxicidad no difieren cualitativamente de los observados en los animales adultos. En ratas jóvenes, se observó disminución del peso corporal con niveles de exposición sistémica similares a los de la exposición clínica prevista. En perros jóvenes, comenzaron a observarse signos clínicos del SNC transitorios y relacionados con la dosis a niveles de exposición sistémica inferiores a los de la exposición clínica prevista.
6. - DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 - Lista de excipientes de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Núcleo del comprimido
celulosa microcristalina
hidroxipropilcelulosa
hidroxipropilcelulosa (poco sustituida)
sílice coloidal anhidra
crospovidona (tipo B)
estearato de magnesio
Recubrimiento
poli (alcohol vinílico)
macrogol (E1521)
talco (E553b)
dióxido de titanio (E171)
óxido de hierro rojo (E172), (este excipiente sólo se encuentra en Cesiva 50 mg y 150 mg)
óxido de hierro negro (E172), (este excipiente sólo se encuentra en Cesiva 50 mg y 150 mg)
laca de aluminio índigo carmín (E132), (este excipiente sólo se encuentra en Cesiva 50 mg y 200 mg)
óxido de hierro amarillo (E172) (este excipiente sólo se encuentra en Cesiva 100 mg y 150 mg)
6.2 - Incompatibilidades de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
No procede
6.3 - Período de validez de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
36 meses
6.4 - Precauciones especiales de conservación de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación
6.5 - Naturaleza y contenido del recipiente de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Envases con 14, 56 y 84 comprimidos recubiertos con película en blíster de PVC/PVDC/Alu.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 - Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones de CESIVA 150 mg Comp. recub. con película
Ninguna especial para su eliminación.
7. - TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Exeltis Healthcare, S.L
Avda. de Miralcampo, 7.
Polígono Industrial Miralcampo.
19200 Azuqueca de Henares. Guadalajara.
España
8. - NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. - FECHA DE LA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Mayo 2018
10. - FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Septiembre 2022
La información detallada de este medicamento está disponible en el página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: https://www.aemps.gob.es.